HOSPITAL GENERAL AGUSTIN OHORAN DR.

VIRGILIO MEGLAR MANZANILLA RESIDENTE DE MEDICINA INTERNA 23/08/12

El dengue es la enfermedad transmitida por vector de mas rpido avance en mundo. 40% de la poblacin mundial viven en reas de riesgo. 50 millones de infecciones cada ao en todo el mundo alcanzando una letalidad del 5% en algunas areas.

Current Molecular Medicine 2009; 9 (2):67-94

WHO. Dengue, Guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control . New edition, 2009.

WHO. Dengue, Guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control . New edition, 2009

En l995 se reporto dengue en 15 estados, para 2008 en 29 estados. Para el ao 2010 se reportaron un total de 30156 casos de dengue; 6548 fueron hemorrgicos. Para la semana epidemiolgica 18 en el 2010 hubieron 5464 y para el 2011; 1179 sin embargo la letalidad fue de 0.99 y 2.76 respectivamente. 61 casos de fiebre por dengue (FD) y 13 casos de fiebre hemorrgico por dengue (FHD) en el estado de Yucatn.

Disponible en: www.dgepi.salud.gob.mx/denguepano/PANORAMA_2011/PANORAMA%20DENGUE_SEMANA%2018_2011.pdf

Bol Med Hosp Infant Mex 2011;68(2):103-110

Ae. aegypti, pero tambin Ae. Albopictus.

Se distribuye en latitudes 35N y 25S y rara vez por arriba de 1000m, entre 4 a 40 grados. Viven 15-30 das se alimentan cada 3 das.

www.cenave.gob.mx/dengue/default.asp?id=24

Diurno Urbano Domestico Antropoflico Pone huevos en recipientes con agua limpia. Vuelo corto

Ewww.cenave.gob.mx/dengue/default.asp?id=24

www.cenave.gob.mx/dengue/default.asp?id=24

Cada postura es de 250-300 huevos. Son del tamao de la cabeza de un alfiler Son colocados en varios recipientes en hilera Primero son claros y luego oscuros

Ewww.cenave.gob.mx/dengue/default.asp?id=24

Necesitan agua limpia y quieta Las larvas comen materia orgnica Las pupas no se alimentan Puede esperar meses por mejores temperaturas.

Ewww.cenave.gob.mx/dengue/default.asp?id=24

Vuelan en un radio de 40 a 60 metros Las hembras son hematofagos, antropofilicos. Peligro: 06-08 hrs y de 17-19 hrs. Una vez que emergen se alimentan entre las primeras 20 a 72 hrs.

Ewww.cenave.gob.mx/dengue/default.asp?id=24

Familia de flaviviridae, genero flavivirus. Es una particula esfrica de 40-50nm de dimetro con una envoltura lipoproteica (E), una membrana en bicapa lipidica (M), y la nucleocaspide con contiene la caspide (C) que se une al genoma viral.

Nature Microbiology 2010; S7-S16

Existen 4 serotipos (DENV 1-4) que comparten el 65 % de su genoma sin embargo todos producen un cuadro clnico similar. Actualmente los 4 serotipos se encuentran ampliamente distribuidos en todo el mundo

Nature Microbiology 2010; S7-S16

Nature Microbiology 2010; S7-S16

Ocurre cuando la mosquito hembra se alimenta de la sangre de un husped en etapa de viremia. Durante los siguientes 10 das el virus replica en los tejidos del Aedes e infecta las glndulas salivales.

Virology Journal 2009; 6:35-40

Periodo de incubacin extrnseca: 7-14 das.

Intestino medio

Replica viral elevado Es transportado en la endolinfa Niveles pico en 7-10 das

Trax y glndulas salivales

Niveles pico de carga viral 1218 das Periodo de mayor inefectividad

PlosPathogen 2008;4(7):4-12

El virus ingresa a las clulas permisivas por endocitosis-dependiente de clatrina mediado por receptor. Clulas permisivas: clulas dendrticas, monocitos/macrofagos, clulas endoteliales, linfocitos T y B, hepatocitos, clulas neuronales. El receptor del Virus del Dengue: DC-SIGN del ingles Dendritic Cell Specific Intracellular adhesin molcula 3 Grabbing Non-Integrin.

