REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD NACIONAL EXPERIMENTAL DE LOS LLANOS CENTRALES ROMULO GALLEGOS AREA DE LA SALUD ASIGNATURA: FARMACOLOGIA.

FARMACOS ANTIDEPRESIVOS
ABRIL 2007

Aspectos Neuroquimicos Depresin y Mana.

Depresin se traduce en un estado de disminucin de los niveles de NA en presencia de concentraciones bajas de 5HT, acompaada de un aumento del numero de receptores Beta Adrenergicos y Serotoninergicos. Frmacos Antidepresivos. Ejercen un efecto de regulacin a la baja de los receptores directa e indirectamente, aumentando la concentracin del neurotransmisor (inhibicin del sistema de recaptacin o bloqueo de la MAO).

Vincent van Gogh, quien sufra de depresin, y quien se suicid, pint este cuadro en 1890 de un hombre que simboliza un estado de desesperacin sentido en la depresin.

Clasificacin

Antidepresivos Triciclicos o heterociclicos clsicos o inhibidores no selectivos de la reabsorcin de neurotransmisores. El primero de este grupo fue la imipramina (1957), el cual se utilizo sin resultados en el tratamiento en el tratamiento de la esquizofrenia, sin embargo se observo un efecto favorable en los enfermos deprimidos.

Origen y Qumica

Son sintticos y de carcter bsico (pKa = 9.5). Muy Liposoluble. Clasificacin qumica de los antidepresivos triciclicos.

1. Dibenzoazepinas. 1.1 Derivados del Iminodibencilo: Imipramina (3), Desipramina (2), Domipramina o Clorimipramina (3), Desiclorimipramina (2), Trimipramina (3), Lofepramina (3). 1.2 Derivados del Iminoestilbeno: Opipranol.

Origen y Qumica
2. Dibenzocicloheptadienos. Amitriptilina (3), Nortiptilina Butriptilina (3), Norbutriptilina Noxiptilina (3). 3 Dibenzocicloheptatrienos. Protiptilina (2). 4 Dibenzotiepinas. Dotiepina o Dosulepina (3), Protadieno (3). (2), (2),

Origen y Qumica
5. Dibenzoxepinas. Doxepina (3), Desmetildoxepina (2).

6. Dibenzoxepinas. Dibenzepina (3). 7. Dibenzooxazepinas. Amoxapina 8. Dihidroantracenos. Metiltraceno (3), Danitraceno (3).

Origen y Qumica
9. Acridinas

Dimetracina (3).
10. Hexadilhidrocicloindol Iprindol.

Farmacocintica.

Absorcin. Va Oral, aunque experimentan un importante fenmeno de primer paso heptico (30-70% de la dosis administrada). Distribucin. Se difunden ampliamente por el Organismo y atraviesan con facilidad la barrera hematoencefalica y la placenta. Alta unin a protenas plasmticas. Metabolismo. Desmetilacion, N-oxidacion, Hidroxilacion y Conjugacin Glucuronica.

Eliminacin. Principalmente por la Orina.

Parmetros Farmacocinticos
Frmaco Imipramina Amitriptilina Desipramina Nortriptilina Protriptilina Clomipramina Doxepina Amoxapina Nomifensina 13-45% 85-95% 32-79% Biodisponibilida d 29-77% 31-61% Unin a Protenas 16-95% 82-96% 73-92% 93-95% Semivida 9-24. 18-34 31-46. 10-25 16-62. 12-30 18-93. 16-36 54-198. 55-127 20-40 8-24 8-30 2-4

Trazodona
Viloxazina Mianserina Zimelidina Maprotilina Dotiepina

5-8. 3-6
2-5 8-19 7-17 27-69 45-65

Mecanismo de Accin

Se comportan como estabilizadores inespecficos de Membrana. Manifestando efecto antiarrtmico de tipo quinidenico. Antagonizan diversos neutroansmisores y ejercen efectos bloqueantes de los receptores adrenergicos alfa 1, H1, Antiserotoninergicos y Antimuscarinicos. Los antidepresivos triciclicos bloquean la incorporacin de monoaminas a la terminacin nerviosa. Este efecto es inmediato pero los antidepresivos tienen un periodo de latencia de 2-4 semanas antes de aparecer la mejora clnica, lo que induce a pensar que deben ponerse en marcha

MECANISMO DE ACCION

Estabilizacin de la Descarga Neuronal

Resumen de las acciones de Antidepresivos heterocclicos.

