Sndromes Paraneoplsicas

Elda A Botelho

Definio
Desordens neurolgicas associadas a neoplasias sistmicas, causadas por mecanismos outros que metstases, causas metablicas, deficincias nutricionais, infeces, coagulopatias ou efeitos colaterais do tratamento do cncer.

Mecanismos
Acomete qualquer parte do SNC (1 ou +) Imunomediada Metablicos (hormnios e citocinas)
PTHRP (hipercalcemia) IGF 2 (hipoglicemia) ADH (hiponatremia)

Competio por substrato do SNC

TU carcinides X triptofano

Anticorpos

Detectados no soro e/ou LCR No so patognomnicos de sndrome paraneoplsica ! Podem estar presentes em pessas sem CA Podem estar presentes em pessoas com CA e sem sd paraneoplsica Podem guiar na pesquisa do tumor oculto Pode ser gerada a partir da erradicao de clulas tumorais pelo sistema imunolgico No indica a gravidade da neoplasia 1 ou + anticorpos na mesma sndrome 1 anticorpo em vrias sndromes (ex: anti HU) A ausncia de anticorpos no descarta sd. Paraneoplsica!

Incidncia
3% dos pacientes com oat cell SEL 15% dos pacientes com timoma MG <1% em outros tipos pulmonares 5-15% dos pacientes com discrasias sangneas associadas a gamopatias monoclonais malgnas NP paraneolplsica
>50% com mioeloma osteosclertico desenvolvem paraneoplsica motora grave, simtrica, com atrofia muscular e Sd. POEMS

Pode ser precoce ou tardia

 DEFINIDA:
Sd neurolgica clssica + CA que evoluem (at 5 anos) Sd no clssica que desaparece ou tem significativa melhora aps o tratamento do cncer SEM imunoterapia associada. Sd no clssica + anticorpos caractersticos + CA (at 5 anos) Sd neurolgica (clssica ou no) + anticorpos paraneolpsicos bem caracterizados + SEM CA.

POSSVEL:
Sd clssica SEM anticorpos paraneolpsicos, SEM cncer + alto risco de CA Sd neurolgica (cssica ou n0) + anticorpos parcialmente caractersticos + SEM cncer. Sd no clssica +SEM anticorpos + CA (at 2 anos)

Sndromes Neurolgicas Clssicas

Encefalomielite Encefalite lmbica Degenerao cerebelar subaguda Opsoclonia-mioclonia Neuronopatia sensorial subaguda Pseudobstruo gastrintestinal crnica SEL Dermatomiosite

Consideraes diagnsticas
Dosagem de anticorpos (soro e LCR) RM crnio PET-FDG PL: anticorpos anti-Tr e anticorpos X antgenos neurnios hipocampais.
Citologia negativa na ausncia de impregnao menngea na RM exclui carcinomatose menngea Alteraes inflamatrias (pleocitose, sntese intratecal de IgG, bandas oligoclonais) confirmam a presena de alterao neurologica inflamatria ou inumomediada.

Eletrodiagnstico: SEL, MG RX trax TC abdomen, trax, pelve, mama US mama, abdomen, pelve, testculo

Tratamento

Nervos perifricos
Neuronopatia sensorial subaguda Neuropatia sensoriomotora crnica Neuropatia sensoriomotora aguda Neuropatia autonmica paraneoplsica Vasculite de nervo perifrico paraneoplsica

Neuropatia sensoriomotora crnica

10-15% dos pacientes com TU slidos CA pulmo 10% de causa desconhecida 30-50% tem alteraes subclnicas mostradas na ENMG
Tpico em doena avanada Deficit sensoriomotor simtrico distal leve a moderado DD: tratamento do CA, DM, alcoolismo, vit B12 Anticorpo:

Neuropatia axonal (pode ter diminuio da VC desmielinizao )

anti-gangliosdio (!) anti CV2 ou CRMP5 (oat cell, timoma) - forma incapacitante com resposta ruim imunoterapia e/ou tratamento do TU

2/3 dos pacientes melhora com o tratamento do TU

Neuropatia sensoriomotora crnica

Associao com discrasias sanguneas
25% das gamopatias monoclonais Gamopatias monoclonais: MGUS, amiloidose primria, MM, macroglobulinemia de Waldenstrom, Sd POEM Formas familiares associadas ao anti-MAG

Fatores de risco para malignidade:

Perda de peso Progresso da neuropatia Protena M>1g/L Febre ou sudorese noturna

Neuropatia sensoriomotora crnica

Mieloma osteoltico SEM amiloidose:
<10% evolui com neuropatia no amilide. No melhora com plasmaferese.

