CD36

Aunque la mayora de los parsitos aislados se unen a CD36, no todos lo reconocen. Por lo tanto, parece probable que la interaccin con los receptores de plaquetas o eptopos diferentes en CD36 podra diferenciar cepas de parsitos.

gC1qR/HABP/p32
La importancia de esta protena en grupos de aislados clnicos an no se ha probado ampliamente, ni se sabe si polimorfismos afecta a la unin y a la susceptibilidad de contraer malaria.

P-selectina
Se expresa en las plaquetas activadas y podra tener un papel accesorio en la agregacin, especialmente en combinacin con CD36; Sin embargo, esto no ha sido probado ampliamente . En la actualidad, muy pocas pruebas determinar si la P-selectina es vinculante importante en la malaria severa.

Mecanismos moleculares de la interaccin de IE con las clulas del sistema inmune

Muchos de los receptores implicados en la adhesin del P. falciparum a las clulas endoteliales, los eritrocitos y las plaquetas tambin estn presentes en los subgrupos de leucocitos, incluyendo CD36, ICAM1, NCAM (CD56), gC1qR, CR1 y la A y B en la sangre los antgenos de grupo.

Existe la posibilidad de para que los parsitos se unen a leucocitos

Promover la activacin de clulas inmunes Eliminacin del parsito Inmunomodulacin

La evasin del sistema inmune

CD36 la ms estudiada, tambin , sigue siendo la ms polmica.

La unin de IES a los macrfagos CD36 conduce a la fagocitosis, sin la produccin de citocinas proinflamatorias , lo que sugiere que CD36 podra conducir a la remocin de parsitos y as favorecer al anfitrin. Otra evidencia muestra que los parsitos al adherirse a CD36 implica un deterioro de la funcin de las clulas dendrticas humanas y la subsiguiente inhibicin de la respuesta adaptativa del SI , y as podra a favor del parsito.

 IEs P. falciparum al vincularse con clulas B in vitro, y el dominio de PfEMP1 es suficiente para inducir la proliferacin de clulas B a travs de un receptor desconocido del anfitrin. La naturaleza molecular de esta interaccin sigue siendo desconocida , aunque no hay pruebas en su contra de la participacin de PfEMP1 unido a CD36 o de ICAM1. De hecho, podra PfEMP1 suprimir el IFN- de produccin de linfocitos.

Implicaciones clnicas y posibles aplicaciones teraputicas

 Las interacciones de adhesin entre IEs P. falciparum y las clulas humanas y abren la posibilidad de desarrollar terapias destinadas a obstaculizar o revocar adherencia del parsito.

 Sobre los conocimientos actuales, cualquier Los nuevos tratamientos Son intervencin teraputica capaz de revertir la necesarios con urgencia porque adhesin de IES tiene el potencial de aliviarla y podrade ponerse a prueba como un tasa mortalidad de casos complemento de los medicamentos graves de malaria esgraves de 15-20% antimalricos en enfermos de malaria.

 Los mejores resultados obtenidos son con derivados Artemisinina ms que la Quinina. La mayor eficacia de artemisinina es que acta en todos los las etapas del desarrollo parasitario , mientras que la quinina, slo mata esquizontes y madura trofozotos. Las terapias que quieren revertir la adhesin suelen ser drogas, y sera fcil y barato la fabricacin, tienen efectos secundarios mnimos, y una buena estabilidad .

Otra Opcin
La infusin de anticuerpos monoclonales o pptidos tambin podra tener el potencial para invertir de adhesin, aunque no parece factible , ya que tales intervenciones deberan ser lo suficientemente baratas para ser ampliamente utilizadas en pases en desarrollo o con recursos limitados.

Drogas antiadhesin en investigacin

 Los recursos para evitar o revertir la adherencia a CD36 , Levamisol es un inhibidor de la fosfatasa alcalina que se utiliza como una droga Antihelmnticos en seres humanos. Una investigacin reciente demostr que CD36 endotelial es constitutivamente fosforilada. El levamisol provoca inhibicin de la actividad de la fosfatasa , conduce a una doble reduccin de IE in vitro. Se espera determinar si levamisol ser de beneficio clnico

N-acetilcistena
N-acetilcistena (NAC) es un antioxidante que se utiliza ampliamente en los seres humanos para el tratamiento de sobre dosis de paracetamol (acetaminofeno) . In vitro estudios demostraron que IE vinculante para CD36 se reverta en un 72-83% en la presencia de la NAC.

Recombinante pptido PfEMP1

Un pptido correspondiente a la regin de unin CD36 de PfEMP1 de la malaya Camp cepa del parsito . inhibe la adhesin de las casos clnicos del campo en Tailandia en especial a una lnea de clulas endoteliales in vitro en la que revierte la adhesin.

