UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR CTEDRA DE ODONTOLOGA FACULTAD DE GENTICA

TEMA TERPIA GNICA Y FARMACOGENTICA

 Consiste en la insercin de genes funcionales ausentes en el genoma de un individuo. Se realiza en las clulas y tejidos con el objetivo de tratar una enfermedad o realizar un marcaje.

LA TERAPIA GNICA

Entre los criterios para elegir este tipo de terapia se encuentran: Enfermedad letal sin tratamiento. La causa sea un nico gen que est ya clonado. La regulacin del gen sea precisa y conocida. La tcnica asociada a su introduccin y expresin est ya resuelta.

APLICACIONES
Marcaje gnico: El marcaje gnico tiene como objetivo, no la curacin del paciente, sino hacer un seguimiento de las clulas, es decir, comprobar si en un determinado sitio del cuerpo estn presentes las clulas especficas que se han marcado. Terapia de enfermedades monognicas hereditarias: Se usa en aquellas enfermedades en las que no se puede realizar o no es eficiente la administracin de la protena deficitaria. Se proporciona el gen defectivo o ausente. Terapia de enfermedades adquiridas: Entre este tipo de enfermedades la ms destacada es el cncer. Se usan distintas estrategias, como la insercin de determinados genes suicidas en las clulas tumorales o la insercin de antgenos tumorales para potenciar la respuesta inmune.

TIPOS DE TERAPIA GENTICA

Terapia gnica somtica: se realiza sobre las clulas somticas de un individuo, por lo que las modificaciones que implique la terapia slo tienen lugar en dicho paciente. Terapia in vivo: la transformacin celular tiene lugar dentro del paciente al que se le administra la terapia. Consiste en administrarle al paciente un gen a travs de un vehculo (por ejemplo un virus), el cual debe localizar las clulas a infectar. Terapia en cadver: la transformacin celular se lleva a cabo a partir de una biopsia del tejido del paciente y luego se le trasplantan las clulas ya transformadas. Como ocurre fuera del cuerpo del paciente, este tipo de terapia es mucho ms fcil de llevar a cabo y permite un control mayor de las clulas infectadas. Terapia gnica germinal: se realizara sobre las clulas germinales del paciente, por lo que los cambios generados por los genes teraputicos seran hereditarios.

PROCEDIMIENTO
Aunque se han utilizado enfoques muy distintos, en la mayora de los estudios de terapia gnica, una copia del gen funcional se inserta en el genoma para compensar el defectivo. Si sta copia simplemente se introduce en el husped, se trata de terapia gnica de adicin.

 Actualmente, el tipo ms comn de vectores utilizados son los virus, que pueden ser genticamente alterados para dejar de ser patgenos y portar genes de otros organismos.

 Las clulas del paciente se infectan con el vector (en el caso de que se trate de un virus) o se transforman con el ADN a introducir. Este ADN, una vez dentro de la clula husped, se transcribe y traduce a una protena funcional, que va a realizar su funcin, y, en teora, a corregir el defecto que causaba la enfermedad

VECTORES EN TERAPIA GNICA

Que sea reproducible.

Que sea estable.

Que permita la insercin de material gentico sin lmite de tamao. Que permita la transduccin tanto en clulas en divisin como en aquellas que no estn proliferando.

Que posibilite la integracin del gen teraputico en un sitio especfico del genoma.

 Que se integre una vez por clula, para poder controlar la dosis.

Que reconozca y acte sobre clulas especficas.

Que la expresin del gen teraputico pueda ser regulada. Que carezca de elementos que induzcan una respuesta inmune.

 Que pueda ser caracterizado completamente. Que sea inocuo o que sus posibles efectos secundarios sean mnimos.

Que sea fcil de producir y almacenar.

Que todo el proceso de su desarrollo tenga un coste razonable.

 VIRUS:

TERAPIA GNICA : VIRALES

Todos los virus son capaces de introducir su material gentico en la clula husped como parte de su ciclo de replicacin.
Algunos tipos de virus insertan sus genes fsicamente en el genoma del husped, otros pasan por varios orgnulos celulares en su ciclo de infeccin y otros se replican directamente en el citoplasma, por lo que en funcin de la terapia a realizar nos puede interesar uno u otro. Algo comn a la mayora de estrategias con virus es la necesidad de usar lneas celulares "empaquetadoras", que porten los genes que les eliminamos a nuestros vectores y que permiten la infeccin.

