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Tipos Excipientes Fabricacin: - Compresin Directa - Granulacin seca - Granulacin hmeda Proceso de compresin Equipos Complicaciones de la compresin Control de calidad
CARACTERSTICAS
FSICAS:
Forma:
Variable, convencional y uso,
Tamao y peso:
Variable uso y dosis (nios y adultos)
Color:
Generalmente son de color blanco. Otros (identificacin)
BIOFARMACUTICAS:
Dosificacin: Variacin de peso y contenido de p.a. (exactitud /dosis. ) Desintegracin: Tiempo requerido para que la tableta se disgregue y pueda liberar el p.a. desde la tableta (liberacin particular). Disolucin: Tiempo y % de liberacin del p.a. desde la tableta (liberacin molecular)
DE MANUFACTURA:
Homogeneidad: Tamao de partcula, dosis y resistencia mecnica.
VENTAJAS / DESVENTAJAS
VENTAJAS
Tecnolgicas: Fabricacin no es muy compleja, no requiere exigencias muy rigurosas y especiales. Equipos: de fcil manipulacin. Uso: es de lo ms simple, no es traumatizante. No constituye un gran riesgo. Mayor estabilidad. Fciles de manipular
DESVENTAJAS
Tecnolgicas: Resulta difcil comprimir slidos hmedos. Uso difcil: pacientes con afecciones bucofarngeas o en estado de coma, nios. Econmica-teraputica, Requiere mayor cantidad de p.a. Biofarmacutico: Requiere mayor tiempo de liberacin del p.a.
TIPOS DE TABLETAS
POR SU MANUFACTURA:
Generalmente se elaboran por compresin. Tabletas sin recubrimiento: Son las de uso comn que se conocen. Tabletas con recubrimiento: Son las que van a conformar el ncleo para las grageas. Tabletas de compresin mltiple. Tabletas de liberacin controlada: Son aquellas en las que mediante un tratamiento del granulado, se regula la liberacin del principio activo. Existen de liberacin retardada, sostenida y repetida.
POR SU USO:
Tabletas per orales: Liberan el principio activo a nivel gastrointestinal. Tabletas Orales: Liberan en la boca;(antispticas, sublinguales, etc.) Tabletas Parenterales: Se les considera a los slidos o tabletas para mezcla con el solvente y para implante.
DISGREGACION
DISOLUCION
DIFUSIO N
PRINCIPIO ACTIVO DISUELTO EN FLUIDO GASTROINTESTINAL.
LUBRICANTES:
Deslizantes: ( partcula partcula o grnulo grnulo) - Dixido de silicio coloidal ( 1% ) - Talco - Almidn - Sacarosa - Acido brico - Benzoato de sodio ( 0,5 - 5%).
Lubricantes propiamente dichos: ( metal metal ) - Estearato de magnesio y calcio ( 1% - 5% ) - Parafina - Acido esterico - Carbowax 4000 Antiadherentes: ( grnulo metal, y tableta metal ) - Almidn - Estearatos - Leucina - Sacarosa - Talco
Diluyentes: Rellenos: Aumentan el volumen en dosis pequeas (5% - 100% ) - Lactosa - Almidn - Sacarosa - Manitol - Sorbitol - Inositol - Celulosa Absorbentes: - Fosfato de calcio - Talco - Almidn - Sacarosa Colorantes: ( FDA ) Saborizantes: Edulcorantes:
la N-vinilpirrolidona. Segn el grado de polimerizacin, su peso molecular medio alcanza 20000 700000.
Polivinilpirrolidona (PVP) , Kollidon , Periston : obtenida por polimerizacin de O la N-vinilpirrolidona. Segn el grado de polimerizacin, su peso molecular medio N alcanza 20000 700000.
- CH CH2 -
O N - CH CH2 - n
Acetato de polivinil/ polivinilpirrolidona: Agente para controlar la liberacin de principios activos de tabletas. Polmero independiente del pH y de la concentracin de iones.
Acido poliacrlico, Carbopol 934 : obtenido por polimetrizacin anin activa del cido acrlico. Segn el grado de polimerizacin, su peso molecular medio alcanza 860000 1000000. Para la neutralizacin de 1 g se necesita 1,35 g de trietanolamina (pH 6 a 10) para formar un gel.
