Antibiticos

Clasificacin y mecanismos de accin

HELGUERO SANTIN LUIS MIGUEL

Resumen de los sitios blanco de accin para los antimicrobiano

Antibitico Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscpicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos.

Penicilina

Quimioteraputico
Segn el concepto de Ehrlich, sustancias de composicin qumica obtenida por sntesis, introducidas al organismo son capaces de lesionar o destruir especficamente los agentes patgenos vivos, sin causar efectos txicos sobre los seres vivos.

Prontosilo

Quimioteraputicos

Interferencia con el metabolismo...

Sulfonamidas y Trimetoprim: interfieren con el metabolismo del cido flico, que es un precursor de la sntesis de purinas, pirimidinas y aminocidos. Se bloquea la sntesis de cidos nucleicos y pared celular.

Se usan generalmente combinados, ya que producen un efecto sinrgico, en infecciones respiratorias, urinarias y gastroenteritis por Shigella y Salmonella.

Quimioteraputicos que inhiben la sntesis de DNA: Quinolonas y Nitroimidazoles

1. Quinolonas, cido nalidxico: se unen a la DNA girasa,

enzima que mantiene el estado de sobreenrrollamiento del DNA. La unin del antibitico al complejo DNA-girasa inhibe la replicacin del DNA. Las quinolonas y las nuevas fluoroquinolonas, como ciprofloxacina, norfloxacina y ofloxacina son antibiticos de amplio espectro y especialmente utilizados en infecciones urinarias y en infecciones por Escherichia coli y Salmonella. 2. Nitroimidazoles: el grupo Nitro es reducido por una

protena de bacterias anaerbicas. La droga reducida produce

ruptura del DNA. Son activas frente a anaerobios y protozoos.

Clasificacin de los antibiticos

Segn su mecanismo de accin...

Que alteran o inhiben la sntesis de la pared celular. Que afectan la funcin de la membrana citoplasmtica. Que inhiben la sntesis de protenas a nivel del ribosoma. Que inhiben la sntesis de cidos nucleicos.

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular.4

Inhiben la polimerizacin del peptidoglicn Penicilinas, Cefalosporinas, etc. Inhiben enzimas biosintticas Fosfomicina, Cicloserina Se combinan con molculas carrier Bacitracina Se combinan con sustratos de la pared Vancomicina

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular -lactmicos. Estructura

Penicillium........ Cephalosporium...

Penicilina Cefalosporina

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular

-lactmicos. Mecanismo de accin

PBP (Penicillin Binding Proteins). Transpeptidasas. Inhibicin de la reaccin de transpeptidacin y del entrecruzamiento del peptidoglicn.

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular. -lactmicos Espectro de accin antibacteriana Penicilinas naturales: ej. Penicilina G, Penicilina V: espectro reducido, activas contra Gram positivos. Sensibles pH cido Isoxazolil Penicilinas: ej. Meticilina, Cloxacilina, Flucloxacilina: espectro reducido, activas contra Gram positivos. Resistentes a - lactamasas. Aminopenicilinas: ej. Ampicilina, Amoxicilina. Amplio espectro. Activas contra Gram positivos y Gram negativos. Ms resistentes al pH cido. Carboxipenicilinas: ej. Carbenicilina, Ticarcilina. Actividad anti Pseudomonas

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular -lactmicos... Espectro de accin antibacteriana
Cefalosporinas de 1 generacin: ej. Cefazolina, Cefalexina. Espectro reducido a Gram positivos. Cefalosporinas de 2 generacin: ej. Cefuroxima, Cefoxitina. Aumento de la actividad frente a Gram negativos (Enterobacterias, Haemophilus) y anaerobios; menor frente a cocos Gram positivos.

Cefalosporinas de 3 y 4 generacin: ej. Cefotaxima, Cefpiramida Mayor actividad frente a bacilos Gram negativos, incluso Pseudomonas y Haemophylus. Penetran bien el SNC. Monobactamas: ej. Aztreonam. Activos slo frente a Gram negativos. Carbapenemas: ej. Imipenem. Amplio espectro. Resistentes a lactamasas al igual que las Monobactamas.
Inhibidores de -lactamasas: cido Clavulnico, Sulbactam.

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular -lactmicos... Toxicidad

La toxicidad selectiva de estos antibiticos se basa en que las clulas animales no poseen pared celular, as como tampoco las enzimas de su biosntesis. Los efectos adversos ms relevantes son: Alergia Diarrea Convulsiones, disfuncin plaquetaria: a dosis altas.

