El control de la temperatura corporal es una funcin del hipotlamo

Dos tipos de seales .Receptores de calor y fro por nervios perifricos Temperatura de sangre que baa la regin

Produccin de calor: msculos e Hgado Prdida de calor: piel y pulmones

Fiebre
Es la elevacin de la temperatura corporal por encima de los lmites circadianos normales como consecuencia de un cambio ocurrido en el centro termorregulador situado en la regin anterior del hipotlamo

 Temperatura normal seres humanos: 36.8 0.4 C con un nadir (mnimo) a las 6.00am, y un cenit (mximo) entre 4.00 y 6.00 pm.

Fiebre: T 38.3 C

Infeccin, toxinas microbianas, Mediadores de inflamacin Y reacciones inmunitarias

Toxinas microbianas

Fiebre

Monocitos y macrfagos, Clulas de endotelio, otras

AMP cclico

Conservacin y Produccin de calor

PGE2

Incremento del punto Preestablecido De termoregulacin

Citocinas Pirgenas IL-1, IL-6, FNT, INF

Endotelio del Hipotlamo

Circulacin

Pirgenos Exgenos Lipopolisacrido Prgenos Endgenos IL-1, IL-6. FNT, CNTF

Citokinas pirognicas (+) PGE2 receptor EP3 fiebre Produccin de calor: msculos e hgado

Fiebre, Hiperpirexia e Hipertermia

Pirgenos: Exgenos Endgenos

Causas de Sndrome de Hipertermia

Golpe de Calor (Siriasis) Por ejercicio: en un entorno ms clido Frmaco inducido: anticolinrgicos, diurticos, fenotiacina Hipertermia inducida por Drogas y Frmacos Anfetaminas, cocana, LSD Salicilatos, litio Simpticomimticos Sndrome Neurolptico maligno Fenotiazinas Butirofenonas

Sndrome Serotonnico SSRI, IMAO Hipertermia Maligna Anestsicos por Inhalacin succinilcolina Endocrinopatas Tirotoxicosis Feocromocitoma Lesin del SNC Hemorragia cerebral Estado epilptico Lesin del hipotlamo

FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO

Definicin
Temperatura corporal central mayor de 38.3C medida en varias ocasiones duracin de ms de tres semanas Sin diagnstico en una semana a pesar de estudios en un hospital
Definicin antigua

Nuevo Sistema de Clasificacin

FOD Clsica FOD Nosocomial FOD Neutropnica FOD asociada a VIH

FOD Clsica
Corresponde a definicin anterior Requisitos:
Despus de tres das en el hospital o Tres visitas ambulatorias

O una semana de de estudio ambulatorio inteligente y cruento

FOD Nosocomial
Paciente hospitalizado en atencin aguda Al momento del ingreso no presentaba infeccin ni estaba incubndola Perodo de estudio de tres das Incubacin de estudios no inferior a dos das

FOD Neutropnica
Fiebre con recuento de neutrfilos inferior a 500/ul O en el que se prev un descenso hasta ese nivel en uno o dos das El dx se plantea cuando no hay causa especfica despus de tres das de estudio Includo por lo menos dos das de incubacin de cultivos

FOD asociado a infeccin por VIH

Fiebre a lo largo de un perodo de cuatro semanas en pacientes ambulatorios. O de ms de tres das en paciente hospitalizado El dx se hace:
Estudio apropiado de ms de tres das de duracin Incluido mnimo dos das de incubacin de cultivos

Categoras de la FOD clsica

Infecciones Enfermedades malignas Enfermedades vasculares del colgeno

Causas Comunes de FOD

Infecciosas
Tuberculosis Abcesos Osteomielitis Endocarditis bacteriana

Enfermedades malignas
Linfomas, no Hodking Leucemia Carcinoma renal y heptico

Enfermedad vascular del colgeno

AR juvenil Arteritis de clulas gigantes Poliarteritis nodosa Granulomatosis de Wegener

Drogas
o Antimicrobianos; sulfas, penicilinas o Antihistamnicos H1 y H2 o AINES, anticonvulsivantes (fenitona)

10 Causas Principales de FOD en USA

Causa Linfoma Enfermedad de Tejido Conectivo Abcesos causa no diagnosticada Causa no diagnosticada Tumor slido Trombosis o hematomas Enfermedad granulomatosa no micobacteriana