- CH2 CH COOH
Hidroxipropilmetilcelulosa(Methocel): Celulosa, 2 hidroxipropil metil ter. La Farmacopea Europea 1992 describe a la HPMC como una mezcla de la celulosa O(2-hidroxipropilada) y O-metilada. Esta disponible en muchos grados y vara en viscosidad y cantidad de substitucin. Peso molecular aproximadamente de 10 000 1 500 000. Su categora funcional es formador de pelcula, agente estabilizante, agente suspensor, aglutinante de tabletas y agente viscosante.
HO
H OH H H CH2
O H2C
O CH3 H H
H2C H H OH H
CH 2 O
CH
CH3
H H O CH3
CH CH3 OH
Esteres parciales de cidos grasos del sorbitano: Son derivados de los teres del sorbitol (sorbita). A partir de la combinacin tetrahidrofurnica se origina un anhdrido bicclico, denominado sorbid.
OH
OH
R O
HO H H
H OH OH OH
HO
OH
+ HOOC - R - H2O
- 2 H2O
O
HO
Sorbitol
Sorbid
Span
R O O O
n
HO O
O CH 2-(CH 2-O-CH 2)n -CH 2OH O-CH 2-(CH 2-O-CH 2)n-CH 2OH
Dixido de silicio coloidal: Adsorbente, agente suspensor, desintegrante de tabletas, aumenta la flujabilidad, incrementa la viscosidad. SiO2. Insoluble en agua y solventes orgnicos. Forma dispersiones coloidales acuosas.
CH 2OH
CH 2 O-CH 2COONa
CH 2OH
H H OH H
O H OH
H
O
H H OH H
O H OH
H
O
H H OH H
O H OH
H
O
Estearato de Magnesio: (C36H70MgO4), es una mezcla de estearato de magnesio y palmitato de magnesio y oleato de magnesio.
O O H3C Mg O H3C O
O CH3 O
HO
HO
CH2OCH2COONa O O
-O
H OH
HO
OH H OH O CH2OCH2COONa n
COMPRESIN DIRECTA
GRANULACIN
Granulacin Seca
Granulacin Hmeda
Granulacin Aglutinacin
Granulacin Costrosa
Granulacin Nebulizacin
COMPRESIN DIRECTA
Europa 25% y USA 60%, Economiza tiempo, equipos, energa y espacio. Elimina problemas en los procesos de granulacin debido al calentamiento, humedad y presin. Permite una desintegracin en partculas primarias de medicamento. Reduce la variabilidad de tamaos de partculas en la formulacin total. Provee mayor estabilidad fsica (disolucin) y qumica al envejecer.
COMPRESIN DIRECTA
Consideraciones a tener en cuenta:
Naturaleza crtica de la materia prima.
Necesidad de un control de calidad. Prdida de abastecedores secundarios.
Dificultad en el logro de la densidad y dureza de tabletas con alta dosis de p.a. Distribucin no homognea de medicamentos con dosis bajas, debido al mezclado o manejo posterior (puede necesitar una orden particular de mezclado). Necesidad de tamaos de partculas ms grandes, para medicamentos con altas dosis, para asegurar fluidez (disminucin de la velocidad de disolucin), puede requerir deslizante. Sensibilidad de las mezclas a la sobre lubricacin (disminucin de la velocidad de disolucin), puede necesitar agentes tensioactivos. Necesidad de un dispositivo de ayuda para alimentacin y/o precompresin de medicamentos con altas dosis. Actitudes negativas de formuladores tradicionales y abastecedores de equipos. Limitaciones en la coloracin.
COMPRESIN DIRECTA
Aditivos:
Derivados celulsicos (aglutinantes). Almidones (desintegrantes). Lactosa Spray dried (deslizante y compresibilidad). Dixido de silicio (regulador del flujo). Polivinilpirrolidona (ligante y desintegrante). Tabletting mass. Ludipress.
GRANULACIN
Ventajas: Mayor capacidad de cohesin. Mejor fluidez. Uniformidad fsica, mecnica y de biodisponibilidad. Requisitos que debe cumplir un buen granulado: Ser lo ms regular posible en forma y color. Presentar un grado de dispersin de tamao de grano lo ms estrecho posible y no contener mas del 10% de polvo libre. Presentar suficiente resistencia mecnica. No estar demasiado seco o hmedo (3 - 5 %). Deslerse bien en agua.
