Antinflamatorios no esteroideos AINES

Inflamacin
Reaccin de la microcirculacin caracterizada por desplazameintos de liquidos y leucocitos de la sangre hacia el compartimiento extravascular.

Josep C. Fantone y Peter A. Ward

Mediadores de la Respuesta Inflamatoria

LESION TEXTURAL -Traumatismo -Isquemia -Neoplasia -Agente infeccioso (bacteria, virus, hongo, parsito) -Partcula extraa (asbesto, p. ej.)

MEDIADORES VASOACTIVOS Histamina Serotonina Bradicinina Anafilatoxinas Leucotrienos/prostaglandinas Factor activador plaquetario

PRODUCCIN DE MEDIADORES DE LA INFLAMACIN

FACTORES QUIMIOTCTICOS -C5a -Productos de lipoxigenasa: LTB -Pptidos formilados -Linfocinas -Monocinas

Reclutamiento y estimulacin de clulas inflamatorias Aumento de la permeabilidad vascular INFLAMACIN AGUDA -PMN -Plaquetas INFLAMACIN CRNICA -Macrfagos -Linfocitos -Plasmocitos

EDEMA

Mediadores de la Respuesta Inflamatoria

Histamina y quininas plasmaticas que dilatan los vasos y causan edema activan a la fosfolipasa A2

Liberacion del Ac. Araquidonico de los fosfolipidos de membrana mediante las lipasas del tipo

Fosfolipasa A2

Rol de COX en la Sntesis de Prostaglandinas

Cicloxigenasa (COX)
La COX es una enzima bifuncional Tambin conocida como H2-sintetasa Inicia el primer paso en la biotransformacion del Ac. Araquidonico en Prostraglandinas Exiten 3 formas distintas de enzima COX : COX-1, COX-2, COX-3

Rol de COX-1 y COX-2 en la Sntesis de Prostaglandinas

cido araquidnico

Actividad de Ciclooxigenasa PGG2 Actividad de Peroxidasa

COX-1 Constitutiva: Dispersa en todo el cuerpo: Estmago Intestino Rin Plaquetas Homeosttica

COX-2 Inducible: Sitios con inflamacin Constitutiva*: Cerebro Rin

Actividad de Ciclooxigenasa PGG2 Actividad de Peroxidasa

PGH2
PGE2 PGF2a PGD2 PGI2 TXA2 PGE2 PGF2a

PGH2

PGD2

PGI2

TXA2

Cicloxigenasa (COX - 3)
Probablemente tenga efectos antinflamatorios Inhibicion de cox en el area pre optica del hipotalamo

COMPARACION COX-1 Y COX-2

COX-1 Regulacin Rango de expresin Genes RNAm Rol Pg Inhibicin constitutiva 2-4 veces Cromosona 9 2.8 Kb Principalmente fisiologicas Efenctos Adversos COX-2 inducible 10-80 veces Cromosoma 1 4.5 Kb Principalmente Inflamatorias Efectos Terapeuticos

AINES

Analgesicos antinflamatorios no esteriodeos Uno de los grupos de frmacos de mayor uso en el mundo Inhiben la actividad de la cicloxigenasa

AINES
ACCIONES TERAPUTICAS (Bloqueo cox-2)
Analgsicos: Dolor leve a mediana intensidad No modiican el umbral del dolor No previenen el dolor causado po Pg exogenas Producen analgesia por prevenir la sintesis de Pg

Antipirticos:
Disminucin la temperatura elevada Por liberacion de Pg en el hipotalamo Antiinflamatorios: Devido a complejidad , mecanismo no esta totalmente aclarado Bloqueo Prostaglandinas ( implicadas en inflamacin ) Antiagregantes plaquetarios:

Bloqueo TXA2 en plaquetas

CLASIFICACION DE LOS AINES

Salicilatos: Derivados Pirazolnicos Derivados del Paraminofenol Derivados del cido Propinico Derivados del cido N-Acetil Antranlico o Fenamatos Derivados del cido Fenilcetico Derivados del cido Indolactico Derivados del cido Pirrolactico Derivados Enlicos Inhibidores especficos de la Ciclooxigenasa 2 (COX2) Derivados del cido Fenil Propinico

CLASIFICACIN SEGN INHIBICIN DE COX

1.
2.

Selectiva COX-1
No selectiva COX-1

aspirina dosis bajas

indometacina, ibuprofeno, piroxicam, diclofenaco nimesulide, nabumetona, meloxicam.

1. 4.