Current Molecular Medicina 2009, 9(2)57-78

La interaccin de las molculas de glucano rico en manos en la envoltura del virus con el receptor DC-SIGN es esencial para la entrada del virus. El pH acido del endosoma produce cambios estructuras en la protena E con subsecuente fusin y liberacin hacia el citoplasma.

Current Molecular Medicine Mar2009,9(2):56-72

Concluida la sntesis de RNA y de protenas estructurales la C se una al RNA posterior al cual ocurre el ensamblaje de prM y E. En el RE y el aparato de golgi sufren modificaciones posttraduccionales.

Expert Rev Mol Med 2009; 10:1-17

Celulas dendriticas inmaduras Via receptor DC-SIGN

PIEL

GANGLIO LINFATICO

Se presenta a celulas T Se reconoce alguno de 12 epitopos de la proteina E. Se producen anticuerpos neutralizantes.

Inhiben union a DC-SIGN Inhiben fusion a membrana celular Activan complemente y MAC (C5b-C9) y mecanismos Fc.

NEUTRALIZACION

Expert Rev Mol Med 2009; 10:1-17

Current Molecular Medicina 2009, 9(2)57-78

No hay dengue hemorrgico ni choque por dengue en Hait. Las personas de raza negra tiene menos dengue hemorrgico. Entonces: hay factores genticos que predisponen a una persona a sufrir dengue severa.

Current Molecular Medicina 2009, 9(2)57-78

Anti DEN NS-1 tiene reactividad cruzada con clulas endoteliales e induce la liberacin de IL-6, IL-8, y monocyte chemoatractant protein-1. Tambin hay actividad cruzada contra plaquetas y factores de coagulacin.

Existen casos de dengue severa en infecciones primarias. No siempre hay correlacin entre estado de inmunizacin del husped con el desarrollo de enfermedad grave.

Antibody dependent enhansment. Ante la infeccin con un nuevo serotipo de DENV el proceso de ingreso a la clula es facilitado por anticuerpo heterotipicos no neutralizantes. El DENV supreme los mediadores antivirales intracelulares: Sintasa de Oxido Ntrico 2,

Journal of General Virolgy 2007;88:365-375

Factores genticos

Virulencia

Tormenta de citokinas

Autoinmunidad

Antibody dependent enhancement

 Presentacin de antgenos en clulas dendrticas

Sobre produccin de citokinas

IL-6, IL-8, TNF, TGF, VEGF, hCF

Sobreproduccion de metaloproteinasas. Dao endotelial

Aumento de la permeabilidad vascular.

Activacin de linfocitos T

 NS-1 Celulas dendriticas

Endotelio
Secrecion de tPA dependiente de IL-6

Acivacion de plasmina Degradacion de fibrina

IL-6

Hemorragia

Fase de incubacin Fase febril Fase critica Fase de convalecencia

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

2-7 das de duracin. Fiebre alta, rubor facial, mialgias, artralgias, etc. Vigilar signos de alarma Pueden aparecer petequial y otros datos de sangrado. Primer dato de laboratorio: descenso de leucocitos.

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

A los 3-7 das de enfermedad, durante la

defervescencia.

Incrementa permeabilidad capilar y aumenta

hematocrito. Periodo de mxima fuga de plasma dura 24-48

hrs. La elevacin del hematocrito es un indicador de la severidad de fuga plasmtico.

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

Si se sobrevive 24-48 hrs pasamos a una fase de reabsorcin durante las siguientes 48-72 hrs. Prurito, Bradicardia y cambios electrocardiograficos.

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

Manejo del dengue no grave y el dengue grave, Mxico: Secretara de Salud, 2008

Fiebre Cefalea Odinofagia Cefalea

Manejo del dengue no grave y el dengue grave, Mxico: Secretara de Salud, 2008

Fiebre subita Cefalea Dolor retroocular Fotofobia Mialgias y artalgias Nauseas y dolor abdominal leve Ataque al estado general Exantema rubiliforme y pruriginoso

Manejo del dengue no grave y el dengue grave, Mxico: Secretara de Salud, 2008

Lancet 2008; 371: 50009

Fiebre o historia reciente de fiebre Fuga capilar Trombocitopenia Hemorragia

Manejo del dengue no grave y el dengue grave, Mxico: Secretara de Salud, 2008

Ascitis, derrame pleural, derrame pericardico, edema periorbitario, edema de miembros inferiores. Edema perivesicular, perirrenal, de cabeza de pncreas. Hipoalbuminemia Hemoconcentracion: hematocrito >20% o < 20%.