RETROVIRUS
El genoma de los retrovirus est constituido por ARN de cadena sencilla, en el cual se distinguen tres zonas claramente definidas: una intermedia con genes estructurales, y dos flanqueantes con genes y estructuras reguladoras. Cuando un retrovirus infecta a una clula husped, introduce su ARN junto con algunas enzimas que se encuentran en la matriz, concretamente una proteasa, una transcriptasa inversa y una integrasa. Para usar los retrovirus como vectores vricos para terapia gnica inicialmente se eliminaron los genes responsables de su replicacin y se reemplazaron estas regiones por el gen a introducir seguido de un gen marcador.

 Pero los retrovirus como vector en terapia gnica presentan un inconveniente considerable, y es que la enzima integrasa puede insertar el material gentico en cualquier zona del genoma del husped, pudiendo causar efectos deletreos como la modificacin en el patrn de la expresin (efecto posicional) o la mutagnesis de un gen silvestre por insercin.
Ensayos de terapia gnica utilizando vectores retrovirales para tratar la inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X representan la aplicacin ms exitosa de la terapia hasta la fecha.

ADENOVIRUS
Los adenovirus present an un genoma de ADN bicatenario, y no integran su genoma cuando infectan a la clula husped, sino que la molcula de ADN permanece libre en el ncleo celular y se transcribe de forma independiente.

PROTEINA PSEUDOTYPING DE VECTORES VIRALES

Mediada por Entrada de virus a la clula Protenas de superficie externa

Interaccionan con receptores celulares

Que inducir cambios estructurales en el virus y contribuir a su entrada en la clula

ADN DESNUDO mtodo ms simple de la transfeccin no viral Consiste en la inyeccin intramuscular

un plsmido con ADN desnudo.

Varios de estos ensayos dieron resultados exitosos. Sin embargo, la expresin ha sido muy baja en comparacin con otros mtodos de transformacin.

Adems de los ensayos con plsmidos, se han realizado ensayos con productos de PCR, y se ha obtenido un xito similar o superior.

Sin embargo, no supera a otros mtodos, lo que ha llevado a una investigacin con mtodos ms eficientes de transformacin Tales como:

Electroporacin
la sonicacin uso de la biobalstica

La entrada del virus a la clula Requiere de: una interaccin favorable.

protena de la superficie del virus

protena de la superficie de la clula

Con la finalidad de:

una determinada terapia gnica, se podra limitar o expandir el rango de clulas susceptibles a la infeccin por un vector.

Motivo por el cual se han desarrollado Conocidos como: PSEUDOTYPING Cubierta vrica de protenas silvestre Reemplazado

vectores

Pptidos de otros virus o o por protenas quimricas

que constan de las partes de la protena vrica necesarias para su incorporacin en el virn

as como las secuencias que supuestamente a interaccionar con receptores especficos de protenas celulares

METODOS NO VIRALES Sobre

Ventajas

Virales

Facilidad de produccin a gran escala

Baja Inmunogenicidad

Anteriormente mantenan bajos niveles de transfeccin y expresin del gen Sin embargo recientes avances en la tecnologa de vectores mtodos no virales en una situacin menos ventajosa

producido molculas y tcnicas de transfeccin

con
eficiencias similares a las de los virus

CROMOSOMAS ARTIFICIALES

introducir

ADN

Clulas somticas

Tratamiento de enfermedades

Terapia gnica

Presentan una elevada estabilidad, adems de permitir introducir grandes cantidades de informacin gentica

CELULAS DIANA seleccionan en funcin del tipo de tejido en el que deba expresarse el gen introducido

deben ser adems clulas con una vida media larga

se debe tener en cuenta si la clula diana es una clula en divisin o quiescente

En funcin de estas consideraciones, las clulas diana seran ideales para ser clulas madre,

Debido a la experiencia en trasplante de mdula sea, las celulas dianas ms trabajadas son las clulas madre hematopoyticas.

Otras dianas celulares con las que se ha trabajado son:

Linfocitos

clulas de larga vida media y fcil acceso Constituyen un blanco para terapias ex vivo de melanomas e inmunodeficiencias.

Epitelio respiratorio

son clulas de divisin muy lenta no es posible la transferencia ex vivo pero s su transformacin mediante adenovirus y lipoplexes.

Hepatocitos:

su transformacin es posible ex vivo como in vivo

Fibroblastos drmicos:

son clulas de fcil acceso y cultivo pueden transformarse tanto ex vivo como in vivo suelen tener efectos transitorios.

