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Riesgos atribuibles absoluto y relativo

Sociedad Internacional de Enfermeras en Gentica Mayo 2007 Jan Dorman, PhD Universidad de Pittsburgh Pittsburgh, PA EUA

Objetivos

Definir medidas de riesgo atribuible absoluto y relativo Identificar diseos principales de estudios epidemiolgicos Estimar riesgos atribuibles, absoluto o relativo de estudios en la literatura epidemiolgica Interpretar estimaciones de riesgo para pacientes y aplicarlos en la prctica clnica.

Epidemiologa clnica es

La ciencia de hacer predicciones acerca de pacientes individuales tomando en cuenta eventos clnicos en pacientes similares, usando fuertes mtodos cientficos para estudios de grupos de pacientes que aseguran que las predicciones sean seguras. Forma importante de obtener el tipo de informacin que los clnicos requieren para tomar buenas decisiones en la atencin de sus pacientes. Es como la prctica basada en evidencias!

Fletcher, Fletcher & Wagner, 1996

Consideraciones

El pronstico del paciente es expresado como probabilidad estimada por experiencias pasadas Observaciones clnicas individuales pueden ser subjetivas y afectadas por variables que pueden dar lugar a conclusiones errneas Clnicos debern basarse en observaciones basadas sobre investigaciones que usaron principios cientficos, incluyendo formas de reduccin de sesgos

Fletcher, Fletcher & Wagner, 1996

Epidemiologa es

Proceso por el cual los problemas de salud pblica son detectados, investigados y analizados Estimaciones de riesgos Basado en grandes poblaciones, no en pacientes o sus cuidadores Sesgos y confusores potenciales deben ser considerados Bases cientficas de salud pblica

Objetivos de la epidemiologa

Determinar las tasas de enfermedad por persona, lugar y tiempo Riesgo absoluto (incidencia, prevalencia)

Identificar los factores de riesgo para la enfermedad Riesgo relativo (o razn de momios)
Desarrollar formas para la prevencin de la enfermedad Riesgo/fraccin atribuible

Determinar las tasas de enfermedad por persona, lugar y tiempo

Riesgo absoluto (incidencia, prevalencia)


Incidencia = nmero de nuevos casos de una enfermedad ocurriendo en un periodo especfico de tiempo dividido entre el nmero de personas en riesgo de desarrollar la enfermedad durante el mismo periodo de tiempo. Prevalencia = nmero total de individuos afectados en una poblacin en un periodo de tiempo especfico dividido entre el nmero de individuos en la poblacin al mismo tiempo Incidencia es ms relevante clnicamente

Para identificar los factores de riesgo de la enfermedad

Riesgo relativo (RR), razn de momios (RM)


RR = razn de incidencia de la enfermedad en individuos expuestos y la incidencia de la enfermedad en individuos no expuestos (de un estudio cohorte/prospectivo)
Si RR > 1, hay una asociacin positiva Si RR < 1, hay una asociacin negativa

RM = razn del momio de que cases estuvieron expuestos al momio de que los controles estuvieron expuestos (de un estudio casoscontroles/retrospectivo), es una estimacin del RR
La interpretacin es la misma que para RR

Para identificar los factores de riesgo para la enfermedad

Riesgo relativo (RR), razn de momios (RM)

RR = razn de incidencia de la enfermedad en individuos expuestos y la incidencia de enfermedad en individuos no expuestos (en un estudio cohorte/prospectivo)
Si RR > 1, hay una asociacin positiva Si RR < 1, hay una asociacin negativa

RM = razn del momio de que los casos estuvieron expuestos y el momio de que los controles estuvieron expuestos (en estudios casos-controles/ retrospectivo) es un estimado del RR
Interpretacin es la misma que para RR

