Noes de Toxicologia

Laboratrio de Qumica Orgnica

Tpicos

Conceito de Risco e Avaliao de Risco Risco de Intoxicao

Toxicologia e termos afins Rotas de Absoro Classificao da Toxicidade de Agentes Qumicos Testes Toxicolgicos Dose Letal 50 Substncias com potencial carcinognico, mutagnico e teratognico Algumas fontes de consulta

Risco = Possibilidade de Perigo Risco Ocupacional

possibilidade de perigo no ambiente de trabalho

Riscos em Laboratrios de Qumica

Exploses Incndios Acidentes Ferimentos
Laboratrio

Cortes

de Qumica

Risco

Intoxicao

Substncias Custicas

Contaminao

Avaliao de Risco

1a Etapa

Avaliao do Potencial de Periculosidade Qualitativo

2a Etapa

Avaliao do Potencial de Exposio Quantitativo

Potencial de Risco e Gerenciamento de Risco

Toxicologia
Definio clssica:

a cincia que estuda ou trata dos txicos.

Mas, o que so txicos? Toxicum, em latim, significa veneno. Veneno = qualquer agente capaz de produzir dano ou morte, quando ingerido ou absorvido. Reescrevendo a definio: a cincia que estuda ou trata dos venenos.

Paracelsus (1493-1541)

Todas as substncias so venenos; no existe uma que no seja um veneno. A dose certa diferencia um veneno de um remdio.

Definio Moderna de Toxicologia

Cincia que estuda os efeitos adversos de agentes qumicos (e fsicos) em sistemas biolgicos (vivos).
Toxicologista Quem examina a natureza dos efeitos adversos e avalia a probabilidade de sua ocorrncia.

Efeitos Adversos
Alterao anormal, indesejada ou danosa aps exposio a uma substncia potencialmente txica Agentes Qumicos = Substncias

Toxicante ou intoxicante Toxinas origem biolgica (plantas, animais, bactrias, fungos) Xenobiticos origem antropognica Radiao Ionizante ou no Calor ou frio excessivo Choques

Agentes Fsicos

Classificao da Toxicidade de um Agente Qumico

Local Por Local de Ao Sistmica

Toxicidade
Por Tempo de Exposio

Aguda

Sub-Aguda
Sub-crnica Crnica

Principais Rotas de Absoro

Absoro = Entrada de uma substncia no sistema vascular 1a Intravenoso 2a Inalao (gases, vapores e poeiras < 10 mm) 3a Intraperitoneal 4a Subcutneo 5a Intramuscular 6a Intradermal 7a Oral 8a Tpico (pele e olhos)

Vias Intramuscular, Subcutnea e Intradrmica

Corte Esquemtico da Pele

stratum corneum

As fases da intoxicao
I-Exposio II-Toxicocintica III-Toxicodinmica IV-Clnica

Contato e vias de introduo

Processos de Natureza da ao transporte: Absoro Distribuio Eliminao Biotransformao Toxicidade Intoxicao

Toxicante

Disponibilidade qumica

Biodisponibilidade e concentrao em rgos-alvo

Sinais e sintomas

Classificao por tempo de exposio

Aguda..................................< 24 h Sub-Aguda...........................< 1 ms Sub-crnica..........................1< t < 3meses Crnica..................................> 3 meses

Classificao relacionando a durao da exposio e o aparecimento da sintomatologia

Intoxicao Aguda
Efeitos adversos que se desenvolvem rapidamente aps exposio de curta durao. A dose administrada pode ser nica ou mltipla, num perodo que no ultrapasse 24h.

Intoxicao Sub-aguda/Sub-crnica
Efeitos adversos que ocorrem como resultados de doses frequentes ou repetidas de uma substncia num perodo de vrios dias ou semanas, ou exposio substncia durante parte do tempo de vida do organismo (< 10%).

Intoxicao Crnica

Efeitos adversos que ocorrem como resultado de doses dirias repetidas ou exposio a uma substncia durante uma grande parte do tempo de vida do organismo (> 50%). Com animais de laboratrio, o perodo de exposio geralmente maior que 3 meses. Estudos de exposio crnica por 2 anos so feitos para se avaliar o potencial carcinognico de substncias.

Testes Padronizados
Protocolos Harmonizados
OECD (Organisation for Economic Co-operation and
Development)

EPA

(Environmental Protection Agency EUA)

Toxicidade Dermal Toxicidade Inalatria Toxicidade Oral Testes de Mutagenicidade Testes de Teratogenicidade Testes de Carcinogenicidade
Qual o ponto de partida ? Determinao da DL50

Dose Letal 50 (LD50 median lethal dose)

DL50 a dose que mata exatamente metade de uma populao de animais, geralmente no perodo de 7 a 14 dias. Unidades
Massa ou Volume de droga Unidade de massa corporal do animal testado

CL50 a concentrao letal

Testes de toxicidade inalatria Toxicidade para organismos aquticos

Qual o significado da DL50?