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular NO -lactmicos... Mecanismo de accin

Que inhiben enzimas biosintticas Fosfomicina: bloquea la formacin del cido N-acetilmurmico. Cicloserina: inhibe la incorporacin de D-alanil-D-alanina al PG. Que se combinan con molculas carrier Bacitracina: se une al Bactoprenol, molcula lipdica de membrana que transporta las subunidades de peptidoglicn hacia la cara externa de la membrana. Que se combinan con sustratos de la pared Vancomicina: forma un complejo con los residuos de D-alanina, impide la transferencia de los precursores desde el carrier lipdico.

vancomicina

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas...

Sntesis de protenas... recordatorio

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas...

Que actan sobre la subunidad 30S del ribosoma: Aminoglicsidos: ej. Estreptomicina, Neomicina, Kanamicina, Gentamicina, Tobramicina, Amikacina Tetraciclinas: ej. Doxiciclina, Tetraciclina
Que actan sobre la unidad 50S del ribosoma: Cloranfenicol Macrlidos: ej. Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina Lincosamidas: ej. Clindamicina

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas... Que actan sobre subunidad 30S...
Aminoglicsidos: Estructura
Son azcares complejos unidos por enlaces glicosdicos. Los grupos NH y OH interactan con protenas del ribosoma.

La estreptomicina fue aislada en 1940 de un Streptomyces.

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas... Que actan sobre subunidad 30S...
Aminoglicsidos: Mecanismo de Accin
i) Se une a protena S12 en la subunidad 30S del ribosoma ii) Bloquea la formacin del complejo de iniciacin iii) Produce lectura errnea del mensaje: protena defectuosa iv) El resultado final es la muerte de la bacteria, son bactericidas

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas... Que actan sobre subunidad 30S...
Tetraciclinas: Estructura qumica y Mecanismo de accin

Bloquean la insercin del aminoacil-tRNA La unin es transitoria, por lo que su efecto es reversible: son bacteriostticos.

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas... Que actan sobre subunidad 50S...
Cloranfenicol: Estructura qumica y Mecanismo de accin Originalmente producido por un Streptomyces, actualmente se sintetiza qumicamente.

Se une a la enzima peptidil transferasa en la subunidad 50S Inhibe la formacin del enlace peptdico Detiene la sntesis de protenas. Es un agente bacteriosttico.

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas... Que actan sobre subunidad 50S...
Macrlidos y Lincosamidas: Estructura y Mecanismo de accin

Inhiben la peptidil transferasa y la translocacin Se detiene la sntesis de protenas. Son bacteriostticos.

Antibiticos que inhiben la sntesis de cidos nucleicos Que inhiben la sntesis de RNA...
Rifampicina: se une a la RNA polimerasa bloqueando la sntesis del mRNA.

Es un antibitico de uso limitado, debido a la aparicin de mutantes resistentes.

Es capaz de penetrar a las clulas, por esto, es til en el tratamiento de la Tuberculosis, en combinacin con drogas antituberculosis, como Isoniazida (inhibe la sntesis de lpidos de Mycobacterium tuberculosis) y Etambutol. Tambin se usa en combinacin con esta drogas para el tratamiento de la Lepra.

Terapia antibitica combinada

El uso de dos o ms antibiticos en una terapia est indicada slo en determinadas situaciones. En general, es mejor usar un antibitico eficaz que una combinacin de drogas, ya que aumenta la probabilidad de efectos adversos y el costo, sin un efecto teraputico mayor. La terapia combinada est indicada en los siguientes casos: i) Tratamiento rpido en infecciones muy graves, por ej. Septicemia en pacientes inmunodeprimidos, meningitis en nios. ii) En infecciones crnicas, para retardar la aparicin de mutantes resistentes, por ej. Tuberculosis. iii) En infecciones mixtas, por ej. Despus de un traumatismo masivo.

iv) Para obtener un efecto sinrgico, por ej. Sulfas + Trimetoprim

Espectro de accin de varios antimicrobianos

Resumen de los sitios blanco de accin para los antimicrobianos

ANTIBITICOS BETALACTMICOS
Los antibiticos betalactmicos, cuyo mecanismo de accin es la inhibicin de la ltima etapa de la sntesis de la pared celular bacteriana, constituyen la familia ms numerosa de antimicrobianos y la ms utilizada en la prctica clnica. De accin bactericida lenta, con actividad dependiente del tiempo, que en general tienen buena distribucin y escasa toxicidad. Algunas modificaciones de la molcula original han dado lugar a compuestos con mayor espectro antimicrobiano Aun as, la penicilina contina siendo el tratamiento de eleccin en un buen nmero de infecciones; las cefalosporinas tienen un gran abanico de indicaciones; los carbapenmicos se usan en infecciones nosocomiales y en infecciones causadas por bacterias multirresistentes, y los inhibidores de las betalactamasas permiten recuperar el espectro de actividad de las penicilinas a las que acompaan cuando la resistencia est causada por la produccin de betalactamasas.

