Modelacin Matemtica

La prueba ms comn para cncer de prstata

(conocida como PSA screening) falla
fuertemente cuando se trata de tumores de
prstata que estn creciendo, visto tpicamente
en pacientes jvenes. Hecho aceptado por la
comunidad mdica despus de un estudio de
9000 pacientes en 2004.
Sin embargo, Kristin Swanson predijo que la
prueba era inadecuada en 2001, usando una
sola ecuacin diferencial, que cualquier
estudiante de ingeniera pudiera haber resuelto.

K. R. Swanson, J. D. Murray, D. Lin, L. True, K. Buhler, R. Vessella: A
MathematicalModel for the Dynamics of Prostate Specific Antigen as a
Marker for Cancerous Growth: An Explanation for a Medical Anomaly,
American Journal of Pathology, 158(6):2195-2199, 2001


El modelo de K. Swanson era muy simple:
Tasa de cambio de PSA=
Fuente de PSA de clulas benignas +
Fuente de PSA de clulas cancerosas
Perdida de PSA en la sangre




Este es el tipo de poderoso enfoque que las matemticas
pueden ofrecer en la biologa del cncer. Sin embargo,
las matemticas han permanecido mucho tiempo ocultas
y despreciadas por los bilogos quienes son escpticos:
Como el Cncer, el cual es muy complejo e impredecible,
puede ser reducido a un conjunto de ecuaciones?
P V V
dt
dp
C c H H
| | + =
Nunca como ahora ha surgido una gran necesidad para
el campo de la biologa de cncer de incorporar las
matemticas y la computacin.

Muchas revistas especializadas en biologa como Cell and
Cancer Research ahora contienen secciones tericas

En 2003, la NIH estableci el programa integral de
Biologa del Cncer que financia a 9 centros
interdisciplinarios que aplican el enfoque de modelado
tericos y biologa de sistemas al cncer

La modelacin matemtica promete mucho. El modelado
y la posterior simulacin permiten experimentos en
laboratorios virtuales que dan mucha informacin en
como los tumores se desarrollan, crecen y se diseminan
incluso se han producido ptimos regimenes de
tratamiento
Modelacin
El modelado matemtico se suele pensar por
parte de los bilogos como una especie de arte
mgico o magia negra.
Sin embargo los matemticos solo traducen
ciertas hiptesis en un conjunto de ecuaciones
demostrables experimentalmente.
Son ellos (los bilogos!) quienes dicen que la
biologa es muy compleja. Y son ellos quienes
usan un razonamiento verbal lineal.
A continuacin se dan algunos ejemplos de
cmo la modelacin esta incorporando ciertas
pistas o intuicin a la biologa del cncer.
Qu es el Cncer? El cncer es un grupo
de enfermedades caracterizado por un
crecimiento de clulas no controlado ( o
no regulado), la invasin, y esparcimiento
de stas clulas a otras partes del cuerpo.
El tejido de origen da al cncer las
caractersticas que lo distinguen
Han sido identificados ms de 100 tipos
de canceres
85% de los canceres suceden en las
clulas epiteliales y se denominan
carcinomas
Los canceres derivados en clulas
mesodermas (hueso y msculo) se
llaman sarcomas
Los canceres del tejido glandular se
denominan adenocarcinomas.
El cncer surge por medio de una serie de
cambios genticos.

Ciertas mutaciones en protoncogenes permiten
a las clulas crecer y dividirse sin necesidad de
las seales normales de crecimiento.

Por supuesto que al ser la mutacin el proceso
de dao del DNA, se necesita un modelo
estocstico que nos ayude a demostrar las
hiptesis de cmo se acumulan las mutaciones
genticas.

Por ejemplo, Natalia Komarova modela por medio de un
modelo estocstico (2-hit model) para el evento que
inicia el cncer de colon.
Revisemos un poco este modelo:
Asumamos que hay dos tipos de clulas en una
poblacin a la que llamaremos Tipo A y Tipo B. Las
clulas pueden:
a) Reproducirse
b) Mutar
c) Morir
Supongamos que la probabilidad de que una clula del
Tipo A se reproduzca correctamente es: 1- u
La probabilidad de que una clula del Tipo A mute a una
clula del Tipo B es: u
Consideremos que las clulas del Tipo B siempre se
reproducen satisfactoriamente
Asumimos que el nmero de clulas es constante
La tasa de reproduccin de las clulas del Tipo A es 1 y
de las clulas Tipo B: r
Asi entonces, la probabilidad de que una
clula del Tipo A se reproduzca es:


La probabilidad de que una clula del Tipo
B se reproduzca es:



rb a
a
P
+
=
rb a
rb
P
+
=
La probabilidad de que una nueva clula sea del
Tipo A o Tipo B es:





La probabilidad de que las clulas del Tipo A o B
tienen una misma probabilidad de morir que es
proporcional a su abundancia,es decir,

