Fluktuacje i dyskinezy: patogeneza i optymalizacja leczenia

Dr hab. n. med. Monika Biaecka Katedra Farmakologii PUM

Sowo o statystyce Mechanizm powstawania fluktuacji i dyskinez: podobiestwa i rnice Leczenie fluktuacji i dyskinez: podobiestwa i rnice Opis przypadkw

Wystpowanie powika leczenia lewodop

Fluktuacje ruchowe oraz dyskinezy wystpuj u 50% chorych po 5 latach i 90% po 10 latach leczenia
Ahlskog JE, Muenter MD. Frequency of levodopa-related dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature. Mov Disord. 2001;16(3):448-58.

Wystpowanie powika leczenia choroby Parkinsona

Analiza wieloczynnikowa Fluktuacje rodzaju terapii inicjujcej (LDvs no LD) Dyskinezy LD vs no LD, wiek zachorowania <59 r. pe - kobiety 5. rok leczenia
What factors influence motor complications in Parkinson disease?: a 10-year prospective study. GarcaRuiz PJ, Del Val J, Fernndez IM, Herranz A. Clin Neuropharmacol. 2012,35:1-5.

Clin Neuropharmacol. 2012,35:1-5.

Czynniki predysponujce do wystpienia powika leczenia

Analiza wieloczynnikowa Fluktuacje rodzaju terapii inicjujcej (LD vs no LD) Dyskinezy LD vs no LD wiek zachorowania <59 r. pe - kobiety 5. rok leczenia
What factors influence motor complications in Parkinson disease?: a 10-year prospective study. GarcaRuiz PJ, Del Val J, Fernndez IM, Herranz A. Clin Neuropharmacol. 2012,35:1-5.

Ograniczenie powika leczenia lewodop w chorobie Parkinsona

Stenie leku w surowicy

Dyskinezy

LD

On

Toniczne pobudzanie receptorw DA

Off

LD Dawka Dawka Objawy le kontrolowane

Dawka Objawy dobrze kontrolowane

Mechanizm powstawania fluktuacji i dyskinez

Podobiestwa i rnice

Striatum wearing-off
Utrata neuronw DA
Upoledzenie magazynowania i uwalniania DA z zakocze presynaptycznych DA Wahania synaptycznych ste DA DA DA DA

LD krtko dziaajca (IR)

Przerywana terapia doustna LD

DA

Czas leczenia

DA Kontrola pozostaych skadowych BG

Pulsacyjna stymulacja receptorw DA

Zmiany postsynaptyczne

Fluktuacje

Striatum - dyskinezy
Utrata neuronw DA
Dysregulacja uwalniania DA z neuronw DA i 5-HT

Dawka LD

Przerywana terapia doustna LD

Wahania synaptycznych ste DA

Czas leczenia

Pulsacyjna stymulacja receptorw, nadwraliwo receptorw DA

Zmiany postsynaptyczne

Dyskinezy

Leczenie fluktuacji i dyskinez

Leczenie preparatmi lewodopy

Fluktuacje

Farmakokinetyka LD: lek na czczo, poprawa perystaltyki przewodu pokarmowego

Dyskinezy

LD: PR + IR rano
LD: IR po poudniu LD w zawiesinie Duodopa

Zamiana LD z postaci PR na IR frakcjonowanie LD mniejsze dawki czciej podawane Duodopa

Dawka LD potrzebna do osignicia on moe by = dawce dyskinetycznej !!

Inhibitory COMT i MAO-B

Fluktuacje

Terapia czona z inhibitorem COMT Redukcja dawki LD

Dyskinezy Zmniejszenie dawki lub odstawienie inhibitora COMT

Terapia czona z inhibitorem MAO-B

Zmniejszenie dawki lub odstawienie inhibitora MAO-B

Leczenie agonici dopaminy

Fluktuacje Terapia czona z AD

Dyskinezy Terapia czona z AD Redukcja dawki LD Terapia czona z AD w postaci PR np. ropinirol Lizurid, apomorfina sc