Mieloma osteosclertico + POEMS:

3% tem leso em esqueleto axial (corpos vertebrais e ossos longos proximais) 75% tem progresso lenta com incio subagudo /crnico (CIDP ) Polineuropatia+ organomegalia + endocrinopatia +ptn M + alteraes cutneas Melhora com irradiao das leses sseas, prednisona +/- melfalan 50% Doena Castelman multicntrica (hiperplasia angiofolicular ligada a imunodeficincia, HIV e HVH8)

Neuropatia sensoriomotora crnica

Neuropatia amilide:
Dormncia nas mos e ps, formigamento, sensao de choque, queimao, perda da sensibilidade trmica na poro distal dos membros e sinais de disfuno autonmica. Melhora com o tratamento do tumor e transplante de medula ssea.

Macroglobulinemia de Waldenstrom:
NSMCpredominantemente desmielinizante Dficit sensorial nos ps, seguida de fraqueza, queda do p, marcha alterada e comprometimento tardio dos membros superiores Anti MAG Plasmaferese, IgIV e tratamento do TU podem melhorar a progresso dos sintomas

Neuropatia sensoriomotora aguda

Linfoma Hodgkin o cncer mais comumente associado a SGB! CA aparece antes ou meses aps a SGB Tratamento: plasmaferese, IgIV Resposta teraputica semelhante aos casos sem TU

Neuropatia autonmica paraneoplsica

Acompanha outras sd paraneoplsicas (encefalomielite, neuropatia sensorial) Hipotermia, hipoventilao, apnia do sono, gastroparesia, pseudo-obstruo intestinal, arritmias cardacas (morte subta), diaforese oat cell (anti-Hu), CA pncreas, tireide e reto, linfoma Hodgkin, TU carcinide do pulmo (anti receptor de acetilcolina)

Pouca melhor com o tratamento do TU ou imunoterapia (prednisona, micofenolato mofetil)

Vasculite de nervo perifrico paraneoplsica

Dor, fraqueza proximal e dficit sensoriomotor simtrico lembrando mononeurite mltipla, Bipsia: infiltrado de predomnio mononuclear em pequenas veias, sem necrose ou clulas malignas Geralmente precede a descoberta do TU. oat cell, prstata, endomtrio, linfoma Hodgkin e no Hodgkin Melhora dos sintomas com CT, ciclofosfamida e tratamento do TU

Juno neuromuscular e msculo

Miastenia Gravis Sd Miastnica de Eaton-Lambert Dermatomiosite e polimiosite Neuromiotonia paraneoplsica Miopatia necrozante aguda Miopatia caqutica

Miastenia Gravis
Acometimento da juno neuromuscular Autoanticorpos contra receptores de acetilcolina 75% tem doena tmica
90% hiperplasia 10% TU epitelial do timo

Timoma:
outros anticorpos contra msculo esqueltico(ex: titina) anti-citocina (anti IFN gama, anti IL2 preditor tumoral)

Outros tumores: oat cell , tiroide, mama, linfoma Hodgkin Tratamento:

timectomia anticolinestersico (piridostigmina) CT, plasmaferese, IgIV, imunossupressores

Sd Miastnica de Eaton-Lambert
Acometimento da juno neuromuscular 50% associada a malignidade (oat cell ) Anticorpos contra canais de Ca voltagem dependente Fraqueza gradual coxo-femura a generalizada, piora caudo-cranial, diminuio dos reflexos, disfuno autonmica, mialgia, rigidez Associao com degenerao cerebelar paraneolpsica Melhora com tratamento antitumoral Medicamentos que aumentam a concentrao de acetilcolina na membrana ps-sinptica: guanidina, 3,4-diaminopiridina Inibidor de acetilcolinesterase: piridostigmina Plasmaferese, IgIV, imunossupressores

Dermatomiosite e Polimiosite
9% dos pacientes com polimiosite descobrem TU Aparece vrios anos antes! (incidental?) 15% dos pacientes com dermatomiosite descobrem TU at 2 anos da apresentao dos sintomas Risco aumentado em mulheres CA mama, pulmo, ovrio, estmago e linfoma no Hodgkin Tratamento: IgIV, CT