GRANULACIN SECA
Es la compresin del frmaco con el mnimo de lubricantes y desintegrantes, el P.A. ocupa la mayor parte del volumen final de la tableta. Las partculas se agregan a altas presiones produciendo fuerzas de enlace en la superficie del slido, aumentando su rea superficial. Se realiza en productos sensibles a la humedad y al calor (productos efervescentes y lactato calcio), donde la migracin de la humedad afecta al medicamento.
POR COMPRESIN
Compresin de polvos secos, utilizando tableatadoras. Producto: lingote o tabletn (1 pulg) Tabletn es tamizado o molido, se produce material granular que fluye rpidamente. La eficiencia depende: cohesividad del material, densidad, distribucin tamao partcula y caractersticas del equipo. Proceso es lento, necesidad lubricantes.
GRANULACIN SECA
Europa 10% y USA 10%
Requiere pre-compresin o doble compresin . Consiste en preparar un TABLETON, (sin dureza y dosis especificada), Se granula a partir del TABLETON.
Ventajas: Para componentes sensibles a la humedad o temperatura. Constituyentes con buenas propiedades cohesivas. Permite una desintegracin en partculas primarias de medicamento.
GRANULACIN HMEDA
Proceso de mezclado de un polvo en presencia de un lquido (solucin aglutinante) para formar el grnulo. Disminuye el riesgo de segregacin y produccin de finos. La granulacin ocurre por formacin de puentes de hidrgeno. El proceso ocurre de 15 minutos a una hora.
GRANULACIN HMEDA
Europa 65% y USA 30%
Ventajas: Se obtienen partculas ms hidroflicas. Es posible elegir la forma y el tamao de los grnulos. Permite recubrir grnulos, mejor fluidez. Desventajas: Requiere numerosas operaciones. Es ms costosa.
GRANULACIN HMEDA
GRANULACIN POR AGLUTINACIN: Solucin de gelatina (2-5%). Engrudo de almidn (5-20%). Muclago de goma arbiga (10-15%). Grnulo hmedo malla de 6 a 12. Grnulo seco malla 20.
GRANULACIN COSTROSA:
Permite una mejor distribucin del aglutinante alrededor de las partculas a manera de pelcula o costra.
Fenmeno de compresin
Arreglo preliminar de las partculas (reempaque) Atraccin interparticular Deformacin elstica Deformacin plstica Ruptura (formacin de nuevas superficies de atraccin-nuevos puntos de contacto) Cohesin de partculas para formar el comprimido.
PROCESO DE COMPRESIN TABLETADORAS EXCNTRICAS: Produccin en pequea escala (1 000 10 000 tab./h dependiendo del N de punzones. Platina y matriz fija; punzones y tolvas movibles.
PROCESO DE COMPRESION
TABLETEADORAS ROTATORIAS:
Produccin en gran escala (20,000- 500,000 tab/h). Tolva fija, matriz punzones movibles (rotan). Estas mquinas renen mejor los requisitos de compresin, presentan una distribucin uniforme de fuerzas de los punzones; una etapa de precompresin, que permite un reacondicionamiento primario de los grnulos para la compresin final. Los dos punzones participan, comprimen con la misma fuerza por lo tanto, las tabletas presentan uniformidad estructural, de dureza y de desintegracin. Su funcionamiento, es ms suave y menos ruidoso.
(Ingredientes, granulometra, contenido de humedad del grnulo, etc.) Causas del proceso (humedad ambiental, ausencia o deficiencia de control operativo, etc.). Causas relacionadas con la parte mecnica (desajustes, desgastes, ausencia de control operativo). A menudo son ambas (formulacin y maquinaria) los responsables de ciertas complicaciones, entre las cuales tenemos:
PESO ERRTICO
No hay uniformidad en el peso de las tabletas. Falta de uniformidad de los grnulos Exceso de finos (desintegrantes, lubricantes, grnulos pulverizados). Lubricacin deficiente del granulado, lo cual lleva a un flujo errtico. En tabletas excntricas el punzn inferior puede estar flojo. Por vibraciones bruscas de la tolva
PEGADO
La adhesin a los punzones o matriz del granulado o de los finos. La humedad en el granulado o en la superficie metlica de punzones y matriz. La lubricacin insuficiente o excesiva con materiales de bajo punto fusin, produce pegado con suma facilidad. La poca o excesiva presin tambin son causas de pegado.
Las comprobaciones de la calidad de Tab. las determinan en forma principal las farmacopeas y representan los requisitos razonables y normativos o legales. Adems cada laboratorio tiene sus propios niveles de calidad y sus procedimientos de control de la misma, (en algunos casos son de mayor exigencia que los oficiales).
