RAMDQeoutros PRM

Mdulo 3:
Reao Adversa a Medicamento, Desvio da Qualidade e outros PRM
Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
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Reao Adversa a Medicamento (RAM)
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Conceito - RAM
Reao Adversa a Medicamentos (RAM) uma resposta nociva e no intencional ao uso de medicamento e que ocorre em doses normalmente utilizadas em seres humanos para a profilaxia, diagnstico ou tratamento de doenas.
(OMS, 1972)
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Evento Adverso - Conceito

Acontecimentos de importncia mdica que se apresentam durante uma terapia medicamentosa, mas no tem necessariamente uma relao causal com o medicamento.
(OMS, 2005)
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Gentica Adeso
Erro de Medicao
Dieta
Evento Adverso
Doenas
Reao Adversa/ Inefetividade

Efeito atribudo ao medicamento
Outros Fatores
Outros Medicamentos
Efeitos no atribudos ao medicamento
Meio ambiente
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Urticria aguda medicamentosa
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Classificao da RAM
Tipo
Gravidade Previsibilidade Causalidade
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Tipos de RAM
A + + /+ + Alta + B + + Baixa +
Seqncia temporal Relao dose-dependncia
Fatores predisponentes
Mecanismo de reao Freqncia de reao Reproduo experimental (animal) Intensidade da reao
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Reao Adversa Grave
Hospitalizao ou prolongamento de uma hospitalizao j existente Incapacidade significativa ou persistente
Anomalia congnita
Evento mdico significante Ameaa vida
Morte
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Reao no msculo deltide a um medicamento IM
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Reaes adversas a medicamentos de especial interesse

Agranulocitose Alveolite Anafilaxia Anemia aplstica Cegueira Fibrilao atrial Fibrose pulmonar Focomelia Hipertermia maligna Insuficincia heptica Lupus Eritematoso Sistmico Miocardite Necrlise epidrmica txica
Necrose heptica Nefrite interstiticial Rabdomilise Sndrome de Reye Sndrome Maligna Neurolptica Sndrome culomucocutnea Sndrome de StevensJohnson Torsade de pointes (um tipo de arritmia fatal)
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Reao Adversa a Medicamento

Sndrome de Stevens-Johnson
ex. carbamazepina, fluoxetina
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Reao Adversa a Medicamento
Necrlise epidrmica txica ou Sndrome de Lyell

ex. benzodiazepnicos, zidovudina
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Linhas de Beau aps tratamento de cncer de seio
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Reao Inesperada
Evento cuja natureza ou intensidade no coerente com as informaes constantes na bula do medicamento ou no processo do registro sanitrio no pas, ou, ainda, que seja inesperado de acordo com as caractersticas do medicamento.
(OMS, 2005)
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Avaliao da Causalidade
Conexo entre o medicamento suspeito e o efeito clnico
Motivo
Seqncia temporal Dose-dependncia Efeito da retirada do medicamento suspeito Efeito de reexposio do medicamento suspeito Causas alternativas plausvel quanto maior a dose, maior a gravidade melhora do efeito nocivo
Caractersticas
reaparecimento do efeito nocivo outras explicaes etiolgicas (doenas e outros medicamentos) farmacolgico ou toxicolgico
Mecanismo
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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS
DEFINIDA
Um evento clnico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, ocorrendo em um espao de tempo plausvel em relao administrao do medicamento, e que no pode ser explicado pela doena de base ou por outros medicamentos ou substncia qumica. A resposta da retirada do medicamento deve ser clinicamente plausvel. O evento deve ser farmacologicamente ou fenomenologicamente definido, utilizando um procedimento de reintroduo satisfatria, se necessrio.
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PROVVEL Um evento clnico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, com um tempo de seqncia razovel da administrao do medicamento, com improbabilidade de ser atribudo doena de base ou por outros medicamentos ou substncias qumicas, e que segue uma resposta clinicamente razovel aps a retirada. A informao de reintroduo no necessria para completar esta definio.
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POSSVEL Um evento clnico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, com um tempo de seqncia razovel da administrao do medicamento, mas que poderia, tambm, ser explicado pela doena de base ou por outros medicamentos ou substncias qumicas. A informao sobre a retirada do medicamento pode ser ausente ou no ser claramente conhecida.
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IMPROVVEL
Um evento clnico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, com uma relao de tempo com a administrao do medicamento que determina uma improvvel relao causal, e no qual outros medicamentos, substncias qumicas ou doenas subjacentes fornecem explicaes plausveis.
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CONDICIONAL / NO CLASSIFICADO Um evento clnico, incluindo anormalidades de exames laboratoriais, relatados como um evento adverso, sobre o qual essencial mais dados para uma avaliao apropriada ou os dados adicionais esto sob observao.
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Causalidade -
Improvvel
Possvel
Provvel
Definida
0% Probabilidade
100 %
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Desvio da Qualidade de Medicamentos
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o afastamento dos parmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo.