Clulas musculares:

pueden transformarse mediante inyeccin in vivo de ADN mediante adenovirus

PRINCIPALES ACONTECIMIENTOS

2008
Investigadores desarrollaron una terapia gentica que recupera las encas ante el avance de la enfermedad periodontal Los investigadores descubrieron una forma de ayudar a ciertas clulas utilizando un virus inactivado para producir ms cantidad de una protena denominada receptor TNF Este factor se encuentra en bajas cantidades en los pacientes con periodontitis La protena administrada permite disminuir los niveles excesivos de TNF, un compuesto que empeora la destruccin sea inflamatoria en pacientes que sufren de artritis, deterioro articular y periodontitis. Los resultados del trabajo mostraron que entre el 60 y el 80 por ciento de los tejidos periodontales se libraban de la destruccin al utilizar la terapia gnica

2009

En septiembre de 2009, se public en Nature que unos investigadores de la Universidad de Washington y la Universidad de Florida fueron capaces de proporcionar visin tricromtica a monos ardilla usando terapia gnica. En noviembre de ese mismo ao, la revista Science public resultados alentadores sobre el uso de terapia gnica en una enfermedad muy grave del cerebro, la adrenoleucodistrofia, usando un vector retroviral para el tratamiento.

2012 El 2 de noviembre la Comisin Europea autorizo a Glybera, una empresa alemana(Amsterdam), a lanzar un tratamiento para un extrao desorden genetico - la deficiencia de lipoproteinlipasA(LPL).

PORCENTAJES DE ENSAYOS EN LA ACTUALIDAD

Cncer
Los principales mtodos que utiliza la terapia gnica en el cncer son: Terapia inmunognica: Est basada en la habilidad del sistema inmune para atacar contra el cncer. Se introducen antgenos en clulas tumorales permitiendo que las clulas inmunes puedan reconocer a las clulas tumorales.

 Terapia de genes suicidas: Consiste en la introduccin selectiva de genes en clulas tumorales y no en las dems, que codifican para la susceptibilidad a drogas que de otra manera no seran txicas. Esto lleva a la insercin de enzimas; como HSV-tk [Herpex simplex virus timidina kinasa]) y citosina desaminasa, que son enzimas inofensivas para las clulas de mamferos y convierten prodrogas (vg ganciclovir y 5-fluorocitosina) en metabolitos citotxicos que destruyen a las clulas tumorales en proliferacin.

 Normalizacin del ciclo celular. Consiste en la inactivacin de oncogenes mutados, como en la re expresin de antioncogenes o genes supresores de tumor inactivos como el p53. Se inyecta en clulas tumorales retrovirus que expresan p53. El problema es que se necesitan grandes cantidades de virus para tratar los tumores muy extendidos y los retrovirus presentan una baja eficiencia de trasfeccin.

 Manipulacin de las clulas de la mdula sea: Utilizada en la terapia gnica de desrdenes hematolgicos, consiste en transferir a las clulas progenitoras hematopoyticas genes de quimio proteccin o de quimio sensibilizacin, entre otros. Este es el caso del gen MDR1 estudiado en el cncer de mama que, trasplantado en clulas precursora de linfocitos T y NKs ( clulas CD34 positivas), hace que las clulas transfectadas sean ms resistentes a altas dosis de quimioterapia.

 Uso de ribozimas y tecnologa antisentido o "antisense". Se refiere a oligonucletidos de ARN que no tienen actividad cataltica, sino que son complementarios a una secuencia gnica y que pueden actuar bloqueando el procesamiento del RNA, impidiendo el transporte del mRNA o bloqueando el inicio de la traduccin.

Beta Talasemia
Constituye un desorden gentico con mutaciones en el gen de la globulina que reduce o bloquea la produccin de esta protena. Los pacientes con esta enfermedad padecen anemia severa y requieren trasfusiones de sangre . La terapia gnica tiene como objetivo sanar las clulas madre de la mdula sea mediante la transferencia de la -globina normal en clulas madre hematopoyticas (CMH) para producir de forma permanente los glbulos rojos normales.

 Para llevarlo a cabo se pretende emplear lentivirus porque varios estudios muestran la correccin de la -talasemia en modelos animales. Los objetivos de la terapia gnica con esta enfermedad son: optimizar la transferencia de genes, la introduccin de una gran cantidad de CMH modificadas genticamente y reducir al mnimo las consecuencias negativas que pueden derivarse de la integracin al azar de los vectores en el genoma.