Los procedimientos para la comprobacin de la calidad:
CARACTERES GEOMTRICOS
Mediciones de las dimensiones. Se utiliza el vernier o tornillo micromtrico, se lee en dcimos o vigsimos de mm. el dimetro, corona, altura y borde. Estas pruebas son exigencias del laboratorio, se realizan a pie de mquina.
CARACTERES MECNICOS Estos ensayos no son establecidos por la USP. Son referentes de si la Tab. resistir el manipuleo, envasado, transporte y almacenamiento.
CARACTERES MECNICOS
RESISTENCIA A LA RUPTURA Se conoce como prueba de la dureza. Mide la resistencia mnima a la ruptura del comprimido. Los equipos que se usan utilizan la fuerza-presin. La tableta se coloca de perfil sobre una base firme y en el otro extremo se calza el punzn mvil. En el punto de ruptura el punzn se destraba automticamente indicando la fuerza empleada en Kg/cm2 . Se considera como fuerza normal la comprendida entre 4 -6 Kg. y los aparatos ms usados los modelos Stokes y Erweka.
CARACTERES MECANICOS
CARACTERES MECNICOS
CARACTERES POSOLGICOS
VARIACIN DE PESO El rea de la matriz determina el peso de la tableta. Al calibrar la mquina se ajusta el llenado para obtener tabletas uniformes del peso componente teraputico. Despus que la mquina entra en funcionamiento, sta puede realizarse durante todo el proceso para tener la seguridad que se est trabajando correctamente. Como lo describe la USP , se trabaja con una muestra de 30 tabletas, de las cuales se toman 10, se pesan individualmente y se calcula la cantidad de principio activo en cada tableta.
CARACTERES POSLOGICOS
UNIFORMIDAD DE CONTENIDO
El ensayo se realiza con 10 tabletas, de 30 escogidas al azar. Cuantificar individualmente la cantidad de principio activo y luego se relaciona con lo declarado. Segn USP. Se pesan 10 tabletas y se les determina individualmente la cantidad de principio activo. Luego se determina la cantidad porcentual de p. activo de cada tableta, respecto a lo declarado. La cantidad promedio porcentual y la desviacin estndar, para finalmente determinar la desviacin estndar relativa (RSD). La RSD no debo ser mayor de 6; y se acepta la variacin porcentual en una unidad de 85% - 115% y ninguna de 75% 125%.
CARACTERES DE BIODISPONIBILIDAD
TIEMPO DE DESINTEGRACION
La desintegracin es el proceso por el cual la Tab. se deshace en unidades menores cuando se pone en contacto un liquido. La prueba consiste en someter a 6 tabletas a un proceso de desintegracin en un equipo apropiado para ello, y a las condiciones que la USP establece segn de que frmaco trate. El aparato desintegrador consiste en un recipiente con 6 tubos de vidrio o de plstico con una base de malla en los que se coloca una tableta en cada tubo, los tubos describen movimientos verticales graduados y por ciclos: 30 ciclos por minuto, cada 10 ciclos, 9 son lentos y cortos y 1 largo y rpido. El medio y la especificacin es establecida por la USP. Si de las 6 tabletas 1 2 no se desintegran en el tiempo fijado, se repite la prueba con 12 tabletas ms. De las 18 tabletas, 16 deben desintegrarse en el tiempo establecido, caso contrario el lote no cumple con la prueba de desintegracin.
CARACTERES DE BIODISPONIBILIDAD
DISOLUCIN: Porcentaje y Velocidad Dispersin molecular del p.a. desde la Tab. listo para la absorcin. Especificacin USP: equipos (I,II,III), medio, velocidad, tiempo. Se retiran muestras cada cierto tiempo y se cuantifica el p.a. en espectrofotmeto UV, HPLC. Preparar una curva de calibracin, lecturas VS cantidades conocidas del p.a. La prueba se realiza con 6 u 8 tabletas, o si existe algunas variantes, se trabaja con 12 o 16 tabletas.
Etapa
N de Unidades
Criterio de aceptacin
S1 S2
6 6
Ninguna unidad inferior a Q + 5% El promedio de 12 unidades (S1 + S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q 15%.
S3
12
El promedio de 24 unidades (S1 + S2 + S3) es igual o mayor que Q y no ms de dos unidades son inferiores a Q - 15% y ninguna inferior a Q - 25%.