Selectiva COX-2 Inhibidores Especficos COX-2

celecoxib, rofecoxib

CLASIFICACION AINEs segn grupo qumico

SALICILICOS Ac. Acetilsaliclico o Aspirina 500 mg a 1 g c/6 horas Presenta todas las acciones farmacolgicas Acetila irreversiblemente la COX-1 Farmacocintica: cambios de pH alteran excrecin Usos clnicos : - analgsico, antipirtico, antiinflamatorio - prevencin y tratamiento trombosis e infarto Ademas: sindrome de Reye (encefalopata aguda, degenneracin gras de visceras: heptica) sobredosis : estimulacin SNC, alcalosis y acidosis respiratoria Intoxicacin aguda

CLASIFICACION AINEs segn grupo qumico

ANILNICOS Paracetamol o Acetaminofeno 500 mg c/6horas 10 mg/kg por dosis Buen analgsico y antipirtico No produce irritacin gstrica Farmacocintica 5% metabolismo: N-acetilbenzoquinoneimina metabolito reactivo atrapado por glutatin Ademas : sobredosis (14 g adulto, 6 g nio): exceso metabolito Administrar N-acetilcistena

CLASIFICACION AINEs segn grupo qumico

PIRAZOLNICOS Ms analgsicos y antipirticos Propifenazona 440 mg c/6horas 220 mg c/6 horas Solamente en asociaciones Metamizol o Dipirona 300-500 mg c/6 horas Leve accin relajante msculo liso Tambin administracin parenteral Ademas}: Leucopenia, agranulocitosis Anemia aplstica Parenteral, dosis altas: hipotensin

CLASIFICACION AINEs segn grupo qumico

PROPIONICOS
IBUPROFENO 200-400-600 mg c/6-8 h NAPROXENO 275-550 mg c/8-12 h KETOPROFENO 50 mg c/8 h, 100 mg c/24 h FLURBIPROFENO 100 mg c/12 h

Antipirticos, analgsicos y antiinflamatorios potentes Farmacocintica - Naproxeno absorcin ms lenta sal sdica

CLASIFICACION AINEs segn grupo qumico

ANTRANLICOS o FENAMATOS Ms analgsicos ( mayor accin central) Ac. Mefenmico Clonixinato de lisina 250-500 mg c/6h 125 mg c/6 h Ms antiinflamatorios Ac. Meclofenmico 100 mg c/8 h Clonixinato administracin parenteral Ac. Mefenmico: mareos, diarreas.

CLASIFICACION AINEs segn grupo qumico

ENOLICOS Piroxicam 10-20 mg
Tenoxicam 20 mg Meloxicam 7.5-15 mg

Buenos antiinflamatorios Vida media larga, cada 24 horas Irritacin gstrica marcada - Meloxicam sera menor por mayor inhibicin COX-2

TOXICIDAD DE LOS AINEs ( bloqueo COX-1)

Toxicidad gstrica
Unicos culpables de las lesiones gastrointestinales asociadas con su empleo, posiblemente hay factores genticos y ambientales que predisponen el dao. Daan el estmago al privarlo del defecto citoprotector de las prostaglandinas pero tambin afectan la mucosa gstrica localmente.

Mecanismos Protectores de la Mucosa Gstrica

Acido y pepsina HCI
HCO3 -

HCI

Luz gstrica pH 2

Efectos de las
Capa mucosa Epitelio gstrico
HCO3 - HCO3 HCO3 -

Prostaglandinas
Espesor de la capa mucosa Gradiente de pH Secrecin de Bicarbonato Flujo sanguneo de la mucosa

pH 7

Glndula gstrica

Adaptado de Collins Collins, , 1990 9/18/98 Celecoxib Story

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TOXICIDAD DE LOS AINEs ( bloqueo COX-1)

Efectos Renales
Alteran la funcin normal al interferir con la sntesis de las PGs que participan en: filtracin glomerular flujo renal excrecin sodio agua Nefritis intersticial y Necrosis tubular aguda menores en pacientes normales mayores en pacientes con: insuficiencia cardaca cirrosis heptica nefropatas crnicas hipovolmicos

TOXICIDAD DE LOS AINEs ( bloqueo COX-1)

Toxicidad heptica El efecto puede ser hepatocelular (niveles de transaminasas elevadas), colestticos o de ambas categoras. Se presentan ms a menudo con salicilatos, derivados del cido propinico y derivados del cido fenilactico; con salicilatos, Los niveles de transaminasas se aumentan de 3 a 4 veces y estn implicadas en la gnesis del Sndrome de reyes.