Manejo del dengue no grave y el dengue grave, Mxico: Secretara de Salud, 2008

Falla circulatorio
Presin de pulso <20mmHg 30% de la TA o TAS <60mmHg Signos de Choque Precedido de dolor abdominal intensa, datos de

irritacion peritoneal, vomitos persistentes o decenso

brusco de la temperatura.
Manejo del dengue no grave y el dengue grave, Mxico: Secretara de Salud, 2008

Lancet 2007; 370: 164452

Dengue asintomtico 2. Fiebre indiferenciada 3. Dengue no grave a. Sin signos de alarma b. Con signos de alarma 4. Dengue grave: manifestaciones de fuga plasmtica, hemorragia grave, afeccin orgnica grave.

Manejo del dengue no grave y el dengue grave, Mxico: Secretara de Salud, 2008

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

Dolor abdominal Vmitos persistentes Datos de secuestro de lquidos a tercer espacio Sangrado de mucosas Letrgica o irritabilidad Hepatomegalia >2cm Incremento en hematocrito con rpido descenso de plaquetas

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

A: Paciente sin datos de alarma, manejo ambulatorio. B: Paciente con datos de alarma o con factores agravantes, manejo hospitalario. C: Tratamiento de emergencia, dengue severo.

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

Pacientes sin datos de alarma, hematocrito estable. Aumentar ingesta de lquidos con micciones cada 4 a 6 hrs Instruir a familiar o acompaante de paciente sobre datos de alarma.

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

Obtener Hct basal e iniciar lquidos con salina o Hartmann: 5-7ml/kg para 1-2 hrs 3-5ml/kg para 2-4 hrs 2-3ml/kg y valorar respuesta, si no disminuye o eleva poco continuar a 2-3ml/kg. Si eleva aumentar a 5-10ml/kg. Usar volumen mnimo para mantener uresis en 0.5ml/kg/hr.

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009 :

 Motivar ingesta abundante de

lquidos, si no hay tolerancia a la va oral inicia soluciones cristaloides a dosis de mantenimiento.

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

La meta es mantener volumen circulante efectivo. Todo paciente debe ingresar para resucitacin con lquidos. Mejorar estado de conciencia, frecuencia cardiaca, presin arterial, llenado capilar, temperatura corporal y perfusin tisular.

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

Iniciar resucitacin con 5-10ml/kg x una hora y revalorar. Si mejora reducir a 5-7ml/kg x 1-2 hrs, luego 3-5 x 2-4 hrs luego 2-3ml/kg/hr de acuerdo a valoracin de paciente. Puede mantenerse x 24-48 hrs.

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

Si al termino de primer bolo signos vitales inestables, medir hematocrito. Si es alto (+50%) o aumenta, dar segundo bolo 1020ml/kg/hr x 1 hrs. Si mejora luego 7-10ml/kg x uno a dos horas Reducir de acuerdo a esquema anterior,

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

Si el hematocrito disminuye de valor inicial a 40% en nios y mujeres o 45% cruzar paquete. Paciente sangrando.

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

Iniciar con bolo de 20ml/kg Si mejora 10ml/kg x una hora Luego reducir gradualmente a 57 ml/kg/hr para 12 horas, luego a 35 ml/kg/hr x 24 horas, luego 2-3ml x hra x hasta 48 hrs, Despues de primer bolo si paciente continua inestable revisar hematocrito. Trasfundir en caso necesario

Dengue: guidelines for diagnosis, treatment, prevention and control -- New edition 2009

Es una infeccin de los glbulos rojos por protozoario del genero plasmodium. Enfermedad que ha devastado a diferentes poblaciones en toda la historia de la humanidad. Problema de salud publica en pases en vas de desarrollo. 250-500 millones de enfermedades febriles cada ao con tres milln de muertes.

Guidelines for the treatment of malaria -- 2nd Ed WHO 2010

8 pases del sur de Suramrica, 9 pases de Amrica central y el Caribe, Mxico. 4 especies: vivax, falciparum, malaria, ovale. Vivax y falciparum son los mas comunes. Falciparum provoca 0.5 a 2 millones de muerte cada ao. En Mxico el mas comn vivax.