Problemas de la terapia gnica y de sus aplicaciones

La naturaleza de la propia terapia gnica y sus vectores, implica que en muchas ocasiones los pacientes deben repetir la terapia cada cierto tiempo porque sta no es estable y su expresin es temporal. Problemas relacionados los vectores virales. Podran contaminarse tanto por sustancias qumicas como por virus con capacidad de generar la enfermedad. Implican tambin riesgos de respuesta inmune

 Trastornos multignicos: representan un reto muy grande para este tipo de terapia, ya que se trata de enfermedades cuyo origen reside en mutaciones en varios genes, y aplicar el tratamiento se encontrara con las dificultades clsicas de la terapia multiplicadas por el nmero de genes a tratar.

Terapia gnica en otros animales

El primer ejemplo de terapia gnica en mamferos fue la correccin de la deficiencia en la produccin de la hormona del crecimiento en ratones. La mutacin recesiva little (lit) produce ratones enanos. A pesar de que estos presentan un gen de la hormona del crecimiento aparentemente normal, no producen mARN a partir de este gen.

 El primer paso en la correccin del defecto consisti en la inyeccin de cinco mil copias de un fragmento de ADN lineal portador de la regin estructural del gen de la hormona del crecimiento de la rata fusionado al promotor del gen de la metalotionena de ratn, en huevos lit. La funcin normal de la metalotionena es la destoxificacin de los metales pesados, por lo que la regin reguladora responde a la presencia de metales pesados en el animal. Los huevos inyectados fueron implantados en hembras. El 1% de los ratones de la descendencia resultaron ser transgnicos, y alcanzaron mayor tamao

FARMACOGENTICA
La farmacogentica es una disciplina que estudia el efecto de la variabilidad gentica de un individuo en su respuesta a determinados frmacos farmacogenmica estudia las bases moleculares y genticas de las enfermedades para desarrollar nuevas vas de tratamiento.

Los medicamentos hoy en da constituyen una de las causas de reaccin adversa

(Morbilidad y mortalidad)

Los actuales sistemas I+D suponen que los pacientes son un conjunto homogneo

Los medicamentos tolerados en unos tambin lo sern en todos

As, la falta de eficacia de algunos tratamientos es elevada:

El Alzheimer (entre el 30% y el 60%); la esquizofrenia (entre el 25 y el 75%) o la hipertensin (entre el 10 y el 70%). Estas variaciones individuales en la respuesta a frmacos puede deberse a la influencia de:

Factores endgenos, de base gentica-edad o sexo del paciente. Factores exgenos. la dieta, el uso de agentes xenobiticos como el caf, el tabaco, el alcohol, medicamentos.
La efectividad y toxicidad de un frmaco viene determinada por los genes En el ncleo de todas las clulas est el ADN, la secuencia de bases del ADN forma los genes y stos codifican para la sntesis de protenas. En funcin de la va de administracin de un frmaco, debe pasar por numerosas etapas antes de llegar al tejido u rgano diana.

Para intentar solucionar todos estos problemas, y otros, recientemente han aparecido dos nuevas disciplinas, tienden a ser utilizados indistintamente, nos referimos por tanto a los trminos farmacogentica y farmacogenmica.

FARAMACOGENOMICA
toma en cuenta las Caractersticas Todo el genoma

FARMACOGENETICA
Detecciones de genes individuales En respuesta a frmacos

Ambas intentan descubrir la eficacia o toxicidad de un frmaco en un genotipo a diferentes niveles

FARAMACOGENMICA
Se centra en los estudios de: polimorfismos en la secuencia de ADN, patrones de expresin de ARNm, el proteoma, el metaboloma

FARMACOGENMICA
Creacin de frmacos a la medida para cada paciente y adaptados a sus condiciones genmicas. Entender el funcionamiento del genoma y la influencia que podra tener en la efectividad de ciertos frmacos Adems de factores genticos, el medio ambiente, la dieta, el estilo de vida y el estado de salud, pueden influir sobre la respuesta de una persona a un frmaco.

OBJETIVOS
Medicamentos ms potentes Medicamentos ms seguros Mtodos ms exactos para determinar la dosis apropiada de frmaco Deteccin avanzada de la enfermedad Mejoras en el descubrimiento de frmacos y el proceso de aprobacin Disminucin en el costo global de la atencin sanitaria

Historia de la farmacogenmica y farmacogentica

1909, Garrod, fundador de la bioqumica gentica, fue el primero en proponer que las variaciones en el metabolismo eran caractersticas que se heredaban a los descendientes

En 1940, se defini por Ford el polimorfismo gentico, 1971 modificada por Cavalli-Sforza y Bodmer.