(RDC 210/03)
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Alteraes organolpticas: Mudanas de colorao Mudanas de odor Mudanas de sabor Turbidez
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Desvios da Qualidade de Medicamentos Exemplos 1. Frasco de omeprazol com p na cor amarela enquanto nos demais a cor branca. Avaliao do caso: possvel reao de degradao 2. Cliente costuma comprar sempre o mesmo xarope, mas o gosto do ltimo adquirido est diferente do usual. Avaliao do caso: possvel reao de degradao
3. Contedo da ampola de soluo de sulfametoxazol + trimetoprima apresentando partculas aparentemente oleosas, que aps agitao se desfazem e turvam a soluo. Avaliao do caso: possvel contaminao
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Alteraes fsico-qumicas: Precipitao Dificuldades de solubilizao (p para suspenso) Dificuldades de homogeneizao (suspenses, emulses) Problemas de desintegrao e dissoluo Formao de gases Fotosensibilidade e Termosensibilidade
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Desvios da qualidade de medicamentos Exemplos 1. Formao de cristais na soluo de xarope. A temperatura de armazenamento foi de +/- 25 C. Avaliao do caso: possvel problema na formulao ou no transporte 2. Paciente verificou que os comprimidos estavam saindo nas fezes. Avaliao do caso: comprimido com possveis problemas na desintegrao e dissoluo
3. Comprimidos soltando p ou quebrando dentro do blster. Avaliao do caso: possvel problemas de dureza
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Alteraes gerais:
Partculas estranhas Falta de informaes no rtulo Rtulo com pouca adesividade ao material de embalagem Problemas de registro Troca de rtulo ou de contedo Rachaduras e bolhas no material de acondicionamento
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Desvios da qualidade de medicamentos Exemplos 1. A impresso do lote e validade apagam com facilidade. Avaliao do caso: possvel utilizao de tinta inadequada 2. Blster inviolado vazios (sem comprimidos) Avaliao do caso: possvel problema de BPF 3. Mesmo obedecendo o empilhamento mximo as caixas de embarque amassam e tombam. Avaliao do caso: possvel problema de BPF (no qualificao do fornecedor das caixas)
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Desvios da qualidade de medicamentos Exemplos
4. DOU est especificado ampola mbar e farmcia recebe ampola transparente Avaliao do caso: possvel problema de registro
5. Ausncia do nmero de registro ou apenas nmero de protocolo. Avaliao do caso: possvel produto sem registro
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Problemas com transporte de medicamentos
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Problemas de armazenagem de medicamentos
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Caso Celobar
Data: Maio de 2003 Produto: CELOBAR (sulfato de brio, 150g) RAM: hipocalemia, arritmia ventricular e parada cardaca N de casos: Cerca de 200 pacientes apresentaram efeitos adversos e 22 mortes (em 6 estados envolvidos) Aparecimento da reao: 10 minutos a 3 horas (mdia 30 min) Investigao: carbonato de brio = 14% ou 21g/150g Dose letal: cerca de 3 gramas, mas existindo relatos em adultos que se recuperaram aps administrao de 30 gramas.
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Qual dos dois Produtos abaixo o Cialis original?