 MECANISMO DE ACCIN. Inhibicin de la biosntesis del peptidoglucano de la pared celular. bacteriana. Son antibiticos bactericidas. Comprenden: las penicilinas, cefalosporinas, carbapenems y monobactmicos.

 La presencia del anillo betalactmico define qumicamente a esta familia de antibiticos. Adems, ste determina el mecanismo de accin (inhibicin de la sntesis de la pared celular), la escasa toxicidad directa (acta sobre la pared celular del microorganismo que no est presente en la clula eucariota animal) y el principal mecanismo de resistencia (las betalactamasas) de esta gran familia de antibiticos. No obstante, para que el betalactmico sea activo, es preciso que est unido a otros radicales (habitualmente otros anillos). La asociacin de diferentes tipos de cadenas lineales, junto con las caractersticas propias de este esqueleto bsico formado por los 2 anillos (llamado ncleo), modifica las propiedades del compuesto resultante y da lugar a los diferentes grupos de antibiticos betalactmicos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos, monobactamas e inhibidores de las betalactamasas. Dentro de cada grupo, pequeas alteraciones en la estructura qumica son capaces de modificar las caractersticas del antibitico, como el espectro, la afinidad por determinados receptores o la resistencia a las betalactamasas.

ANTIBITICOS BETALACTMICOS

CEFALOSPORINAS
Son bactericidas, de segunda eleccin en numerosas infecciones, escasos efectos adversos y costo elevado

Estructura qumica

Sitios de accin betalactmicos

ribosoma
Sintesis folatos

proteina

DN A

RNA m

RNA Sntesis m proteica

Inhibidores sintesis pared: Betalactmicos (carbapenems, monobactams, cefalosporina, penicilinas) Otros ATB (bacitracina, fosfomicina, vancomicina)

Clasificacin cefalosporinas
Cefalosporinas de primera generacin: (1964- 1969) Va oral: Cefradina, Cefalexina Cefadroxilo Va parenteral: Cefalotina , Cefapirina ,Cefazolina

Cefalosporinas de segunda generacin: (1970-79) Va oral:Cefaclor, Cefuroxima Cefatrizina, Cefprozil, Loracarbef CEFAMICINAS: Va parenteral: Cefamandol, Cefotetam, Cefuroxima , Ceforanida , Cefonicid, Cefmetazole Cefoxitina Cefotetan

Clasificacin cefalosporinas
Cefalosporinas de tercera generacin: (1980- 1989)
resistentes a beta-lactamasas de G

Va oral: Cefixima, Ceftibuten,

Cefpodoxima

Va parenteral: Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftizoxima, Ceftazidima, Cefoperazona

Cefalosporinas de cuarta generacin: (1995-97) Va oral: Cefpirome Va parenteral: Cefepime (im o iv)

Cefalosporinas consideraciones
Indicadas en el tratamiento de algunas infecciones respiratorias (cerfuroxima), otitis, infecciones urinarias (cefalexina) y gonococcias (ceftrixona) Las otras cefalosporinas son de reserva

Cefalosporinas: clasificacin bacteriolgica

Grmenes clave Cocos Gram positivos (s/todo S.aureus) Haemophilus influenza Familia enterobacterias Bacteroides fragilis (anaerobio importante infecciones por debajo del diafragma) Pseudomona aeruginosa Cocos G+: Solo algunas de las 3 generaciones (+las de 1) H.Influenza: solo las de 2 y 3 (>3) la seleccin depende de la gravedad. Flia. enterobaterias: (referencia: E.coli, el resto es diferente) : las 3 generaciones (3>2>1) E.coli: tiene elevada sensibilidad a 2 B.fragilis: solo algunas de 2 y 3, la cefoxitina (2) es de referencia P.aeuruginosa: solo son activas algunas de 3 (ceftazidima)

Si se cruza la clasificacin bacteriolgica con la clasif. por generaciones =

1) Primera generacin : cefazolina, cefalotina, cefalexina: Streptococo pyogenes, S. aureus y otros G+(excepto cepas meticilino
resistentes),Tambin E.coli, anaerobios de la cavidad bucal (no B.fragilis)