Motulsky, en 1957, ciertas reacciones adversas pueden ser causadas por variaciones en la actividad de las enzimas que estn genticamente determinadas

En 1959 Frederich Vogel us por primera vez el trmino farmacogentica

Vesell en 1973 demuestra que el metabolismo de varios frmacos en gemelos idnticos es menos cambiante que en gemelos no idnticos.

En 1986 Vogel y Motulsky, y Meyer en 1991, distinguen entre los fenotipos raros y comunes.

En 1998 apareci el trmino farmacogenmica.

En el 2003, se consigui secuenciar por completo el cdigo gentico humano, gran revolucin para el campo de la farmacogentica y farmacogenmica.

Recientemente, el desarrollo de la bioinformtica para el desarrollo de la farmacogentica y farmacogenmica.

FARMACOGENTICA
La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado medicamento, se debe al polimorfismo gentico, que se produce por la variacin en la secuencia de ADN Los polimorfismos puede ser: Por la sustitucin de una nica base, lo que da origen a lo que se conoce como SNP Por insercin o delecin de una base en el ADN. Por la insercin o delecin de un conjunto de bases Insercin o delecin, repetidas veces, de una o ms bases, constituyendo los microsatlites. Uso de perfiles de expresin de los genes mediante la utilizacin de los chips de ADN.

FARMACOGENTICA
Uno de los polimorfismos ms caractersticos son los SNP. *Situado en la regin codificadora del gen *Situado en la regin reguladora del gen *Localizado en las regiones no codificadoras del genoma Debido a su distribucin por todo el genoma, su gran nmero (1 cada 500-1000 nucletidos), permite su anlisis mediante tcnicas automatizadas, son excelentes marcadores genticos y permiten construir mapas de alta densidad de SNPs de todo el genoma humano. Basndose en estos mapas y en la aplicacin de programas informticos avanzados, los investigadores pueden realizar estudios gentico-epidemiolgicos. Estos estudios tratan de establecer si ciertos SNPs se asocian a determinadas situaciones clnicas: * escasa eficacia o desarrollo de reacciones adversas. El desarrollo de los mtodos de anlisis de SNPs permitir asignar a cada individuo un perfil de SNPs La idea es que se realice un perfil farmacogentico y este sea incorporado al protocolo del tratamiento.

APLICABILIDAD DE LAS PRUEBAS FARMACOGENTICAS:

Es importante conocer el diagnstico molecular de una enfermedad y que estas sean parte de las pruebas de laboratorio para mdicos y farmacuticos, entre otros, para as seleccionar los medicamentos y dosis para cada paciente.

UTILIZACIN DE LA FARMACOGENTICA EN:

Enfermedades crnicas que requieran largos perodos de terapia Terapias a largo plazo, antes de que su eficacia est evaluada. Terapias muy caras. Osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y cncer, para las cuales una terapia inadecuada puede tener consecuencias irreversibles. Tratamientos asociados con un severo, pero bajo riesgo de un efecto adverso.

BENEFICIOS DE LA FARMACOGENTICA:
Disear frmacos dirigidos especficamente contra una enfermedad determinada (maximizando los efectos teraputicos y disminuyendo el dao a los tejidos o clulas sanas). Reemplazara el esquema teraputico del mtodo del ensayo-error, (utilizar desde el inicio del tratamiento la droga correcta. Reduccin de los costos del sistema de salud (reducir la duracin del tratamiento y el nmero de medicaciones alternativas). Permitira el ahorro de dinero a la industria farmacutica. Uso de vacunas con ADN o ARN con el objetivo de las vacunas tradicionales, activar el sistema inmune, pero sin causar infeccin.

IMPLICACIONES TICAS, JURDICAS Y SOCIALES DE LA FARMACOGENTICA:

La farmacogentica no comparte objetivos con la terapia gnica, la ingeniera gentica, la manipulacin gentica, las tcnicas de clonacin ni con la creacin de organismos transgnicos. Mejora la respuesta de los pacientes a un medicamento La codificacin de las muestras, su almacenamiento y la finalidad de las mismas, etc. , estos temas deben explicarse en el documento de informacin al paciente para su consentimiento en estos estudios.