Aspirina
DL50 = 1,5 g/kg
camundongos e ratos via oral

COOH O O

CH3

Aps administrao oral de 1,5 g de AAS por kg de peso animal...

...50% da populao morre em ~1 semana ou existe a chance de 50% dos organismos morrerem.

A DL50 uma medida mais segura que a DL100

Freqncia
nmero de indivduos que apresentam resposta
30 25

20

15

Muito Sensveis
10 5

Maioria da Populao

Muito Resistentes

10

20

30

40

Dose letal (unidade hipottica)

DL50 de algumas substncias de uso comum

Substncia
Acetaminofen cido Actico Aspirina Cafena Etanol Glicose Nicotina Cloreto de sdio

Animal (via oral)

Camundongo Rato Camundongo/Rato Camundongo Rato Coelho (intravenoso) Camundongo Rato

DL50
0,34 g/kg 3,53 g/kg 1,5 g/kg 0,13 g/kg 13 ml/kg 35 g/kg 0,23 g/kg 3,75 g/kg

DL50 e CL50 no so constantes para uma mesma substncia

Vias de Administrao

Respostas

Espcies Sexo

Vias de Administrao

Respostas

DL50 da Nicotina em camundongos

Oral........................230 mg/kg Intraperitoneal......... 9,5 mg/kg Intravenosa.............. 0,3 mg/kg

N H CH3

Espcies Diferentes

Respostas Diferentes

DL50 Ipomeanol - produzido em batatas doces (Ipomoea

Intraperitoneal Soluo 25%
O OH

batatus) pelo fungo Fusarium solani (F. javanicum) causa um tipo de pneumonia e possui hepatotoxicidade

Coelho.......................40 mg/kg Camundongo.............20 mg/kg Rato...........................12 mg/kg Hamster.....................140 mg/kg Porquinho da Guin...30 mg/kg

Sexo Diferente
O CH3CH2O P O OCH2CH3 NO2

Respostas Diferentes

Ratas................4 mg/kg Ratos................13mg/kg

Parathion

DL50 e CL50

No servem com parmetros para avaliao da toxicidade sub-letal. No fornecem informaes sobre a curva dose-resposta.
100

% Indivduos Mortos
75

50

DL50
25

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Dose
( unds. hipotticas)

Substncias A e B possuem a mesma DL50

Entretanto apresentam diferentes respostas toxicolgicas. B

A

Resposta

DA i

DB

Dose

Fatores que Afetam a Toxicidade

Fatores Individuais

Idade
Muito jovens e muito velhos tendem a ser mais sensveis s drogas.

Interao entre Agentes Qumicos

Sinergismo Potenciao Antagonismo

Hbitos pessoais
Alimentao Fumante ou no Alcoolismo, etc.

Sinergismo 2+3 = 20
Quando o efeito combinado de dois qumicos muito maior do que a soma dos efeitos de cada um administrado isoladamente.

Exemplo: CCl4 e CH3CH2OH hepatotoxicidade

Potenciao 2 + 0 = 10

Quando uma substncia, que no tem efeito txico em determinado rgo ou sistema, associada a outro qumico o torna muito mais txico. Exemplo: CCl4 - hepatotxico (CH3)2CHOH no hepatotxico

Antagonismo
4 + 6 = 8 ou (+4) + (-4) = 0 ou 4 + 0 = 1

Substncias que quando combinadas diminuem o efeito mensurvel de cada uma. ( o princpio de muitos antdotos.) O Antagonismo pode ser:
Qumico Funcional Competitivo No Competitivo

DL50 das Substncias mais Letais Conhecidas

Substncia DL50 (mg/kg)(ratos e camundongos)
3 x 10-8 5 x 10-6 3 x 10-4 3 x 10-2 2 x 10-1 4 x 10-1 4 x 10-1 5 x 10-1 7 x 10-1 4 (ratas) 10 15 42 Toxina Botulnica A ............................... Toxina Tetnica A.................................... Toxina Diftrica........................................ TCDD......................................................... Muscarina.................................................. Bufotoxina.................................................. Sarin.......................................................... Estricnina................................................. Cloreto de Tubocurarina......................... Parathion................................................. Aflatoxina B1........................................... Cianeto de sdio....................................... Solanina...................................................