Para desarrollar formas de prevencin de la enfermedad

Riesgo (RA) /fraccin (FA) atribuible RA = la cantidad de incidencia de enfermedad que puede atribuirse a una exposicin especfica
Diferencia en incidencia de la enfermedad entre individuos expuestos y no expuestos Incidencia en no expuestos = riesgo antecedente Cantidad de riesgo que puede prevenirse

FA = la proporcin de la incidencia de la enfermedad que puede ser atribuida a una exposicin especfica (entre los que estuvieron expuestos)
RA dividido entre la incidencia en expuestos x 100%

Riesgo atribuible
Riesgo
100 80 60 40 20 0

Exceso de riesgo

Riesgo entre los RA= positivos al factor de riesgo Riesgo entre los negativos al factor de riesgo
+ -

Factor de riesgo

Fraccin atribuible

FA =

Riesgo entre positivos al factor de riesgo

Riesgo entre negativos al factor de riesgo

Riesgo entre positivos al factor de riesgo

X 100%

Diseos principales de estudios epidemiolgicos

Caso control (retrospectivo)


Cohorte (prospectivo) Transversal (un punto en el tiempo)

Estudios retrospectivos/casoscontroles

Factor de riesgo + Factor de riesgo Factor de riesgo + Factor de riesgo -

Identifica individuos afectados y no afectados


Datos del factor de riesgo se renen retrospectivamente

Enfermedad

No Enfermedad

Enfermedad

No Enfermedad

Estudios casos controles/retrospectivos

Ventajas Baratos Relativamente cortos Buenos para desordenes raros Medicin de riesgo
Razn de momios Riesgo atribuible (si la incidencia es conocida)

Desventajas Seleccin de controles puede ser difcil Puede haber sesgo de evaluacin de la exposicin No puede establecer causa efecto

Estudios cohorte/prospectivos

Factor de riesgo + Factor de riesgo Factor de riesgo + Factor de riesgo -

Identifica individuos no afectados Datos del factor de riesgo son reunido al inicio Sigue hasta la ocurrencia de enfermedad

Enfermedad

No enfermedad

Enfermedad

No enfermedad

Estudios cohorte / prospectivos

Ventajas Establece causa efecto Buenos cuando la enfermedad es frecuente Evaluacin no sesgada del riesgo. Mediciones del riesgo
Riesgo absoluto (incidencia) Riesgo relativo Riesgo atribuible

Desventajas Caro Dura mucho tiempo Requiere largo seguimiento Criterios pueden cambiar en el tiempo

Estudios cohorte y casos controles


Pasado Presente
Factor de riesgo?

Futuro
Enfermedad?

Estudios cohorte

Factor de riesgo?

Enfermedad?

Estudio casos - controles

Estudios transversales
Poblacin definida

Factor de riesgo +
No enfermedad

Factor de riesgo No enfermedad

Enfermedad

Enfermedad

Determina presencia de enfermedad y factores de riesgo al mismo tiempo snapshot

Estudios transversales

Ventajas Evaluacin de enfermedad/ factores de riesgo al mismo tiempo Medidas de riesgo


Riesgo absoluto (prevalencia) Razn de momios Riesgo atribuible (si la incidencia es conocida)

Desventajas Puede tener evaluacin sesgada de la exposicin No se puede establecer causa efecto

Interpretando resultados del estudio


No hay el estudio perfecto Reconocer las limitaciones y las fortalezas de cualquier estudio Criticando la literatura epidemiolgica:

son comparables en trminos de caractersticas demogrficas u otras? Son representativas de la poblacin? Los mtodos de medicin son comparables? (e.g., criterios de elegibilidad y clasificacin , evaluacin del factor de riersgo? Las asociaciones podran estar sesgadas o confundidas por otros factores que no fueron evaluados?

Epidemiologa gentica de la Diabetes Tipo 1


Ejemplo de evaluacin de riesgos relativos, absolutos y atribuibles.

Diabetes tipo 1

Una de las ms frecuentes enfermedades crnicas infantiles


Prevalencia ~ 2/1000 en condado Allegheny Incidencia ~ 20/100,000/ao en Condado Allegheny

Debido a la destruccin autoinmune de clulas del pncreas.