Neuromiotonia paraneoplsica
Sndrome de Isaac Rigidez muscular causada por atividade continuada das fibras musculares Anticorpos contra canais de potssio voltagem dependente Isolado ou com sd paraneoplsica Timoma, oat cell, linfoma de Hodgkin Mioquimia, cibra, pseudomiotonia, sudorese, fraqueza muscular CK elevado Sd Morvan: neuromiotonia + sinais do SNC (confuso mental, esquecimento, insnia, alucinao, convulso) ENMG: mltiplas descargas espontneas de 1 unidade motora de alta freqncia a intervalos irregulares, que persiste durante o sono, anestesia geral e bloqueio proximal do nervo. Pode desaparecer com bloqueio da juno neuromuscular. Tratamento: plasmaferese, IgIV, fenitona, carbamazepina, diazepan

Miopatia necrozante aguda

Raro Simtrica, dolorosa, fraqueza predominantemente proximal Incapacitante em 1-3 meses CK muito elevada Bipsia: pouca inflamao, placas de necrose e perimisio corado por fosfatase alcalina CA pulmo, mama, e TGI Melhora neurolgica com o tratamento do tumor e imunossupressores (CT, azatioprina)

Miopatia da caquexia
TN-, IL-, IL-6, fator indutor de protelise Perda de massa muscular difusa com preservao da fora muscular at fases avanadas

Crebro e nervos cranianos

Encefalomielite
Mielite Encefalite lmbica Encefalite associada a Ma2 Encefalite lmbica associada a receptor NMDA Encefalite associada a anticorpos contra canais de potssio voltagem dependente Encefalite de tronco cerebral Encefalite associada a outros anticorpos

Degenerao cerebelar Ataxia Opsoclonia-Mioclonia Sndromes Visuais

Retinopatia Neuropatia ptica

Sndrome peditrica Sndrome do adulto

Encefalomielite
Regio lmbica temporal, tronco cerebral, cerebelo, medula, gnglios dorsais e SN autnomo Infiltrado inflamatrio perivascular e intersticial com linfcitos T, gliose, ndulos neuronofgicos e perda neuronal, cels B fantasma ao redor das veias podendo estar associado infiltrao de clulas plasmticas. anti Hu (ptn ligadora de RNA nuclear dos neurnios) oat cell(75%) Os sintomas precedem o TU na maioria das vezes! Tratamento precoce do TU estabiliza os sintomas neurolgicos e reduz a mortalidade.

Encefalomielite
Mielite: neuronopatia sensorial, anti-Hu , oat cell Encefalite lmbica:
Distrbio do comportamento, problema de memria, disfuno cognitiva e convulso parcial complexa Disfuno hipotalmica: hipertermia, sonolncia, alteraes endcrinas. Sintomas neurolgicos precedem o TU em dias a semanas oat cell, testiculo (seminoma), timoma, mama, linfoma Hodgkin Anti HU e anti CRMP5 (oat cell) EEG: lentificao ou atividade epileptiforme generalizada ou focal, sendo mxima em regio temporal RM: reas de hiperintensidade e/ou impregnao do contraste no lobo temporal medial. PET: hipermetabolismo na regio temporal medial

Encefalite lmbica

Encefalite lmbica
Encefalite associada a Ma2:
Sonolncia diurna, paralisia do olhar vertical, oftalmoplegia externa, parkinsonismo, amiotrofia de MS CA testicular (germinoma) Aumento testicular, microcalcificaes, criptoquidismo Anti Ma1: CA pulmo, ataxia, pior prognstico! Responde melhor ao tratamento do TU do que a EL Homem <45 anos boa resposta do TU ao tratamento ausncia de anti-Ma1 limitado ao SNC

Encefalite lmbica
Encefalite lmbica associada ao receptor de NMDA
Cefalia, febre, virose (evoluo em dias) Ansiedade, agitao, mudana de personalidade, desinibio, impulsividade,, alucinao, pensamento desorganizado Insnia, esquecimento, convulso, queda no nvel de conscincia, catatonia Discinesia orofacial, movimentos coreoatetides, distonia, rigidez, opisttono Instabilidade autonmica: hipertermia, flutuao pressrica, taquicardia, bradicardia, arritmia, hipoventilao Alterao de linguagem, mutismo, ecolalia (no inicio ou recuperao)