Produto A Produto B
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Produto A
Produto B
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Registro de Produtos para Sade (Anvisa)

1 Medicamentos (Reg. MS 1.2222.3333.444-5) 2 Cosmticos 3 Saneantes 4,5 e 6 Alimentos 8 Produtos para sade
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Inefetividade Teraputica
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Ausncia ou a reduo da resposta teraputica esperada de um medicamento, sob as condies de uso prescritas ou indicadas em bula.
Inefetividade Teraputica um Evento Adverso ou uma Queixa Tcnica?
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Relacionada ao Desvio de Qualidade
Alteraes na matria-prima Alteraes na sntese do frmaco Alteraes no processo de produo Alteraes na formulao original Alteraes organolpticas Concentrao do frmaco abaixo do rotulado Dificuldades de solubilizao e homogeinizao Dificuldades de dissoluo e degradao para slidos orais Medicamento genrico e similar no bioequivalente Polimorfismo qumico
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Influncia do Polimorfismo
-
Solubilidade, dissoluo BD e BE:
Formas polimrficas podem apresentar:

Diferentes solubilidades aquosas Diferentes taxas de dissoluo
Fonte: Guidance for Industry. ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information. DRAFT GUIDANCE. Center for Drug Evaluation and Research (CDER), December 2004.
Murilo Freitas Dias
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Polimorfismo
Murilo Freitas Dias
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Polimorfismo do Paracetamol
Fonte: mbito farmacutico. Vol. 25. Nm 8 sept. 2006.

Murilo Freitas Dias
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Exemplos de medicamentos que podem apresentar polimorfismo

Acetazolamida
cido acetilsaliclico Ampicilina anidra Captopril
Furosemida
Glibenclamida Lamivudina Maleato de Enalapril
Carbamazepina
Cefazolina Cloridrato de Clorpromazina Cloridrato de Ranitidina Codena Digoxina Eritromicina Espironolactona Etoposideo
Mebendazol
Metildopa Metilpredinisolona Metoprolol Nifedipina Palmitato de Cloranfenicol Paracetamol Prednisolona Prednisona
Fenobarbital
Fluconazol
Rifampicina
Sulfametoxazol e trimetropina
Murilo Freitas Dias
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Relacionada ao Erro de Medicao:
Uso de medicamentos vencidos, inclusive pelo no consumo aps aberto (colrios, xaropes) Perda de potncia por m armazenagem Indicao, dose ou via de administrao incorreta (ex: erros na leitura da prescrio) Preparo, misturas e diluies indevidas Interao medicamentosa No adeso ao tratamento
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Relacionada Interao Medicamentosa:
Indutores do Citocromo P450
carbamazepina griseofulvina etanol primidona fenitona rifampicina fenobarbital tabagismo
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J Psychiatry Neurosci 2008;33(2)
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Erro de Medicao
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Qualquer evento evitvel que pode causar dano ao paciente ou levar ao uso inadequado do medicamento.
Distribuio Dispensao Prescrio
Mistura / Preparo
Administrao
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Causas mais comuns

comunicao insuficiente ou inexistente ambigidade nos nomes dos produtos
recomendaes de uso, abreviaes mdicas ou formas de escrita ilegvel

procedimentos ou tcnicas inadequadas ou incorretas uso indevido pelo paciente pela pobre compreenso do uso adequado erro ou atraso no diagnstico
Fonte: FDA, CDER Medication Errors
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Erro de Medicao - exemplos