Terapia czona z AD w postaci PR np. ropinirol

Rnice i podobiestwa w leczeniu fluktuacji i dyskinez

Fluktuacje

LD PR i IR Poprawa biodostpnoci

Dyskinezy

LD IR Frakcjonowanie dawek

Inhibitory COMT i MAO-B

Inhibitory COMT i MAO-B

Agonici dopaminy Postacie PR

Agonici dopaminy Postacie PR

Leczenie- dyskinezy
Amantadyna, klozapina Lewetiracetam, nikotyna, dekstrometorfan, sarizotan Inhibitor wyrzutu glutaminianu i MAO B - safinamid

Blokery receptora alfa 2 fipamezol

Antagonici receptora A2 preladenat

Pacjent z fluktuacjami i dyskinezami wyzwanie czy problem?

fluktuacje dyskinezy

Agonici dopaminy EBM

Mov Disord 2011
Preparat Postp choroby Skuteczno w monoterapii Skuteczno w terapii dodanej do LD Prewencja fluktuacji i dyskinez Leczenie fluktuacji i dyskinez

Piribedil

brak danych

skuteczny skuteczny skuteczny skuteczny skuteczny prawdop. skuteczny

skuteczny skuteczny brak danych skuteczny skuteczny skuteczny

brak danych skuteczny brak danych skuteczny (D) brak danych (F) skuteczny (D) brak danych (F) brak danych (F, D)

brak danych skuteczny (F) brak danych (D) brak danych skuteczny (F) brak danych (D) skuteczny (F) brak danych (D) skuteczny (F) brak danych (D)

Pramipeksol brak danych Pramipeksol brak ER danych Ropinirol Ropinirol PR Rotygotyna brak danych brak danych brak danych

Lewodopa / ropinirol o zmodyfikowanym uwalnianiu PR

badanie prospektywne (2 lata) lewodopa 600mg/24h lewodopa (zwikszona dawka) lewodopa + ropinirol (MODUTAB) Wyniki zmniejszenie ryzyka dyskinez w grupie leczonej lewodop i ropinirolem (3% versus 17%) brak istotnych rnic w UPDRS brak istotnych rnic w profilu dziaa niepodanych

Stenie terapeutyczne

czas

Movement Disorders 2010,25:858-866

Porwnacie skutecznoci ropinirolu PR z IR w

grupie chorych z zaawansowan postaci PD

Istotnie wiksza poprawa stanu klinicznego ocenianego redukcj fazy "off" podczas stosowania ropinirolu PR w porwnaniu do postaci leku o natychmiastowym uwalnianiu IR (redukcja "off" o 20%) Ropinirol PR pozwala na moliwo stosowania wyszych dawek dobowych leku w porwnaniu do IR (PR, 18.6mg/d versus IR, 10.4 mg/d) Redukcja dobowej dawki lewodopy u pacjentw leczonych ropinirolem PR bya istotnie wysza w porwnaniu do IR (162 mg versus 113 mg) Dziaania niepodane, bdce przyczyn rezygnacji z badania wystpoway u 6% chorych otrzymujcych lek w postaci PR i 5% leczonych IR
PREPARED: Comparison of Prolonged and Immediate Release Ropinirole in Advanced Parkinsons Disease, Movement Disorders, 2011.

Opis przypadkw

Przypadek 1.
W badaniu neurologicznym: Pacjentka T.S. lat 46, od okoo 14 lat objawy parkinsonowskie: zaburzenia hipomimia mowa dyzartryczna sprawnoci koczyn, nastpnie spowolnienie, drenie, zaburzenia drenie spoczynkowe kg L>P chodu. bradykineza L>P sztywno pozapiramidowa Inne schorzenia brak L>P Od 7 lat leczona lewodop, od 3 lat przodopochylenie pro- i retropulsja ropinirolem IR UPDRS III 38; HY 3

Przypadek 1.
Aktualne leczenie: - L-dopa/karbidopa CR 3 x 125mg - L-dopa/benserazyd 4 x 125mg - ropinirol IR 3 x 1mg Od okoo 3 lat wystpuj nasilone powikania ruchowe dyskinezy szczytu dawki, fluktuacje ruchowe on-off, ble nocne kd, zaburzenia snu chora przesypia bez przerwy ok. 3 godz. Czas dziaania lewodopy ok. 45 min. Pacjentka przyjmuje lek co 3 godz. Czas off w cigu dnia ok. 13 godz. vs. on ok. 5 godz.
Z powodu zaburze ruchowych pacjentka zrezygnowaa z prowadzenia samochodu, wykonywania biuterii, pracy dodatkowej jako przedstawiciel firmy kosmetycznej, wycofaa si z aktywnoci towarzyskiej, wikszo czasu spdza w domu.