TARJETA FARMACOGENTICA:
Este novedoso dispositivo de bolsillo con el perfil gentico de respuesta individual a los frmacos, que fsicamente es como una tarjeta de crdito, permite a cada uno de sus titulares transportar de forma cmoda y sencilla su informacin. La informacin de esta tarjeta se obtiene a travs de un sencillo test gentico realizado a partir de sangre o epitelio bucal del individuo.

 A travs de esta prueba se analizaran los genes implicados en el metabolismo de los frmacos y se definir una lista de los medicamentos ms aconsejables para el paciente. Se estima que este avance contribuir a reducir el 40% del gasto en medicamentos.

NUEVOS PROYECTOS:
Variabilidad gentica humana. Oncologa molecular. Farmacogentica y farmacogenmica. Patologa moleculares.

Enzimas metabolizadoras de frmacos

Depende de:

Fenotipo

Genotipo

Estudio del fenotipo se realiza mediante

anlisis indirecto de la variacin gentica
se procede a la administracin de un medicamento, para examinar de forma bioqumica las variaciones farmacogenticas y poder clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio o ultrarrpido.

capacidad metablica individual

Desventajas
Especificidad limitada de los frmacos Efectos adversos a la administracin del frmaco El fenotipo puede estar influido por varios factores como otros frmacos, hormonas u otras enfermedades.

Estudio del genotipo se realiza mediante

Ventajas:

DETERMINACION GENETICA

NO PRESENTA EFECTOS ADVERSOS

NO PRESENTA CONTRAINDICACIONES

Individuos con fenotipo de:

Metabolizadores lentos. La enzima codificada carece de actividad.

Metabolizadores normales. Son portadores de al menos una copia del gen activo.

Metabolizadores ultrarrpidos. Tienen multiplicado el gen activo

Metabolizadores rpidos. Tienen duplicado el gen activo.

Las reacciones que sufren los frmacos durante su metabolismo

Las reacciones de fase I. Las reacciones de fase II.

las enzimas que son transferasas

transfieren grupos como sulfatos, aminocidos y metilos

Reacciones de oxidacin

los frmacos que han sido metabolizados por enzimas de fase I.

Enzimas Citocromo
enzimas metabolizadoras de drogas

metabolizan ms medicamentos que ninguna otra familia de enzimas

principal catalizador en la biotrasnsformacin de un gran nmero de agentes terputicos

estimado que una dosis diaria de 20-50 mg de nortriptilina es suficiente para un paciente metabolizador

se encuentran drogas utilizadas en el tratamiento de

enfermedades psiquitricas, neurolgicas y cardiovasculares

Enzima tiopurina metiltransferasa(TPMT)

POLIMORFISMO GENETICO

que cataliza la metilacin de los compuestos sulfidrilos

desarrollados de la farmacogentica clnica. Es una enzima citosolica. Estas drogas, se usan como antineoplsicos (sustancias que impiden el desarrollo, crecimiento o proliferacin de clulas tumorales malignas)

El principal mecanismo de toxicidad de estos frmacos es por la va de incorporacin de nucletidos tioguaninas en el ADN.

FARMACOGENETICA DEL TRANSPORTE DE FARMACOS

Los transportadores son esenciales, en los procesos de absorcin, distribucin y excrecin de los medicamentos. Las drogas son transportadas por unos transportadores que actan como una bomba de ATP que consume energa y cuya misin es la de exportar al sustrato correspondiente desde el interior al exterior de las clulas, constituyendo la superfamilia de transportadores conocidos como ATP-binding-cassette (ABC).
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 El ms estudiado es la glicoprotena-P, codificada por el gen ABCB1 (tambin conocido como MDR1), cuya expresin en varios tejidos normales sugiere su importante papel en la excrecin de metabolitos a la orina, bilis y luz intestinal, mientras que en la barrera hematoenceflica limita la acumulacin de varias drogas en el cerebro. Polimorfismos en el gen que codifica para los transportadores se asocian a modificaciones en la concentracin de los frmacos y causan desde efectos indeseables a falta de accin teraputica.
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FARMACOGENETICA DE LOS RECEPTORES DE FARMACOS

 Finalmente, para modular su efecto, las drogas se deben unir fsicamente a sus blancos de accin: sus receptores o bien las protenas involucradas en la respuesta farmacolgica. Los genes involucrados en este proceso, polimorfismos en esos receptores, tambin determina las diferencias individuales en la respuesta farmacolgica.
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GRACIAS