Uma paciente de 38 anos foi levada ao hospital devido a problemas de hipoglicemia. O mdico ordenou, verbalmente, enfermeira que administrasse uma ampola de glicose endovenosa. A enfermeira, precipitadamente, pegou, por engano, uma ampola de cloreto de potssio e administrou, levando a paciente morte instantnea. Outro trgico acontecimento foi de um paciente peditrico, que se queixava de dores abdominais. Foi-lhe prescrita glicose e Buscopam pelo mdico. A auxiliar de enfermagem se confundiu e aplicou cloreto de potssio, tendo o paciente falecido, logo aps a infuso do medicamento. Este fato foi publicado no Jornal O Globo, de 6 de fevereiro de 1993.
BULHES, I. Os anjos tambm erram: mecanismos e preveno da falha humana no trabalho Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria hospitalar . Rio de Janeiro: [s.n.], 2001. 293p. www.anvisa.gov.br
Como evitar os erros relacionados ao medicamento?

Prescrio Avaliao da necessidade e seleo do medicamento correto Individualizao do regime teraputico Estabelecimento da resposta teraputica desejada Dispensao Reviso da prescrio Processamento da prescrio Mistura e preparo dos medicamentos Dispensao dos medicamentos de maneira adequada e oportuna
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Como evitar os erros relacionados ao medicamento?

Administrao Medicamento correto para o paciente correto Medicamento quando indicado Informao ao paciente sobre a medicao Incluso do paciente no cadastro administrativo Monitorao Monitorao e documentao da resposta do paciente Identificao e notificao de suspeita de RAM e DQ Reavaliao da seleo do medicamento, regime, freqncia e durao do tratamento
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Cadeia de Falhas envolvendo processos e pessoas: O queijo suo pode ser penetrado por uma trajetria acidental
Risco
Dano
Fonte: James Reason. Human error: models and management. BMJ 2000;320;768-770 de Vigilncia Sanitria www.anvisa.gov.br
Agncia Nacional
Caso Lidocana 10%

Trs mortes associadas ao anestsico aps o exame endoscpico (edema pulmonar, crise convulsiva e confuso mental) Alm destas, 12 pessoas se sentiram mal Local: Itagiba, sul da Bahia Todas as pessoas sentiram dores de cabea e tontura, uma hora aps receberem o anestsico
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Exemplos de medicamentos com ndice Teraputico estreito

cido valprico Aminofilina Amiodarona Aminoglicosdeos Carbidopa/Levodopa Carbamazepina Ciclosporina Clindamicina Clonidina Clozapina Digoxina Disopiramida Fenobarbital Fenitona
Isotretinona Ltio Minoxidil Oxcarbazepina Prazosin Primidona Procainamida Quinidina Tacrolimus Teofilina Vancomicina Verapamil Varfarina Vitamina A
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Informaes Pgina da Anvisa
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Exemplos de Erro de Medicao

Metrotexato oral e aplasia medular grave
- Esses erros tm ocorrido devido a interpretao incorreta da prescrio: a dose oral de 7,5mg foi administrada diariamente, e no uma vez na semana como deveria;
- Essas sobredoses provocaram a ocorrncia de aplasia medular grave ou fatal;

- Os pacientes devem ser advertidos a notificar aos mdicos o surgimento de qualquer sinal do sintoma de depresso da medula ssea, tais como hemorragia ou hematoma, prpura, infeco e dor de garganta sem causa explicvel.
Fonte: http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/informes/2004/informe_3.htm
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Fonte: Bittencourt, MO et al. Assessment of medication error reports sent to Brazilian Medicine Monitoring Centre (CNMM), 2008.
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Fonte: Bittencourt, MO et al. Assessment of medication error reports sent to Brazilian Medicine Monitoring Centre (CNMM), 2008.
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Interao Medicamentosa
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Conceito
O termo interaes medicamentosas referese interferncia de um frmaco na ao de outro ou de um alimento/nutriente na ao de medicamentos.
Podem ser desejveis (benficas) ou indesejveis.
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7% das RAM so atribudas s interaes principal fator de risco para RAM risco de interaes em paciente com dois ou mais medicamentos de 30% tipos mais graves de interao aparecem principalmente no idoso
(Seymour RM. Drugs Aging 1998; 12(6): 485-94)
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Farmacocintica e Farmacodinmica
Fonte: Katzung. Basic & Clinical Pharmacology, 9th Edition.