% del Total

16 16 13 9 8 7 5

Endocarditis Enfermedad por micobacterias Enfermedad por virus Causas restantes

5 5 5 11 100

Causas de FOD que duran ms de seis meses

Etapa No se identific causa alguna Casos % 19

Causas diversas Causas simuladas Hepatitis granulomatosa Neoplasia Enfermedad de Still Infeccin Enfermedad del tejido conectivo Fiebre mediterrnea familiar Ausencia de Fiebre

13 9 8 7 6 6 4 3 27

Factores que ayudan al establecimiento de FOD

Historia Examen fsico Hemograma completo, Hb, plaquetas Qumica sangunea de rutina y perfil heptico Serologa de hepatitis Urianlisis con urocultivo Rx trax

Evaluacin Diagnstica Mnima

VSG DHL Test de tuberculina HIV y carga viral de HIV Tres hemocultivos de diferentes lugares en varias horas, sin antibiticos previos Factor reumatoideo Anticuerpos heterfilos ANA TAC abdominal

 Estudios y antimicrobianos ms potentes Cambio en el patrn de la enfermedad Impacto de las tcnicas diagnsticas
Ecografa Tomograf1a computarizada Imgenes por Resonancia Magntica Rastreo con Radionclidos Tomografa por Emisin de Positrones Gammagrafas Pruebas inmunolgicas sensibles Tcnica de PCR Biopsias

Uso de cultivos Frotis Antimicrobianos potentes

Disminucin de FOD Mejor diagnstico

Entre 25 y 30% de casos de FOD se quedan sin diagnosticar

Combinacin de fiebre y exantema es una hallazgo drstico que pone en peligro la vida

Enfoque organizado y juiciosos

Historia clnica es vital para diagnstico y tratamiento

Tratamiento
Variable, segn tipo y factores de riesgo Evitar el tratamiento emprico a ciegas La antibiticoterapia puede ocultar o encubrir el dx Los neutropnicos -- s ATB emprica FOD de ms de seis meses, el pronstico es bueno AINES y medios fsicos cuando fiebre es muy alta Paciencia, compasin, ecuanimidad y flexibilidad en el enfoque de la FOD

Neutropenia
Definicin de Neutropenia: La neutropenia es definida como un recuento absoluto de neutrfilos menor a 1500 /uL.
ANC = WBC(cll/uL) x Porcentaje (PMN+Bandas) 100

No estn incluidos los metamielocitos y formas jvenes Es aplicable a todas las edades y razas, excepto a Recin Nacidos
Up to Date, 10,1; 2002

Fiebre en el Paciente Neutropnico

Definicin: Se define usualmente como una sola temperatura > 38.3 una temperatura sostenida > de 38.0 por ms de una hora. Sin embargo, existen circunstancias en las cuales un neutropnico no va a desarrollar fiebre:
Pacientes ancianos o que reciban corticoides Pacientes con ciertos patgenos: clostridium septicum Algunos neutropnicos con infeccin oculta y/o hipotensin
Up to Date 10.1; 2002

Neutropenia Febril
Definicin: La definicin absoluta est relacionado a un ANC < 500 cl/mm3 un ANC < 1000 cl/mm3 con un nadir predictivo < 500 cl/mm3

Up to Date, 10,3; 2002

Paciente Inmunodeprimido

Neutropenia

Neutropenia Febril

 La fiebre en neutropnicos debe considerarse una emergencia mdica 70% o ms de mortalidad si tratamiento con antibiticos (ATB) es demorado Neutropnico con fiebre hay 60% de posibilidades de infeccin En 30% de procesos febriles la fuente infecciosa no son detectadas La mortalidad por pseudomona en neutropnicos puede ser 75% La ATB emprica sigue siendo el arma de importancia

Categora de Neutropenia y Relacin de Recuento Absoluto de Neutrfilos con Riesgo de Infeccin (R. Inf)
Categora ANC (cl/uL) > 1500 Neutropenia Leve Neutropenia Moderada Neutropenia Severa 1000 1500 500 1000 < 500 < 200 Riesgo Infeccin Ninguno No significativo, febril Algn Riesgo, febril Riesgo significativo, febril Alto Riesgo Infeccin, febril

Up to Date, 10.1; 2002

Etiologa Aislada de Neutropenia

Por su mecanismo puede ser: Disminucin en la produccin Granulopoiesis inefectiva Desvo de PMN al endotelio vascular o pool de tejidos Incremento de la destruccin perifrica