Al cabo de unas administracin:

pocas

horas

de

su

Bloqueo de la reincorporacin de noradrenalina, serotonina y en algunos frmacos de Dopamina. Reduccin de la sntesis y recambio metablico de noradrenalina y serotonina. Reduccin de la actividad de las neuronas noradrenergicas y serotoninergicas. Bloqueo de receptores histaminergicos (H1 y H2), Muscarinicos, Alfa 1 y 2, y de

Resumen de las acciones de Antidepresivos heterocclicos.

En administracin continua: Mantienen el bloqueo de reincorporacin de las aminas bigenas. Hiposensibilacion del receptor alfa 2 presinaptico, lo cual podra explicar el incremento de la liberacin noradrenalina. Sin cambios o quizs hipersensibilizacion de los receptores alfa 1 postsinapticos. Hiposensibilizacion de los receptores B postsinapticos. Subsensibilidad de la Adenilciclasa sensible a Noradrenalina, isoprenalina y Noradrenalina. Subsensibilizacion del receptor dopaminergico presinaptico, con aumento de su liberacion sin cambios en el receptor dopaminergico postsinaptico.

Acciones de los Antidepresivos Triciclicos

Neurotransmisor Noradrenalina Accin
Inhibicin de la recaptacion Neuronal. Bloqueo de receptores adrenergicos alfa. Bloqueo de Receptores. Bloqueo de Receptores. Inhibicin de la recaptacion. Bloqueo de Receptores. Efecto quinidimetrico.

Histamina Acetilcolina

Serotonina
Accin sobre la membrana

Indicaciones

Todas las formas de depresin, incluidas las formas endgenas, orgnicas y psicgenas, y la depresin asociada con trastornos de la personalidad o alcoholismo crnico. Ataque de pnico; Cuadros con dolor crnico; Terror nocturno (miedo por la noche); Enuresis nocturna (slo en pacientes de 5 aos de edad o mayores, y slo si se han excluido causas orgnicas).

Acciones y Efectos Farmacolgicos

Actan despus del periodo de latencia variable de un derivado a otro. Coexisten efectos depresores y estimulantes del SNC. Disminuyen la motilidad espontnea. Potencian el Etanol, Los Barbitricos y Analgsicos Narcticos. Son antiemticos. Producen Taquicardia. Arritmia cardiaca y hipotensin ortostatica.

Efectos No Deseados

Aparecen en el 15% de los enfermos tratados pero solo 5% de estos ameritan la reduccion de la dosis o suspension del tratamiento. Los efectos adversos son consecuencia de su efecto estabilizador de membrana anticolinergico, antihistaminico y alfa adrenolitico.

Efectos Adversos

SNC. Confusion, disminucion al nivel de conciencia y atencion, desorientacion y alteracion de la percepcion, excitacin, angustia, irritabilidad, cansancia labilidad afectiva, parkinsonismo y desencadenamiento de los sintomas esquizofrenicos. Aparato Cardiovascular. Taquicardia, Hipotension Ortostatica y Arritmias que pueden tratarse con bicarbonato de Sodio. Ojo. Midriasis, Hipertensin trastornos de la acomodacion. Ocular y

Efectos Adversos

Aparato Digestivo. Anhidrosis, Estreimiento, Epigastralgia, Anorexia y Vomitos. Aparato Genitourinario. Disuria, Retencion Vesical, Alteraciones de Libido e Impotencia. Higado. Ictericia Colestasica.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la imipramina y a cualesquiera de los excipientes, o sensibilidad cruzada a los antidepresivos tricclicos del grupo de las dibenzoacepinas. imipramina no debe administrarse en combinacin con un inhibidor de la MAO o en el lapso de 14 das antes o despus del tratamiento con ste (ver "Interacciones"). Asimismo se halla contraindicado el tratamiento concomitante con inhibidores selectivos y reversibles de la MAO-A, tales como la moclobemida.
Infarto de miocardio reciente.