Etiologa permanece desconocida

Investigacin epidemiolgica puede ofrecer

pistas

1979 inicia estudio en EGSP, Pitt.

Registros de diabetes tipo 1

Registro del Hospital de Nios de Pittsburgh Todos los casos DT1 vistos en la clnica de diabetes CHP desde 1950 Puede no ser representativo de todos los casos diagnosticados nuevos
Registro de Diabetes tipos 1 del Condado Allegheny Todos los nuevos diagnosticados (incidentes) casos de DT1 en el condado de Allegheny desde 1965

Incidencia de Diabetes Tipo 1 en el Condado Allegheny, PA


30

por 100,000/ao

25 20 15 10 5 0 5 10 15 20 Edad en aos H blanco H no blanco M blanca M no blanca

Incidencia de Diabetes Tipo 1 En Condado de Allegheny, PA


20 15 10 5 0 Ene-Mar Abr-Jun Jul-Sep Oct-Dic Estacion - temporada

Incidencia de Diabetes Tipo 1 Condado Allegheny, PA


25 20 15 10 5 0 1975-79 1980-84 1985-89 Hombres blancos Hombres no blancos Mujeres blancas Mujeres no blancas

Evidencia para factores de riesgo ambientales


Temporalidad al ataque Aumento en la incidencia en el mundo Emigrantes asumen el riesgo del pas que los recibe Factores de riesgo ambientales - Pueden actuar como iniciadores o precipitantes - Virus, nutricin infantil, stress

Evidencia para factores de riesgo genticos

Aumento de riesgo para familiares de primer grado


Riesgo para hermanos ~6%

Concordancia entre 20 gemelos monocigotos - 50% Fuertemente asociado con genes en el cromosoma 6 nde la regin HLA

Haplotipos DRBQ-DQB1

Tasa/100,000/ao
Fi nl
40 35 30 25 20 15 10 5 0

i Sa a rd in ia Su ec ia N or ue ga EU A -W EU I A -P A I ta lia Is ra el Ja p n M x ic o

Incidencia de DT1 en el mundo

an d

Centro Colaborador OMS

Para Monitoreo de Enfermedad, Telecomunicaciones y Epidemiologa molecular de Diabetes Mellitus, GSPH, Universidad de Pittsburgh Directores, Drs. Ron LaPorte, Jan Dorman

Proyecto Multinacional de la OMS para Diabetes Mellitus en la infancia (DiaMond)

Rene informacin estandarizada sobre:


Incidencia (1990 2000) Factores de riesgo Mortalidad

Evala atencin y economa en salud de DT1 Establece programas de entrenamiento internacionales Centros Coordinadores: Helsinki y Pittsburgh

Registros de Diabetes tipo 1 - +60 pases en 1989

Qu est causando las diferencias geogrficas en la incidencia de DT1

Factores

de riesgo ambientales Genes de susceptibilidad


Ms de 20 genes estn asociados con DT1 Regin HLA cromosoma 6 es el ms importante

Figura 5. Los productos especificados por los genes DQA1 y DQB1 forman el antgeno DQ

Locus HLA-DQ
Cromosoma 1 Cromosoma 2

Gene DQA1
Para la cadena

Gene DQB1
Para la cadena

Haplotipo DQ determinado por patrones de desequilibrio de acoplamiento

Vista lateral de la molcula HLA-DQ

Cadena

Cadena

Subproyecto OMS de Epidemiologa molecular DIAMOND

Hiptesis Diferencias geogrficas en la incidencia de DT1 refleja variacin de la poblacin en la frecuencia de genes de susceptibilidad a DT1
Diseo de casos y controles - internacional Enfoque en genotipos de HLA-DQ