Drogas para inhibir la unin ICAM1

Fueron analizadas in vitro para la capacidad de inhibir la adherencia a la IE ICAM1 bajo condiciones de flujo. Un compuesto, (+) epigalloyl-catechingallate [(+) EGCG], fue identificado que inhibe el 50% en concentraciones micromolares. Sin embargo, este compuesto no invirti la adhesin. EGCG es un compuesto polifenol natural que es un componente del t verde y esta siendo investigado actualmente para el cncer, propiedades antiinflamatorias y anti-infecciosos.

Medicamentos para mejorar la funcin de las clulas endoteliales.

L-arginina
L-arginina es el sustrato para la sntesis de NO por la xido- sintetasa. A raz de los estudios en pacientes de baja produccin de NO y de plasma con bajos niveles de arginina en la malaria severa, y estudios in vitro muestran que el NO tiene una efecto antiadhesivo , los investigadores han comenzado a investigar el potencial de L-arginina para ser utilizado como tratamiento coadyuvant del paludismo.

Fasudil
Fasudil reducido por P. falciparum inducida por la apoptosis de las clulas endoteliales in vitro y ayud a restablecer la integridad de la barrera endotelial.

Compuestos glucoconjugado sulfatados

Una variedad de compuestos glucoconjugado sulfatados son conocidos para invertir la formacin de roseras para P. falciparum sin embargo, muchos de estos compuestos tambin tienen importantes propiedades anticoagulantes que pueden causar efectos secundarios.

CR1
CR1 recombinante soluble (scr1) se est desarrollado como un medicamento en los seres humanos para lesiones (tales como los infartos y la los accidentes cerebrovasculares) o inmuno-mediada hemlisis y las reacciones transfusionales. scr1 interrumpe rosetas en algunos pero no todos Rosetas aislamientos de P. falciparum.

Los recursos para evitar o revertir la unin de plaquetas

Los mecanismos de accin de estos frmacos son bien conocidas, sin embargo, porque tan poco se sabe acerca de los mecanismos y las consecuencias de las interacciones entre las P. falciparum y las plaquetas, es difcil predecir si alguno de estos compuestos puede ser beneficioso en la malaria severa.

Perspectivas y preguntas pendientes de investigacin.

La evaluacin de que los fenotipos de adhesin contribuyen a la malaria grave

Dada la enorme cantidad de tiempo, esfuerzo y dinero necesarios para el desarrollo de la droga , slo las interacciones de adhesin cuya participacin estn en la malaria severa con respaldo de la evidencia cientfica slida, es mas probable tener xito en la recaudacin de fondos para la droga en desarrollo y ensayos clnicos.

Posibilidad de variacin geogrfica en fenotipos de la adherencia del parsito que causa la malaria grave
Como se describi anteriormente, existen claras diferencias en fenotipos de los parsitos vinculados a la enfermedad grave, en los estudios de reas de baja transmisin como se de Asia (la tasa de multiplicacin es alta y no selectivos en la invasin) en comparacin con moderado-alto en reas de transmisin, tales como el frica subsahariana (rosetas).

Cmo podran estas condiciones regionales explicar las diferencias en los diferentes niveles de inmunidad del husped como un factor importante?

 En los individuos no inmunes en la zonas de transmisin baja (por ejemplo, SE de Asia), cualquier parsito que invade las clulas rojas de manera eficiente y retiene adecuadamente, puede llegar a tener una alta carga de parsitos y causar una enfermedad grave antes de que el sistema inmune del husped monte una respuesta especfica de anticuerpos.

 En el frica subsahariana, sin embargo, cuando los individuos estn expuestos a mltiples Infecciones por P. falciparum, el crecimiento del parsito en el husped humano podra ocurrir en la presencia de la respuesta inmune del parsito en proliferacin. En particular, las infecciones inciales en los nios puedan ser modificadas por exposicin en el tero de antgenos o anticuerpos maternos adquirido a travs de la placenta o por medio de mama la leche, y totalmente inmunolgicamente virgenes en relacin con la infeccin por Plasmodium .

Implicaciones de la variacin geogrfica de terapias antiadhesin

El argumento anterior es especulativo, sin embargo, se ajusta con los datos existentes. Si en tales regiones existen diferencias (en relacin a la malaria la intensidad de la ransmisin y la nmunidad del husped), este tiene importantes implicaciones teraputicas.

Posibles problemas con la terapias antiadhesin

es la falta de un modelo animal de que refleje verdaderamente la fisiopatologa de la malaria grave por Plasmodium falciparum en los seres humanos, porque no es posible en la actualidad probar terapias antiadhesin de una manera significativa. Los intentos se han hecho para desarrollar modelos animales de estudio , sin embargo, su relevancia en los mecanismos de la enfermedad humana es poco clara y no probada.

Conclusin
A pesar de los problemas mencionados, la necesidad urgente de nuevas terapias adyuvantes para reducir la tasa de mortalidad de la malaria severa defiende firmemente la mayor investigacin en esta rea. Terapias antiadhesin tienen un gran potencial para salvar vidas y la investigacin para aclarar las fenotipos de adhesin que causan la malaria grave y el desarrollo de intervenciones para invertir la adhesin debe ser una prioridad para la investigacin en malaria en la prxima dcada