Tip Clnico

Los antidepresivos Triciclicos no deben asociarse a los Inhibidores de la MAO.

Ello puede ocasionar un Sindrome Serotoninergico. La trada clsica incluye alteraciones del estado mental, del sistema motor y autnomo. Cambios en el estado mental incluyen ansiedad, agitacin, confusin, inquietud, hipomana, alucinaciones, coma. Cambios motores incluyen temblor, mioclonus, hipertona, hiperreflexia e incoordinacin. El aumento del tono muscular es a menudo ms evidente en los miembros inferiores. Los sntomas autonmicos y dems incluyen fiebre, sudoracin, nusea, vmitos, diarrea e hipertensin.

Precauciones

El riesgo de suicidio es inherente a la depresin severa y puede persistir hasta que se instale una remisin significativa. Al comienzo del tratamiento puede estar indicada la combinacin con benzodiazepinas o neurolpticos (ver "Advertencias" e "Interacciones"). Antes de dar inicio al tratamiento con imipramina, es aconsejable controlar la presin arterial, dado que los pacientes con hipotensin postural o una circulacin lbil pueden experimentar un descenso en la presin arterial. Se tendr precaucin en pacientes con hipertiroidismo o pacientes que reciben preparados tiroideos, debido a la posibilidad de efectos cardacos indeseados. En los pacientes con patologa heptica se recomienda el monitoreo peridico de los niveles enzimticos hepticos. Al igual que los antidepresivos tricclicos relacionados, imipramina slo ser administrado juntamente con un

Precauciones

En pacientes predispuestos y de edad avanzada, los antidepresivos tricclicos pueden provocar psicosis farmacolgicas (delirantes), en particular por la noche. Ellas desaparecen en el lapso de unos pocos das luego de haber sido retirada la droga. Se indica precaucin en los pacientes con constipacin crnica. Los antidepresivos tricclicos pueden causar leo paraltico, en particular en los pacientes de edad avanzada y en los pacientes postrados. Antes de administrar al paciente anestesias general o local (por ej., ciruga), el anestesista debe tener conocimiento de que el paciente ha estado recibiendo Imipramina ya que los antidepresivos tricclicos pueden potenciar los efectos de sustancias depresoras centrales, como por ej. barbitricos, benzodiazepinas, o anestsicos generales (ver "Interacciones").

Precauciones

Se ha informado un aumento de las caries dentales durante el tratamiento a largo plazo con antidepresivos tricclicos. Por ende, son aconsejables los controles dentarios regulares durante el tratamiento prolongado. La produccin reducida de lgrimas y la acumulacin de secreciones mucoides, debidas al epitelio corneano en pacientes con lentes de contacto. Debe evitarse el retiro abrupto de la medicacin, debido a posibles reacciones adversas (ver "Efectos colaterales y secundarios").

Inhibidores Selectivos de la Recaptacion Neuronal de Serotonina

Clomipramida. En el Organismo se transformaba en un metabolito Activo N-Desmetilado, Bloqueaba solo la recaptacion de Noradrenalina. Zimelidina o Zimeldina. ISRS, muy toxico provocaba el Sindrome de Guillian Barre. Trazodona o Nefazodona. Son ISRS que ademas bloquean los receptores adrenergicos Alfa 1, los histaminoreceptores, y Triptaminoreceptores (Antidepresivos Atpicos). Venlafaxina. Bloquea la recaptacion Serotonina y Noradrenalina. Neuronal de

Ventajas de los ISRS frente a los Antidepresivos Triciclicos

Ausencia de Efectos Colinergicos. Ausencia de Cardiotoxicidad. Ausencia de Incremento de peso. Ausencia de letalidad en la sobredosis. Ausencia de potenciacion de los efectos del Etanol. Ausencia de la mayoria de las interacciones significativas de los Triciclicos. Alternativa teraputica en la depresin persistente.