3) Tercera generacin: cubren mejor E.coli, H.influenzae y moraxella Cefotaxima es la + activa del grupo c/S.aureus y S.pyogenes Cefotaxima y ceftriaxona: c/neumococo Ceftriaxona: N.gonorreae

2) Segunda generacin: cefuroxima, cefaclor: ms activas que 1 c/E.Coli, cubren adems, H.Influenzae, Moraxella (<actividad contra S.aureus respecto a cefuroxima, pero actividad agregada c/B. fragilis y otros bacteroides: cefoxitina (*)

4)Cuarta generacin : comparable a las de 3 generacin, un poco > resistencia a lactamasas, util en infecciones nbosocomiales con acinetobacter. Cefepima : perfil similar a ceftazidima. NO tienen indicacin en APS

(*) La actividad c/neumococo y S.aureus vara entre los frmacos (cefuroxima si, las otras no) (a) Enterobacterias: E.coli, enterobacter, klebsiella, morganella, proteus, probidencia,serratia, acinetobacter: la resistencia puede ser inducida rapidamente durante la terapeutica por desrepresin cromosmica de bacterias prod. lactamasas

MECANISMO ACCIN: Unin covalente con PBP (protenas fijadoras de penicilinas) en la membrana citoplasmtica que sirven para la ltima fase de sntesis de proteoglicanos que forman la pared. Se inhibe la transpeptidacin, se inhibe sntesis de peptidoglicano y la clula muere. Autolisinas: enzimas bacterianas que remodelan y rompen la pared celular

RESISTENCIA
1. 2. 3. Inactivacin del ATB por lactamasas (+comn, + 100 lactamasas) Modificacin del sitio de unin PBP Acceso difcil del ATB al sitio de unin PBP

4.

Presencia de una bomba de egreso

lactamasas de stafilococos aureus, H.influenza y E. coli se relacionan con penicilinas y NO con cefalosporinas lactamasas producidas por pseudomonas, enterobacter todas hidrolizan penicilinas y cefalosporinas. Metalo- lactamasas: hidrolizan carbapenems

Por modificacin del sitio de unin a PBP esta es la resistencia del estafilococo a la meticilina ( baja afinidad para el lactamico) El acceso difcil ocurre ocurre con los G-( por la impemeabilizacin de la Mabel ValseciaFarmacologa membrana externa o regulacin de las porinas

Farmacocintica
1 generacin: oral y parenteral (i.m.), eliminacin renal. Intervalo dosis vara de acuerdo al frmaco (6-8hs) Cefalexina (oral) Cefazolina (parenteral)

2 generacin: V. Oral y parenteral, eliminacin renal Intervalo: variable 8-24 hs Cefaclor: oral cefonicid: parenteral En gral. Las cefalosporinas son de rpida eliminacin y t corta

3 generacin:

V. Oral y parenteral, eliminacin renal (excepto ceftriaxona= 50% por bilis)

Intervalo: oral= cada 12-24 hs, ceftriaxona 1dosis/da

Efectos indeseables cefalosporinas

Similares a todos los lactmicos Diarrea: es el + frecuente, todas las de amplio espectro por v.o. pueden dar diarrea por la baja biosdisponibilidad, queda mucha cefalosporina en la luz intestinal Hipersensibilidad:. Indice de RAM cruzadas entre lactmicos 5-10%. Enfermedad del suero por inmunocomplejos con vasculitis severas, algunas de 2 s/todo cefaclor Pseudolitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imgenes ecogrficas que confunden con litiasis biliar Las de amplio espectro asociadas a severas alteraciones de la ecologia bacteriana, seleccin cepas resistentes (* nosocomios con las de 3)

Usos clnicos
1generacin: amplio espectro baja toxicidad, rar vez son de 1 eleccin. V.oral: pueden usarse en Inf. T.Urinario, inf.menores por stafilococos y otras como celulitis o abscesos de tejidos blandos NO en inf.graves. Cefazolina(parenteral) de leccin para profilaxis quirrgica (las de 2 o 3 no tienen ventajas y + caras) 2 generacin: Orales: H.influenzay B.catarralis: sinusitis, otitis e I:T:U bajo. CEFOXITINA: p/anaerobios (B.fragilis) diverticulitis, peritonitis. CEFUROXIMA: neumonia comunidad (H.infl, K neumoniae product de -lactamasas) 3 generacin: mejor espectro s/G- y adems serratia y citrobacter Infecciones graves por grmenes resistentes, CEFTRIAXONA: gonorrea; Son de utilidad en meningitis por neumococo, meningococo, H.influenzae y G- susceptibles, se asocian a AG en meningitis por P.aeruginosa. Indicadas en neutropnicos febriles 4 generacin: = que 3