DD: doena psiquitrica, sd neurolptica maligna, encefalite letrgica

Encefalite lmbica associada a receptor NMDA

Encefalite lmbica associada ao receptor de NMDA
Anticorpos contra hetermeros NR1/NR2 de NMDAR (soro e LCR)
correlaciona com a clnica reduz com a resposta ao tratamento

LCR: pleocitose linfoctica, bandas olicoclonais EEG: atividade epilptica infreqente, lentificao, desorganizao da atividade que no se correlaciona com os movimentos anormais RM: normal ou com impregnao do contraste na regio cortical (crebro, cerebelo) ou subcortical transitria no FLAIR (hipocampo, gnglios da base e substncia branca) Teratoma ovariano, oat cell, linfoma Hodgkin, neuroblastoma Melhora com o tratamento do TU e imunossupressor

Encefalite associada a anticorpos X canais de K voltagem dependente (VGKC)

Disfuno autonmica e de nervo perifrico Anormalidades do sono REM, hiponatremia, hipotermia, dor neuroptica LCR: acelular RM: anormalidade de sinal no lobo mdio temporal Timoma, oat cell 70-80% melhora com CT, IgIV, plasmaferese

Encefalite de tronco cerebral

As alteraes patolgicas limitam-se ao tronco cerebral Associada a EL, DCP, encefalomielite multifocal Alterao de movimentos extraoculares (supra, inter ou nuclear), opsoclonia, nistagmo, disfagia, disartria, surdez neurosensorial, perda sensorial do trigmio, hipoventilao de origem central, vertigem Anti Hu: oat cell, mama, hipernefroma, adenocarcinoma de prstata Anti Ma2: testculo

Degenerao cerebelar
Tontura, N+V (sbito),instabilidade de marcha, oscilopsia, diplopia, ataxia, disartria e disfagia RM: impregnao do contraste na folia cerebelar (inicialmente) e atrofia cerebelar (posterior) PET: hipermetabolismo na rea cerebelar LCR: alteraes inflamatrias

Degenerao cerebelar paraneoplsica

LCR: alteraes inflamatrias
DCP + encefalomielite= oat cell 80%
extensa perda de cls. Purkinje + infiltrado inflamatrio multifocal em ncleos cerebelares

DCP + SEL = anticorpos P/Q de canais de Ca voltagem dependente Anti-Yo* (cl. Purkinje tipo 1 )

CA mama, ovrio, endomtrio, trompas, adenocarcinoma () Linfoma Hodgkin

Anti-Tr* (antgeno citoplasmtico das cl. Purkinje) no LCR

Degenerao cerebelar paraneoplsica

Anti CV2 /CRMP5 (antgeno citoplasmtico de clulas gliais e NP)
DCP, EL, encefalomielite, NP, NO oat cell, timoma, sarcoma uterino Anti Ma1 (protena restrita ao crebro e testculo) CA mama, clon e partida

Anti Zic4
oat cell (anti Hu + anto CRMP5)

Outros: PCA-2, ANNA-3, anti mGluR1, anti CARP VIII (melanoma), PCC DCP + encefalite extensa = protena 14.3.3 no LCR (dupla banda)

Anti -Hu* ou anti Yo => sem melhora com tratamento (TU / imuno) Anti -Tr ou anti CV2 => melhora com imunossupressor

Ataxia Opsoclonia-Mioclonia
Opsoclonia: movimentos sacdicos conjugados arrtmicos espontneos que acontecem quando se para qualquer direo e no interfere com as scades Oscilopsia, mioclonia (tronco e membros), hipotonia, irritabilidade Infeces virais, faringite ps-estreptoccica, metablica, metstase, hemorragia intracraniana

Ataxia Opsoclonia-Mioclonia
Adulta: Ataxia de tronco e quedas RM normal ou hiperintensidade em T2 na parte posterior da ponte e mesencfalo oat cell, mama (anti Ri), bexiga, ginecolgico Responde ao tratamento do TU, clonazepan, tiamina, imunossupressor,imunofixa dor de protena A Peditrica 50% precede neuroblastoma Gravidade flutuante com curso prolongado 60% evolui com distrbio de comportamento e retardo psicomotor Melhora o prognstico Pode responder ao tratamento com glicoCT, ACTH, plasmaferese, IgIV, QT, rituximab