ISRS

Usados Actualmente.

Fluoxetina. Paroxetina. Sertralina. Citalopram. Fluvoxamina.

Mecanismo de Accin Venlafaxina.

El mecanismo de la accin antidepresiva de venlafaxina se asocia con la potenciacin de la actividad de los neurotransmisores en el sistema nervioso central. Tanto la venlafaxina como su metabolito activo Odesmetilvenlafaxina (ODV) son potentes inhibidores de la recaptacin neuronal de serotonina y norepinefrina y dbiles de la recaptacin de dopamina. La venlafaxina y ODV no tienen, in vitro, una afinidad significativa por los receptores muscarnicos, histaminrgicos o alfa1-adrenrgicos. Su actividad farmacolgica en estos receptores, segn hiptesis, est asociada con los diversos efectos anticolinrgicos, sedativos y cardiovasculares observados con otros psicotrpicos. La venlafaxina y ODV no poseen actividad inhibidora de la monoaminoxidasa (MAO).

Efectos Secundarios

Entre los efectos secundarios ms comunes asociados con el tratamiento con ISRS y cuya incidencia no es equivalente a la observada en pacientes tratados con placebo, se encuentran los trastornos relativos al sistema nervioso (mareos, sequedad de boca, insomnio, nerviosismo y somnolencia), los trastornos gastrointestinales (anorexia, constipacin y nuseas) y eyaculacin/orgasmo anormales, sudoracin y astenia.

La incidencia de muchos de los efectos secundarios observados con frecuencia se encuentra asociada a la dosis. Por lo general, la frecuencia e intensidad de los efectos secundarios disminuye a medida que contina el tratamiento.

Advertencias

De la experiencia recogida hasta el momento, se desprende que, en pacientes que reciben antidepresivos con propiedades farmacolgicas similares a la venlafaxina en combinacin con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), se han registrado reacciones graves y, en algunos casos, fatales. Tambin se han registrado similares en pacientes que acababan de suspender los antidepresivos tricclicos y comenzaban con IMAO. En consecuencia, dado que hasta el momento no se ha evaluado la utilizacin combinada de vanlafaxina e inhibidores de la monoaminooxidasa y que la venlafaxina es un inhibidor tanto de la norepinefrina como de la recaptacin de serotonina, se recomienda, no slo evitar el uso concomitante de estos medicamentos, sino tambin dejar transcurrir un perodo de 14 das, despus de la suspensin de los IMAO, antes de iniciar un tratamiento con venlafaxina.
De la misma manera, en funcin de la vida media de la vanlafaxina y de su metabolito activo (no poseen, vidas medias prolongadas), se recomienda dejar transcurrir un lapso de por lo menos siete das despus de haber suspendido la administracin de venlafaxina antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la monoaminooxidasa.

Interrupcin del Tratamiento.

Cuando se desea discontinuar ISRS luego de una semana de tratamiento, generalmente se recomienda reducir la dosis en forma escalonada para minimizar el riesgo de sntomas de abstinencia.

En los pacientes que han recibido ISRS durante 6 semanas o ms, la dosis supresiva debe ser ajustada durante un perodo de dos semanas.

Antidepresivos Heterocclicos Atpicos o Triciclicos de 2da Generacin

Antidepresivos Heterocclicos Atpicos Farmacocintica y Farmacodinamia Usos Teraputicos Efectos no deseados Bloquea la Recaptacion de Serotonina y receptores alfa y Serotoninicos del tipo 5H2 Inhibicion potente de la recaptacion neuronal de serotonina y bloqueo de los receptores adrenergicos alfa 2. Aumenta la Liberacion de Catecolaminas, se comporta como una amina simpaticomimetica de accin Indirecta. Depresin Sedacion, confusin, hipotensin, arritmia cardiaca, priapismo, adelgazamiento e intolerancia digestiva.