Subproyecto OMS de Epidemiologa molecular DIAMOND

Incidencia:
Alta

Moderada
Severa

Subproyecto OMS de Epidemiologa molecular DIAMOND

Anlisis dentro del pas Razn de momios Riesgos absolutos Riesgos atribuibles
Anlisis entre pases Frecuencias alelo/haplotipo Riesgos absolutos

Haplotipos de susceptibilidad para diabetes tipos 1


DRB1- DQA1- DQB1
*0405 -*0301- *0302 *0301 - *0501- *0201 *0701 - *0301- *0201 *0901 - *0301- *0303 *0405 - *0301- *0401

Etnicidad
W, B, H, C W, B, H, C B J C, J

Blancos, negros, hispnicos, chinos, japoneses

Distribucin de genotipos
S = DQA1-DQB1 haplotipos que son ms prevalentes en casos vs controles (p < 0.05) para cada grupo tnico separadamente
Casos Controles

2S 1S 0S

a c e

b d f

Razn de momios para DT1


Casos Controles

2S
1S 0S

a c e

b d f
Basal

RM2S = af / be RM1S = cf / de RM0S = 1.0

Razn de momios para DT1


Poblacin Finlandia Blancos PA Negros PA Negros AL Mxico Japn China 2S 51.8* 15.9* >230* 14.6* 57.6* 14.9* >75.0* 1S 10.2* 5.6* 8.4* 5.6* 3.0* 5.4* 6.9*

Cmo estimar la incidencia genotipo-especfica de un estudio de casos controles?

Para individuos con genotipos 2S, 1S y 0S

Incidencia en poblacin total (R)

Es un promedio del riesgo especfico por genotipo (R2S, R1S, R0S)


Sopesada por la distribucin del genotipo (proporcin) entre los controles

R = R2S P2S + R1S P1S + R0S P0S

?
=

Incidencia en poblacin

P2S, P1S, P0S = genotipo entre controles

Proporciones de

R2S, R1S, R0S genotipo

Incidencia especfica por

Razn de momios aproximada a Riesgos Relativos (RR)


RM2S RR2S = R2S / R0S RM1S RR1S = R1S / R0S RM0S RR0S = R0S / R0S

R = R2SP2S + R1SP1S + R0SP0S


Puede ser re-escrita como sigue: = R0S [(R2S/R0S)P2S + (R1S/R0S)P1S + P0S]

Substituya RM por RR: = R0S [RM2SP2S + RM1SP1S + P0S]


Resuelve R0S

R = R2SP2S + R1SP1S + R0SP0S

RM2S R2S / R0S - RM2S y R0S son conocidos, Resuelve R2S RM1S R1S / R0S - RM1S y R0S son conocidos, Resuelve R1S

R fue usada para estimar las tasas de incidencia acumulada hasta la edad de 35 aos (R x 35) asi la estimacin del riesgo podra ser interpretada como porcentajes

Riesgos absolutos de DT1 hasta los 35 aos


Poblacin Finlandia Blancos PA Negros PA Negros AL Mxico Japn China 2S 7.1% 2.6% 28.7% 1.7% 1.0% 0.3% 0.7% 1S 2.3% 0.9% 1.2% 0.6% 0.1% 0.1% 0.1%

Fraccin atribuible para DT1 Implicaciones para Salud Pblica


Poblacin Finlandia Blancos PA Negros PA Negros AL Mxico Japn China 2S 29% 33% 55% 31% 44% 26% 31%

Riesgo absoluto (incidencia)

No indica si hay una asociacin significativa positiva o negativa


Puede ser ms importante que Razn de Momios, particularmente cuando pueden ser estimados como porcentajes

Tiene importantes implicaciones clnicas para individuos y practicantes

Informacin gentica para probar diabetes tipo1 -

GIFT-D
Desarrollando y evaluando una teora educativa basada en la web y comunicacin de riesgos para familias con DT1