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Interaes Medicamento-Medicamento
As interaes farmacocinticas so aquelas onde um medicamento altera a velocidade ou a extenso da absoro, distribuio ou eliminao de outro medicamento.
Exemplos:
hidrxido de alumnio + beta-bloqueadores fenilbutazona + anticoagulantes orais
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Inibidores do Citocromo P450 cetoconazol nefazodona claritromicina ritonavir eritromicina sertralina itraconazol troleandomicina fluvoxamina zileutona Indutores do Citocromo P450 carbamazepina griseofulvina etanol primidona fenitona rifampicina fenobarbital tabagismo
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Interaes Medicamento-Medicamento
As interaes farmacodinmicas so aquelas onde um medicamento induz uma mudana na resposta do paciente a outro medicamento sem alterar a sua farmacocintica.
Exemplos:
salbutamol + propranolol gentamicina + furosemida
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Se remdios simples so efetivos, no prescreva remdios em associaes

Rhazes, Prcia antiga (860 932 DC)
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Problemas Decorrentes do Uso No Aprovado
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Uso No Aprovado
Uso no-licenciado: Refere-se a um medicamento ou a uma apresentao farmacutica que no foi avaliado ou aprovado pela Anvisa.
Inclui medicamentos cuja formulao modificada (ex. preparaes extemporneas), aqueles utilizados anteriormente concesso do registro, incluindo ensaios clnicos, os que so importados sem a aprovao do registro no pas (quando o medicamento for registrado em outro pas), ou as substncias qumicas utilizadas para fins teraputicos.
Fonte: CONROY et al., 1999; GAZARIAN et al., 2007; MARTNEZ et al., 2005; SANTOS et al., 2008; TURNER et al., 1999
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Uso No Aprovado
Uso off label: Uso de um medicamento registrado nas situaes no includas na informao que consta no registro do produto.
Inclui uso em uma indicao, faixa etria/peso, dose, freqncia, apresentao ou via de administrao diferente daquela que aprovada pela Anvisa, ou, ainda, nas situaes onde o uso for contra-indicado
Fonte: CONROY et al., 1999; GAZARIAN et al., 2007; MARTNEZ et al., 2005; SANTOS et al., 2008; TURNER et al., 1999
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Problemas Decorrentes do Uso Off-Label
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Uso No Aprovado em Crianas

Estudo realizado em hospital pblico infantil de Fortaleza: 82,6% receberam pelo menos um medicamento no licenciado ou off label 17% receberam ambos medicamentos no licenciados e off label Dose/freqncia foi a forma mais comum de uso off label Uso no aprovado significativamente associado a RAMs
Fonte: Santos et al. Off-label and unlicensed drug utilization in hospitalized children in Fortaleza, Brazil. Eur J Clin Pharmacol, 2008
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Reao Adversa/ Inefetividade

Efeitos no atribudos ao medicamento

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Reao Adversa Grave

Hospitalizao ou prolongamento de uma hospitalizao j existente Incapacidade significativa ou persistente

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Necrlise epidrmica txica ou Sndrome de Lyell

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Linhas de Beau aps tratamento de cncer de seio

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CATEGORIAS DE CAUSALIDADE OMS

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Desvio da Qualidade de Medicamentos

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o afastamento dos parmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo.

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Alteraes organolpticas: Mudanas de colorao Mudanas de odor Mudanas de sabor Turbidez

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Desvios da qualidade de medicamentos Exemplos

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