Sndromes visuais
Retinopatia associada ao CA (CAR)
Disfuno dos cones: fotossensibilidade, escotoma central, alterao da acuidade visual e da viso para cores) Disfuno dos bastonetes: nictalopia, adaptao retardada escurido e escotoma perifrico ou em forma de roda FO:Atenuao docalibre arteriolar oat cell e TU ginecolgicos anticorpo anti-Recoverin (ptn ligadora de Ca envolvida na transduo dos sinais dos fotoreceptores) Tratamento sem efeito

Sndromes visuais
Retinopatia associada ao melanoma (MAR)
Cintilao, flashes de luzes, nictalopia, perda da viso central ou paracentral Eletroretinografia: reduo marcante da onda B na presena de onda escura adaptada normal Anticorpo contra clulas bipolares da retina (familiar) Melanoma (cutneo, coroidal, de corpo ciliar ou nevo coroidal) Doena metasttica

Neurite ptica paraneoplsica(NOP)

encefalomielite paraneoplsica ou retinite (oat cell) Anti CRMP5 (inespecfico?)

Medula e gnglios dorsais

Mielopatia necrozante Sndrome do neurnio motor Sndrome da pessoa rgida Neuronopatia sensorial subaguda

Mielopatia Necrozante
Rara Linfoma e carcinoma Medula torcica Deficit sensorial ascendente, disfuno esfincteriana, paraplegia espstica ou flcida, tetraplegia Progresso em dias a semanas LCR: aumento de PTN, sem pleocitose Diagnstico definitivo post-mortem DD: metstase leptomenngea, infeco viral, infartos spticos, toxicidade da QT intratecal e RT

Sndrome do neurnio motor

Neuronopatia motora subaguda Linfoma Hodgkin e no Hodgkin Fraqueza e atrofia, indolor, progressiva, assimtrica, subaguda Sem ou pouca alterao sensorial Degenerao do corno anterior da medula, infiltrado inflamatrio varivel, desmielinizao e perda axonal leve em coluna posterior Quadro viral? Curso clnico independente do linfoma Ptn M na imunoeletroforese LCR: Ptn >7gmg/dl Suspeita: linfadenopatia, VHS aumentado, anemia, curso atpico de doena neurolgica (<40 anos, lento) Mulher : esclerose lateral primria (mamografia)

Sndrome da pessoa rgida

Rigidez muscular progressiva Espasmo axial desencadeado por estmulos variados Deformidade s e fraturas ENMG: descargas contnuas de potencial motor que melhoram com o sono e anestesia geral CA mama, oat cell Associao com EL LCR: amphiphysin , anti GAD (sem CA, endocrinopatia) Tratamento: benzodiazepnicos, baclofen, CT, IgIV, imunossupressores.

Neuronopatia sensorial subaguda

Perda de sensao vibratria, posio segmentar, dor e temperatura Ataxia, movimentos pseudoatetides Agulhada e choques eltricos, surdez neurosensorial, diminuio do paladar, hipo ou arreflexia Progresso em semanas a meses Precede a descoberta do TU (mama, prstata, colon, linfoma, sarcoma uterino) 80% oat cell anti Hu, anti-CV2 antibodies ENMG:
reduo ou ausncia do SNEP + CMAP normal ou limtrofe desnervao em pacientes com mielite Velocidade de conduo nervosa anormal com desmielinizao ou alterao axonal

Neuronopatia sensorial subaguda

LCR: moderada pleocitose, ptn, sintese intratecal de IgG e bandas oligoclinais Infiltrado mononuclear em gnglios dorsais, degenerao neuronal e proliferao de clulas satlites( ndulos de Nageotte) raizes ventrais ou dorsais e desmielinizao secundria da coluna dorsal. Bipsia de nervo sural: desmielinizao de fibras grandes No responde ao tratamento DD: QT (cisplatin, paclitaxel, docetaxel, and vinca alkaloids)
Cisplatin: neuropatia de fibras grandes comprometendo vibrao e posio segmentar, preservando sensao trmica e dolorosa.

Referncia (Up To Date)

Overview of paraneoplastic syndromes of the nervous system Paraneoplastic syndromes affecting peripheral nerve and muscle Paraneoplastic syndromes affecting brain and cranial nerves Paraneoplastic syndromes affecting the spinal cord and dorsal root ganglia