Programa de acciones especifica 2007-2012 Paludismo , 1era Ed 2008, Secretaria de Salud

Programa de acciones especifica 2007-2012 Paludismo , 1era Ed 2008, Secretaria de Salud

Anopheles se infecta durante la fase eritrocitaria. Emergen gametocitos Diferenciacin a ooquinetos Diferenciacin a ooquiste Oocisto liberan 1000 esporozoitos a endolinfa y son trasportados a glandulas salivales de anopheles.

Mandell and Bennett:Principles and practice of infectious disease, 7 Ed, 2010

Mosquito (hembra) Anfeles

P. falciparum

1a causa de muerte por protozoarios Enfermo paldico se caracterizada por sntomas repetitivos, principalmente fiebre, escalofros y sudoracin profusa; tambin se puede presentar hepatoesplenomegalia y anemia.

Ingresa esporozoito con la picadura del mosco. Los esporozoitos invaden hepatocitos a travs de receptor SR-B1. Se diferencia a merozoitos. Falciparum y malariae completa fase heptica en 1-2 semanas Vivax y ovale pueden completar su ciclo o entrar a una fase de suspensin, hipnozoito y perdurar por aos.

Mandell and Bennett:Principles and practice of infectious disease, 7 Ed, 2010

Tras concluir fase heptica se degrada pared celular del hepatocito y son liberados 24-32 mesozoicos listos para infectar nuevos eritrocitos. Los ciclos de liberacin de merozoitos coinciden con episodio febril.

Mandell and Bennett:Principles and practice of infectious disease, 7 Ed, 2010

Periodo de incubacin de 8-25 das Personas en las primeras 7 das de estar en zona endmica que presentan fiebre no suelen tener paludismo. A cualquier viajero que presenta fiebre durante los 3 primeros meses de estar en zona endmica, paludismo como diagnostico diferencial.

Guidelines for the treatment of malaria -- 2nd Ed WHO 2010

Fiebre 100% Cefalea 100% Debilidad 94% Sudoracin nocturna 91% Insomnio 69% Artralgias 59% Mialgias 56% Diarrea 13% Dolor abdominal 8%.

Guidelines for the treatment of malaria -- 2nd Ed WHO 2010

Medidas personales p/evitar picaduras del mosquito (zonas endmicas) : Ropa adecuada, mosquiteros en puertas y ventanas, Evitar exposicin en horas pico (atardecer hasta el amanecer) Impregnar con permetrina: ropa, casas de campaa, mosquiteros, etc. Repelente de insectos: N, N-dietil-3metilbenzamida (al 30-35 % protege 6 h) p/ adultos y nios >2 meses. Aplicar slo en piel expuesta Insecticidas

Repelente de insectos: N, N-dietil-3metilbenzamida (al 30-35 % protege 6 h) p/ adultos y nios >2 meses. Aplicar slo en piel expuesta Insecticidas Control del transmisor (casi abandonado) Aplicacin de insecticidas, control de aguas estancadas, etc.

Diagnstico y tratamiento con frmacos antipaldicos

En caso de riesgo-quimioprofilaxis En caso de enfermedad-tratamiento

Frotis con tincin de Giemsa. Densidad parasitaria: Numero de parsitos tras contar 200 leucos x 40. El resultado divido por 4,000,000 x 100. Prueba rpida que detecta Protena rica en histidina tipo 2. Suele haber anemia leve, plaquetas normales a bajas.

Mandell and Bennett:Principles and practice of infectious disease, 7 Ed, 2010

Esquizonticidas tisulares para profilaxis: cloroguanida. Esquizonticidas tisulares para evitar recadas: primaquina. Esquizonticidas hemticos:
Accion rapida: cloroquina, quinina, quinidina,

mefloquina. Accion lenta: pirimetamina, y antibioticos.

Gametocidas: cloroquina, quinidina, primaquina Esporonticidas: cloroquina.

Guidelines for the treatment of malaria -- 2nd Ed WHO 2010

1.