Comparacin entre cefalosporinas

CEFACLOR ESPECTRO H.influenza, moraxella, E.coli 8h CEFUROXIMA CEFIXIMA Cubre mejor E.coli y N.gonorreae 12h diarrea Idem ant. 12-24h idem

INTERVALO DOSIS EFECTOS INDESEABLES DOSIS

1.5g

1g

0,4g

MONOBACTAMS: AZTREONAM
Espectro antibacteriano: (semejante a minoglucsidos)= Bacterias aerobias Gram - (resistentes a betalactamasas) -Enterobacteriacea: E.Coli, Proteus mirabilis-vulgaris, Kelbsiella pn, Salmonella, Shigella, Morganella morganii - Providencia -Neisseria: meningitidis- gonorreae (susceptible y resistente) -Haemophilus influenzae (susceptible y resistente a ampicilina) -Pseudomona aeruginosa (se necesitan dosis ms altas que ceftazidima pero es mejor que ceftriaxona, piperacilina, mezlocilina o ticarcilina) Resistentes: Pseudomona maltophila y cepacea freundii Enterobacter aerogenes y cloacae Citrobacter

Si se compara con AG el AZTREONAM es efectivo en condiciones anaerbicas , pH cido y en abscesos, no produce nefrotoxicidad. En neonatos y nios de 3 meses a 2 aos penetra al LCR. til en pacientes con hemodinamia inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con AG. En infecciones mixtas se puede combinar con: eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina, vancomicina.

CARBAPENEMS
IMIPENEM MEROPENEM ERTAPENEM

CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin)

-lactmico de amplio espectro y alta potencia. Inhibe el desarrollo del 90% de las bacterias de importancia clnica. Se une a PBP1 PBP2 y PBP3. C/ 8 hs (por efecto inhibitorio postantibitico) Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias: Gram+: a)Muy susceptibles: Streptococo pn., Strep.A y B, Stafilococo aureus b) Medianam.suscept.: Enterococos (MIC 3ug/ml) c) Resistentes: S.aureus meticilino resistente. Gram-: Neisserias meningitidis, gonorreae y H.influenzae (MIC 0,2ug/ml- tanto lactamasas + como -) Enterobacteriacea: E.c.,K,.,Salmonella, Shigella, Citrobacter,Y.enterocoltica, Enterobacter (MIC 1ug/ml) Proteus (MIC 2-4ug/ml) Pseudomona aeruginosa (MIC 5ug/ml) combinar con tobramicina P.maltophila y cepacia resistentes Acinetobacter (poco susceptible. Anaerobios: excelente actividad contra anaerobios estrictos Bacteroides fragilis y otros bacteroides, fusobacterium y cocos anaerobios Gram+ (MIC 1ug/ml) Cl.perfringes ((MIC 4ug/ml)

Cl.dificcile resistente

CARBAPENEMS: IMIPENEM (+ cilastatin)

IMIPENEM es uno de los -lactmicos + efectivo contra anaerobios Otros grmenes sensibles: Campylobacter, Eikenella corrodens, Actinomyces, Moraxella, Brucella, Legionella. Resistentes: Clamydiae tr., Mycoplasma, Mycobacterium fortuitum Existe antagonismo de imipenem con otros betalactmicos (induce betalactamasas) Efectos adversos: Nuseas, diarrea, vmitos, hipersensibilidad, superinfeccin, convulsiones.

IMIPENEM usos clnicos

Infecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes Tratamiento emprico en personas que recibieron mltiples antibiticos Infecciones polimicrobianas: aerobios, anaerobios, Gram -, Infecciones intraabdiominales, tejidos blandos, osteomielitis. Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas) Neumonas. Infec.a pseudomonas combinar imipenem + AG Monoterapia en pacientes neutropnicos febriles

NO USAR IMIPENEM: infecciones de la comunidad , profilaxis quirrgica, infecciones por Stafilococos meticilino resistentes, infecciones a P. no aeruginosa

 Amplio espectro - Mejor cobertura anaerobia que ceftriaxona Menos dosis/ da que piperacilina-tazobactam, ticarcilina/ clavulnico, y otros til en infecciones por anaerobios. opcin adecuada p/tratamiento domiciliario NO ofrece ventajas respecto ceftriaxona en la neumona de la comunidad. A diferencia de imipenem y meropenem, NO es activo c/ Pseudomona y Acinetobacter, NO debera usarse para el tratamiento emprico de las infecciones nosocomiales