( ) u
rb a
a
P
A

+
=
+
1
|
.
|

\
|
+
+
|
.
|

\
|
+
=
+
rb a
rb
rb a
a
u P
B
N
a
P
A
=

N
b
P
B
=

Hablando burdamente un proceso de Markov (el

cual es la base de la basta mayora de modelos
estocsticos de sistemas dinmicos), es un proceso
con la propiedad de que dado el valor de los
valores de no dependen de los valores de ,
esto es, la probabilidad de cualquier conducta
futura del proceso, cuando su estado presente es
conocido por completo, no se ve alterado por cierto
conocimiento adicional a su pasado, formalmente:
t
X
s
X
U
X
{ }
{ }
n tn t
n tn t t t
X X b X a ad probabilid
X X X X X X b X a ad probabilid
= < < =
= = = = < < = ,..., ,
2 2 1 1
Adems podemos pasar de un estado a
otro considerando la probabilidad de
transicin dada por:


Regresemos ahora a nuestro problema, y
usando las ideas anteriores tenemos:
La probabilidad de que un evento elemental
resulte en un incremento de las clulas de Tipo
B es:
La probabilidad de que el nmero de clulas
Tipo B decrezca es:
{ } i X j X ad probabilid P
n n
n n
ij
= = =
+
+
1
1 ,
1 , + +
=
i i A B
P P P
1 , +
=
i i A B
P P P
Finalmente, la matriz de transicin nos
queda como:
( )
( )( )

=
=

+ =
|
.
|

\
|
+
+
i j si P P
i j si
N
i
Ni
i N u
i j si
N
i N
Ni
ri i N u
P
i i i i
j i
1 , 1 ,
,
1
1
1
1
Muy bien, hemos encontrado como pasar de un
estado a otro, sin embargo nos gustara saber
como es la evolucin en el tiempo de un proceso
de Markov, para ello tenemos la ecuacin de
Chapman-Kolmogorov (CKE)





donde, es la tasa de nacimiento y es la tasa
de muerte
( ) ) ( ) ( ) (
) (
1 , 1 , 1 , 1
,
t P t P t P
t
t P
j i j j i j j j i j
j i
+ +
+ + =
c
c

i

Haciendo las respectivas sustituciones se tiene que la

CKE est dada por:





Si tomamos el lmite continuo y hacemos un expansin
en serie de Tylor a segundo orden obtenemos la
siguiente ecuacin diferencial para con
( )
( ) ( ) ( ) ( )
( )
( ) ( ) ( ) ( )
i
i
i
i
i
i
i
i
i
iP
ui i N r
P
i u i N r
i
P
i N i
P
i N i
u
t
t P
(

+ + +
+
+
(

=
c
c
+
+

q q
q q
1
1
1
1
1 1
1
1 1
1
) (
) , ( t P q
N
i
= q
) ( ) (
2
2
P P S
T
P
N q
q
q
q c
c
+
c
c
=
c
c
La ecuacin anterior es una ecuacin tipo
Fokker-Planck y esta ecuacin se puede
resolver en trminos de los polinomios de
Laguerre, y en general se tiene:



Que hemos encontrado, pues bien,
tenemos la probabilidad de tener un cierto
tipo de clulas en cualquier instante de
tiempo.


( )
N
T S
n
n
n
S
e S L C e T P
q
q
q q
+

=
1
1
0
) ( ) , (
El cncer de colon se tiene evidencia que inicia con la
inactivacin de gene supresor de tumores APC.
Este gene es el causante de que la clula entre en
apoptsis (muerte celular) al fin de su funcin en el
tejido del coln.
Las clulas en el colon estn constantemente expuestas
a elementos y por lo tanto, tienen un alto riesgo de
mutacin.
Es muy importante, que estas clulas se modifiquen
rpidamente.
En la cavidad del tejido del colon se encuentran las
criptas, que son las cavidades donde las clulas madre
producen otras clulas que continuamente recubren el
colon.
Estas clulas hijas van subiendo por la cripta se
diferencian en clulas del colon y mueren en
aproximadamente una semana

Una pregunta que no se haba respondido
experimentalmente era: Cuantas clulas
madre hay en cada cripta.
Por medio del modelo matemtico del tipo
anterior N. Komarova encontr el nmero
ptimo de clulas madre que un individuo
debe tener para minimizar la probabilidad
de una mutacin del gene APC.
Conclusiones

El enfoque de la biologa del cncer est cambiando
dramticamente de manera acelerada.
La manera de hacer oncologa experimental en la
actualidad incorpora simulaciones computacionales con
modelos matemticos.
Esta creciendo las problemticas que los matemticos
nunca haban enfrentado, por ejemplo modelar, como
modelar la mecnica de un tejido que est creciendo o
como construir modelos multi-escala que estn en
concordancia con lo modelos biolgicos multi-escala, en
espacio y tiempo.
Es muy importante que existan personas que se
dediquen a esta rea pues es demasiada la informacin
que se tiene.

Gracias
Por su atencin!!!