Algoritmo de riesgo T1D


Basado en anlisis de regresin de investigacin epidemiolgica gentica realizada por nuestro grupo de investigacin
Edad Historia familiar de T1D Hermanos con genotipo HLA-DQ Similaridad de genotipo con genotipoT1D probando de ~42 yrs T1D

Traduccin de la investigacin

Algoritmo de riesgo T1D


Age-specific probability estimates for GIFT-D
riskvar Years 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Positive Family History 2 1 0 0.5838 0.5780 0.5721 0.5341 0.4912 0.4758 0.4705 0.4651 0.4596 0.4512 0.4426 0.3879 0.3783 0.3683 0.3480 0.3412 0.3342 0.3270 0.2828 0.1848 0.1783 0.1717 0.1649 0.1581 0.1442 0.1299 0.1003 0.0900 0.0794 0.0687 <0.0687 0.2652 0.2616 0.2580 0.2355 0.2114 0.2031 0.2003 0.1974 0.1945 0.1902 0.1857 0.1585 0.1538 0.1491 0.1396 0.1364 0.1332 0.1300 0.1103 0.0693 0.0667 0.0640 0.0614 0.0587 0.0533 0.0477 0.0365 0.0326 0.0287 0.0247 <0.0247 0.1453 0.1431 0.1410 0.1278 0.1140 0.1092 0.1076 0.1060 0.1043 0.1019 0.0994 0.0841 0.0816 0.0790 0.0737 0.0720 0.0702 0.0685 0.0578 0.0359 0.0345 0.0331 0.0317 0.0303 0.0275 0.0246 0.0187 0.0167 0.0147 0.0127 <0.0127 Negative Family History 2 1 0 0.1321 0.1302 0.1283 0.1162 0.1035 0.0992 0.0977 0.0962 0.0947 0.0925 0.0902 0.0763 0.0740 0.0716 0.0668 0.0652 0.0636 0.0620 0.0523 0.0325 0.0312 0.0300 0.0287 0.0274 0.0249 0.0223 0.0169 0.0151 0.0133 0.0114 <0.0114 0.0486 0.0479 0.0471 0.0425 0.0377 0.0360 0.0355 0.0349 0.0344 0.0335 0.0327 0.0275 0.0266 0.0258 0.0240 0.0234 0.0229 0.0223 0.0187 0.0115 0.0111 0.0106 0.0102 0.0097 0.0088 0.0079 0.0060 0.0053 0.0047 0.0040 <0.0040 0.0251 0.0247 0.0243 0.0219 0.0194 0.0185 0.0182 0.0180 0.0177 0.0172 0.0168 0.0141 0.0137 0.0132 0.0123 0.0120 0.0117 0.0114 0.0096 0.0059 0.0057 0.0054 0.0052 0.0050 0.0045 0.0040 0.0031 0.0027 0.0024 0.0021 <0.0021

Un nio de 12 aos quien comparte ambos haplotipos DQ con su hermana T1D tienen una posibilidad de ~7% de desarrollar T1D a la edad de 30 aos si ninguno de los padres tiene T1D

El riesgo aumenta a ~38% si ambos padres tienen T1D

Los exhorto a usar la literatura epidemiolgica gentica para estimar el riesgo atribuible absoluto y relativo

Importante para la prctica de enfermera basada en evidencias en la era post-genoma

Gracias!

Referencias

Dorman JS and Bunker CH. HLA-DQ locus of the Human Leukocyte Antigen Complex and type 1 diabetes: A HuGE review. Epidemiol Rev 2000; 22:218-227
Dorman JS, Charron-Prochownik, D, Siminerio L, Ryan C, Poole C, Becker D, Trucco M. Need for Genetic Education for Type 1 Diabetics. Arch Pediatr Adolesc Med 2003; 157:935-936

Referencias

Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Clinical epidemiology: the essentials, Lippincott Williams and Wilkins, 1996.
Gordis L. Epidemiology. WB Saunders Co., Philadelphia, 1996.

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