Ktra z proponowanych propozycji terapeutycznych bdzie najkorzystniejsza?

1) Zwikszenie dawki lewodopy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu IR

2) Zwikszenie dawki lewodopy w postaci o przeduonym uwalnianiu PR

3) Wprowadzenie ropinirolu w postaci PR oraz stopniowa redukcja lewodopy IR

Modyfikacja leczenia miaa na celu:

1) Skrcenie czasu trwania off, wyduenie on

2) Redukcj stopnia nasilenia dyskinez szczytu dawki

3) Popraw objaww nocnych

Przypadek 1.
Zaproponowane leczenie: 1) L-dopa/karbidopa CR 3x125mg - utrzymano L-dopa/benserazyd 4x125mg z lekkim posikiem 2) ropinirol PR 1 x 4mg 3) nastpnie zmniejszono dawk L -dopa/benserazyd 4x62,5mg Po 3 dniach terapii uzyskano wyran popraw. Pacjentka relacjonowaa nie wiedziaam, e tak dobrze jeszcze moe by

Czas off w cigu dnia ok. 6 godz. vs. on ok. 12 godz. Pacjentka powrcia po 3 latach do prowadzenia samochodu, wykonywania biuterii, podja ponownie dziaalno przedstawiciela firmy 4) zwikszono dawk ropinirolu PR do 6mg/dob kosmetycznej, udziela si 5) Utrzymano dawk L-dopy towarzysko

Opis przypadku 2.
Pacjentka T.S. lat 68, pogorszenie sprawnoci i drenie spoczynkowe kl okoo 3 lat. Inne schorzenia: choroba wrzodowa odka (omeprazol), hiperlipidemia (simwastatyna), nadcinienie ttnicze (spironolakton, perindopril), histerektomia 10 lat wczeniej. W wywiadzie od wielu lat zaparcia, od 5 lat zaburzenia wchu. Leczona: lewodopa IR w dawce 3x125 mg od 3 lat. Poprawa kliniczna w zakresie sztywnoci i drenia. Dyskinezy plsawicze po 2,5 roku od pocztku wprowadzenia leku. Po odstawieniu lewodopycakowite ustpienie dyskinez

Przypadek 2.
Po podaniu pojedynczej dawki lewodopy w formie dyspersyjnej 62.5mg po 1,5 godzinie obserwowano nasilone dyskinezy plsawicze
MTC

Czas dziaania

max

Zakres terapeutyczny

stenie

MEC

Badania farmakokinetyczne

AUC
t
max

Potencjalne przyczyny wystpienia dyskinez szczytu dawki :

1) Wysoka dobowa dawka lewodopy IR

2) Nasilony proces neurodegeneracji w zakresie neuronw dopaminowych

3) Czynniki osobnicze genetyczne?

Przypadek 2.
Farmakokinetyka standardowa
1800 stenie lewodopy (ng/ml) 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 czas [min] czas (min) 0 30 60 90 120 150 180

dyskineza
stenie lewodopy [ng/ml] 2500

on
2000

1500

1000

500

Ktra z proponowanych propozycji terapeutycznych bdzie najkorzystniejsza?

1) Zwikszenie dawki lewodopy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu IR

2) Zwikszenie czstoci podawania lewodopy z redukcj dawki jednorazowej

3) Wprowadzenie agonisty dopaminy oraz stopniowa redukcja lub odstawienie lewodopy

Przypadek 2.

odstawiono lewodop wczono ropinirol (Requip) 0.25mg: 3x1, obecnie zwikszono dawk do 1mg-0,5mg-1mg z dobrym efektem klinicznym i cakowitym ustpieniem dyskinez

Dzikuj za uwag!