TOXICIDAD DE LOS AINEs ( bloqueo COX-1)

Toxicidad hematolgica
Alteracin de la agregacin plaquetaria Par ala mayora de los pacientes, este efecto antiplaquetario no tiene importancia clnica o se usa para prevenir enfermedades cardiovasculares. En pacientes con defectos hematolgicos previos, debe tenerse cuidado por ejemplo en pacientes con trombocitopenia con recuento plaquetario inferior a 50.000 por ml3, pacientes hemoflicos por defecto de factor VIII y IX y, en pacientes intervenidos quirrgicamente que tengan grandes superficies sangrantes.

INHIBIDORES ESPECFICOS COX-2

La nueva generacin de COX-2 selectivos, los coxibs, tienen muy baja o ninguna actividad contra la COX-1.

INHIBIDORES ESPECFICOS COX-2

Los primeros inhibidores selectivos de la COX-2, los coxibs celecoxib, rofecoxib y parecoxib se encuentran disponibles para su uso clnico. El valdecoxib y el etoricoxib se encuentran en la actualidad sometidos a ensayos clnicos.

INHIBIDORES ESPECFICOS COX-2

Celecoxib (Celebrex ) 100 mg. C/12 h 200 mg. C/24 h Aprobado por la FDA como antiinflamatorio No afecta la funcin plaquetaria No se recomienda en nios Rofecoxib (vioxx ) 12.5-25 mg. C/24 h 50 mg. C/24 h para dolor post operatorio en cirugia oral Aprobado por la FDA como analgsico y antiinflamatorio Semejante a 800 mg de ibuprofeno No se recomienda en nios

EFICACIA DE LOS COXIB

Dolor Alivio efectivo del dolor por extraccin dental, post Cx. Celecoxib: 100 - 600 mg. Rofecoxib: 12.5 - 50 mg. Osteoartritis Alivio efectivo del dolor por OA Eficacia comparable a AINEs tradicionales Celecoxib: 200 mg/d. Rofecoxib: 12.5 - 25 mg. Artritis Reumatoide Alivio Efectivo del dolor e inflamacin por Artritis Eficacia comparable a AINEs tradicionales Celecoxib: 100-200 mg , (Rofecoxib: 25-50 mg)

EFICACIA DE LOS COXIB

La toxicidad asociada con la teraputica con AINEs se debe, principalmente, a la inhibicin de la COX-1, mientras que los efectos teraputicos beneficiosos derivan de la inhibicin de la enzima inducible COX-2.
Los compuestos que inhiben de manera selectiva a la COX-2 son analgsicos y anti-inflamatorios, y presentan menor toxicidad gstrica y renal, las que normalmente se asocian al uso de los AINEs.

EVENTOS ADVERSOS DE LOS COXIB?

La inhibicin completa de la COX-2 en los humanos podra implicar riesgos an desconocidos. Mientras que los efectos renales adversos han sido principalmente atribuidos a la inhibicin de la COX-1, ahora se reconoce que la COX-2 desempea un rol fisiolgico en la homeostasis renal. La COX-2 del endotelio vascular tambin podra ser importante para la vasoconstriccin. En estudio reciente ha sugerido que la COX-2 podra tener un rol crucial en la proteccin contra el dao de la mucosa gstrica.

CONCLUSIONES
El dolor (algesia) es un problema comn a todas las reas de la odontologa, por lo tanto, es importante entenderlo, reducirlo al mnimo o prevenirlo (analgesia). El dolor clnico es ms fcil de controlar si el analgsico se toma antes de la aparicin del dolor (no est claro si es un mecanismo psicolgico o farmacolgico). Si el dolor post-operativo es tan severo que los analgsicos orales son incapaces de hacerlo tolerable al paciente, ser necesario un mayor tratamiento clnico y no una mayor analgesia. Una de las herramientas de la teraputica moderna en odontologa es el uso de los AINEs como mejor eleccin.

CONCLUSIONES
Todos los AINEs presentan efectos adversos que deben ser considerados y se estima que, entre 1 y 3% de la poblacin desarrolla efectos secundarios graves, incluso con dosis mnimas. Se destaca el uso de los AINEs en el dolor agudo de tipo leve a moderado y, en casos de dolor moderadamente intenso a severo es til aadir un opioide ligeramente potente a una dosis total de un no opioide. La importancia teraputica de los inhibidores selectivos de la COX2 es que no ocasionan tantas reacciones adversas como los AINEs clsicos. Sin embargo, deben de medicarse con precaucin y evitarlos en pacientes con problemas renales, cardiovasculares y hepticos.