Toxina do Botulismo
(Clostridium botulinum)
DL50 = 3,0 x 10-8 mg -------------1 kg de peso animal

Considerando que 1 adulto pesa em mdia 70 kg

DL50 = 210 x 10-11 g-----------------1 adulto 1 colher de ch = 5 g -----------?

? = 24 x 108 adultos

1/4 da populao mundial

Toxicidade Crnica

So efetuados estudos para determinao da toxicidade cumulativa dos agentes qumicos que incluem avaliao do potencial carcinognico. Nesses estudos a maioria das normas impe o uso da mxima dose tolerada (MTD).

Carcinogenicidade Avaliao do potencial oncognico de um agente qumico. Teratogenicidade Estudos dos efeitos adversos sobre organismos em desenvolvimento. Mutagenicidade Determinao da capacidade dos agentes qumicos para induzir alteraes no material gentico do ncleo das clulas, que so transmitidas durante a diviso celular.

TCDD ou Dioxina
Cl Cl O Cl Cl

2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina

Potencial Carcinognico

Aflatoxina B1
O H O H O O O O citocromo P450 O epoxidao enzimtica H OCH
3

O H O

DNA O OCH3

ADUTO

Aflatoxina B1

Potente carcingeno de fgado

Aflatoxina B1 um contaminante potencial de produtos agrcolas como cereais e amendoim, quando armazenados com umidade e calor. Produzida por certas cepas do fungo Aspergillus flavus, torna-se carcinognica aps etapa oxidativa do processo metablico de sua eliminao.

3,4-Benzopireno
O epoxidao enzimtica HO OH DNA ADUTO

3,4-Benzopireno

Cncer gastrintestinal

3,4-Benzopireno ou Benz[a]pireno um dos hidrocarbonetos aromticos policclicos com atividade carcinognica. Aps ativao metablica, que parte do processo de eliminao, o metablito ativo reage com stios nucleoflicos do DNA.

POPS Persistent Organic Pollutants

http://www.pops.int/ http://www.chem.unep.ch/pops/
Cln
PCBs

Cl n

Aldrin

DDT

Relao Estrutura-Atividade

Metais: As (em vrios estados de oxidao)

Cr6+ (Cr3+ no carcinognico!) Agentes alquilantes: aziridina, dibrometo de etileno Hidrocarbonetos: benzeno, cloreto de vinila Hidrazinas e Carbamatos: hidrazina, uretano Aminas aromticas: benzidina, 2-naftilamina Nitrilas insaturadas: acrilonitrila

Relao Estrutura-Atividade
Metais: AsO3 ; Cr+6 ( Cr+3 no carcinognico!)

K2Cr2O7
Agentes alquilantes: aziridina, dibrometo de etileno

Br

Br CH2

N H

H 2C

Hidrocarbonetos: benzeno, cloreto de vinila

Cl H2C CH

Hidrazinas e Carbamatos: hidrazina, etil carbamato

O
H2N NH2

H2N C OCH2CH3

Aminas aromticas: benzidina; 2-naftilamina

NH2

H2N

NH2

Nitrilas insaturadas: acrilonitrila

CH2

CH C

Teratogenicidade

(-)-Talidomida
O N * O O O N H

Teratognica

Teste de Ames
His
Substncia Mutagnica

Salmonella typhimurium
Prof. Dr. Bruce N. Ames Universidade de Berkeley - USA

dependente de His

Identificao de Agentes Mutagnicos

Teste de Ames
Salmonella typhimurium mutantes dependentes de histidina so semeadas em meio pobre em histidina. Agente mutagnico
Reverso da mutao

Bactrias com capacidade de sintetizar histidina. Teste Positivo

Outros ndices

MAC - Maximum Allowable Concentration TLV - Threshold Limit Value

Representa um nvel abaixo do qual todos os trabalhadores podem ficar repetidamente expostos sem apresentar efeitos adversos, considerando uma jornada de 8h/dia durante 5 dias da semana. TLV = 200 ppm = 200 parte da substncia so permitidas em 1 milho de partes de ar.

Exemplo: CCl4 TLV 10 ppm

DL50 intraperitoneal = 4620 mg/kg

Fontes de Consulta

ndice Merck Sites

Osha Occupational Safety and Health Administration EPA IARC International Agency for Research on Cancer www.iarc.fr OECD IRPTC/UNEP http://www.chem.unep.ch/irptc/
NIH National Institutes of Health http://toxnet.nlm.nih.gov

Banco de Dados

Livros de Toxicologia
GLOSSARY FOR CHEMISTS OF TERMS USED IN TOXICOLOGY

http://sis.nlm.nih.gov/enviro/glossarymain.html

No existem substncias seguras.

Existem formas seguras de utiliz-las.