Quimioprofilaxis

Cloroquina Mefloquina Pirimetamina

Cloroquina, 1er frmaco antimalaria, brind cura casi mgica por > 30 aos; empero, la resistencia parasitaria es extensa
Parsitos sensibles aun en Centroamrica

2.

Tratamiento

y Asia

Cloroquina Mefloquina Pirimetamina Primaquina

Actualmente, los derivados de artemisinina (p. ej., artesunato), son los nicos globalmente efectivos contra el parsito
Rathore D, et al. Antimalarial drugs: current status and new developments. Expert Opin Investig Drugs 2005.

Se utilizan esquizonticidas hematicos como cloroquina. Se administra dos semanas antes de irse y se mantiene por 2 aos en ese pais bisemanal. Supresivo: vive en area endemica, esquizonticidas hematicos. Radical area endemica a no endemica, combinacion de esquizonticidas hematicos y tisulares.

Guidelines for the treatment of malaria -- 2nd Ed WHO 2010

Para plasmodium vivax:

Cloroquina 25mg/kg de peso dosis total: 10mg/kg en primer da seguido de 5mg/kg a las 6-24-48 hrs. 10-10-5

Cepas resistentes a cloroquina:

Mefloquina, amodiaquina y quinina 750mg en primer da segunda de 500mg a 6 y 12 hrs
Se puede asociar a primaquina

Guidelines for the treatment of malaria -- 2nd Ed WHO 2010

En embarazadas quinina o cloroquina.

Guidelines for the treatment of malaria -- 2nd Ed WHO 2010

1 eleccin en:
Formas eritrocticas de P. falciparum sensible a Otras especies de parsitos de paludismo

humano: P. vivax, P. ovale, P. malariae. Limpia la parasitemia en 48-72 horas

Sin actividad vs parsitos en estado heptico. Utilidad vs P. falciparum est comprometida por su resistencia

Guidelines for the treatment of malaria -- 2nd Ed WHO 2010

Formulada como sal de fosfato para uso oral. Biodisponibilidad y distribucin (100-1000 L/Kg), t prolongada. Requiere de dosis de carga para alcanzar concentraciones eficaces rpidamente.

Raras en dosis y tx estndar. Dosis altas a largo plazo (enfermedades reumatolgicas): ototoxicidad reversible, retinopata, ...

Katzung BG, 8ed

Inhibe a dihidrofolato reductasa, interfiere en la sntesis de purinas, pirimidinas y aminocidos Combinado con sulfas es activo contra P. falciparum, Toxoplasma gondii. Admon. Oral RAF: Anemia megaloblstica, leucopenia, pancitopenia, anorexia, vmito. Convulsiones.

Guidelines for the treatment of malaria -- 2nd Ed WHO 2010

nico esquizonticida tisular, til para prevenir recadas (terapia estandard ), despus de una infeccin O cmo profilaxis, despus de la exposicin

Recently recommended for use as prophylaxis, primaquine has a uniquely broad spectrum, killing liver stages, asexual blood stages (of P. vivax but not P. falciparum), and sexual blood stages. In endemic regions, primaquine is widely used as a gametocytocide to prevent infection of mosquitoes.

Guidelines for the treatment of malaria -- 2nd Ed WHO 2010

Genera radicales libres Bloquea el transporte electrnico del parsito

Activa contra: P. falciparum vivax, ovale y malarie

Admon. Oral
RAF: nusea, dolor epigstrico, vmito, anemia hemoltica, cianosis

Contraindicado con medicamentos que provoquen depresin de mdula sea.

Guidelines for the treatment of malaria -- 2nd Ed WHO 2010

Eficaz contra P. falciparum, resistente a cloroquina y pirimetamina (disponible desde 1971). Esta combinacin tiene efecto sinergista contra la sntesis de folato, inhibiendo a la dihidropteroato sintasa y a dihidrofolato reductasa

Excepto reacciones raras de idiosincrasia a sulfas, es muy tolerada La terapia combinada (como en el caso de TB, lepra, cncer, VIH) es una estrategia para disminuir la resistencia.

Mefloquina, sucesor de cloroquina en 80s. Sin embargo, con frecuencia los pacientes presentan insomnio, fatiga y efectos neuropsiquitricos (como depresin y enojo)

3 mg/kg a la semana, es propilcticamente eficaz, excepto en algunas reas del sudeste asitico.

GRACIAS