Trazodona

Nefazodona

Sedante y Ansioltico.

Somnolencia, Confusin, Vasodilatacion, reacciones extrapiramidales y convulsiones.

Bupropion

Tratamiento de la Adiccin a la Nicotina.

Vrtigo, Ansiedad, insomnio y convulsiones.

Timereticos o Inhibidores de la MAO

Origen y Quimica. Se clasifican en:

Derivados Hidazinicos. Irponiazida, Nialamida, Fenelzina, Feniprazina e Isocarboxazida.

Derivados No Hidazinicos. Trabilcipromina, Pargilina, Pirlindol, Clongilina, Harmalina, Meclobemida, Brofaromina, Toloxatona y Deprenilo.

Farmacocintica

Administracin oral. Atraviesan la Hematoencefalica Barrera

Biotransformacin en el Organismo. Semivida Plasmtica: Corta

Farmacodinamia

Clasificacion segn su mecanismo de Accion. Farmacos N selectivos que inhiben por igual y de forma irreversible las formas A y B de la MAO, como la iproniazida, la Nialamida, la Fenelzina, la Fenilzaprina y la Tranicilpromina.

Farmacos Inibidores Selectivos irreversibles de la MAO como la Clongilina.

Farmacos Inhibidores Selectivos reversibles de la MAO. Como la Hammalina, Moclobemida, Brofaromina, Toloxatona y el Pirindol. Farmacos Inhibidores Selectivos irreversibles de la MAO.

INHIBICION DE LA MONOAMINOXIDASA

EL FARMACO INHIBE LA RECAPTACION DEL NEUROTRANSMISOR

Indicaciones

Tratamiento de la Depresin Mayor con o sin Melancola, Distimia, Depresin Atpica (hipersomnia, hiperorexia, nimo reactivo e hipersensibilidad en las relaciones interpersonales), Trastorno de Pnico, Agorafobia, Fobia Social, Bulimia, Depresin Resistente (que no responde a otros frmacos).

Reacciones Adversas

El efecto colateral ms temido es la crisis hipertensiva que se produce al ingerir alimentos con alto contenido en tiramina ("efecto queso").

Son de incidencia frecuente: mareos o sensacin de mareos severos, visin borrosa, constipacin, miccin dificultosa, cansancio y debilidad, somnolencia.
De incidencia rara: coluria, rash cutneo, edemas de miembros inferiores. Signos de sobredosis: ansiedad sebera, confusin, mareos severos, fiebre, alucinaciones, cefaleas, crisis convulsivas, sudoracin e irritabilidad no habitual.

Precauciones

Es importante evitar bebidas alcohlicas y con cafena. Al producir somnolencia se debe tener precaucin cuando se conduzca o se realicen trabajos que requieran estado de alerta. Controlar la glucemia y glucosuria en pacientes diabticos, ya que los resultados pueden estar disminuidos. No se recomienda su administracin en menores de 16 aos puesto que puede producir

Clasificacin Funcional de los Antidepresivos

FUNCIN ANTIDEPRESIVO Inhiben enzimas que metabolizan neurotransmisores

Bloqueo del transporte de norepinefrina

Isocarboxazida, Tranilcypromina

Fenelzina,

Bloquean la recaptacin de neurotransmisores Bloqueo del transporte de norepinefrina

Amoxapina, Desipramina, Doxepina, Maprotilina, Nortriptilina, Protriptilina, Reboxetina Escitalopram, Citalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina Clomipramina, Trimipramina, Venlafaxina, Duloxetina Bupropin

Bloqueo del transporte de serotonina

Bloqueo del transporte de norepinefrina y Amitriptilina, Imipramina, serotonina Bloqueo del Transporte de Dopamina

Bloquean los receptores presinpticos inhibidores

Modificado de Richelson 2001.

Bloqueo Receptores 5Ht2A

Mirtazapina, Nefazodona, Trazodona