Up to Date 10.1; 2002

Factores de Riesgo de Infeccin

Grado de Neutropenia:
Asociado a mayor morbi-mortalidad Ms alto si ANC < 500 cl/mm3 Mucho ms alto si ANC < 100 cl/mm3

Declinacin rpida en ANC Prolongada duracin de neutropenia (> 7 a 10 das) Induccin leucmica Cncer no bajo control Enfermedades graves comrbidas que requieren hospitalizacin
Up to Date, 10.1 , 2002

Asociacin de Infecciones en el Inmunodeficiente

1. Defectos del husped inducidos por cncer 2. Defectos del husped inducido por citotxicos, quimioterapia y corticoides 3. Catteres y sondas 4. Combinacin de los tres factores
Clin, Md, Nort, Tratmiento Antimicrobiano, 1995

Neutropenia y agranulocitosis inducida por drogas

Segunda causa ms frecuente de neutropenia Reaccin adversa idiosincrtica Mecanismos: Destruccin mediada por inmunidad Neutrfilos circulantes Anticuerpos inducidos por drogas Efectos txicos directos sobre los precursores granulocitos medulares
Up to Date, 10.1, 2002

Neutropenia Post-Infecciosa
Causa mas comn de Neutropenia Adquirida Mecanismos:
Redistribucin Secuestracin Anticuerpos circulantes

Infeccin de clulas precursoras hematopoyticas Infeccin de clulas endoteliales Aumento de la adherencia de neutrfilos al endotelio Desarrollo de anticuerpos antineutrfilos Aumento del uso de neutrfilos en los lugares de infeccin ms hiperesplenismo

Neutropenia Post-Infecciosa

Enf. bacterianas Fiebre tifoidea Brucellosis Tuberculosis Enf. Parasitarias Malaria Kala-Azar Infecciones por Rickettsias

Enfermedades virales SIDA Virus Epstein Barr Citomegalovirus Herpesvirus-6 humano Enf. Virales Exantemticas Rubola Varicela Measles, etc.

Neutropenia and Hospitalitation for Infecction

Lugares Comunes de Infeccin

Cavidad oral, anal, mucosas. Piel En neutropenias persistentes:
Infecciones sistmicas de pulmones, gastrointestinales y sangre

Los grmenes patgenos ms comunes son flora endgena bacteriana En pacientes que reciben ATB 1 semana infec. Entrica u hongos Catteres infeccin por estafilococo coagulasa negativo

Diagnstico de Neutropenia
Primer paso: confirmar diagnstico Extendido sangre perifrica: WrightGiemsa Confirma disminucin de neutrfilos Debe cerciorarse con recuento manual Pseudoneutropenia:
Sangre no procesada Paraproteinemia Anticoagulantes
Up to Date, 10.1, 2002

Neutropenia: diagnstico
En infantes y nios Considerar otras causas de neutropenia En jvenes y adultos Sospechar neutropenia si hay anemia mormoctica o macroctica o trombocitopenia Aspirado de Mdula Osea si la causa no es clara

Neutropenia: Diagnstico y Seguimiento

Neutropenia Leve: Mayormente benignas Perodo de observacin Realizar recuento de ANC x 3 semanas x 6 a 8 semanas Seguimiento por un ao si hay mejora Si fiebre persiste, extendido de mdula sea
Up to Date 10.1; 2002

Neutropenia: Diagnstico y Seguimiento

Neutropenia Moderada a Severa con infeccin recurrente: Aspirado de mdula sea, evaluar Celularidad y morfologa Identificar un arresto mieloide tardo o hipoplasia medular:
Arresto mieloide neutropenia idioptica o autoinmune Hipoplasia medular por drogas, sndrome mielodisplsico

En pacientes con infecciones episdica:

Realizar ANC 2 veces x semana x 6 semanas Ayuda a descartar Neutropenia cclica
Up to Date, 10.1, 2002

Pautas Diagnsticas cuando el Aspirado Mdula Osea es incierto

Anticuerpos antinucleares y tamiz de enf. de colgeno Anticuerpos antineutrfilo neutropenia inmune. Inmunoglobulinas y evaluar defectos de inmunidad celular o humoral Tamizaje para HIV Concentracionres sricas de vitamina B12 y folato Cultivo de MO evaluar CFU-GM En aplasia celular blanca pura
Up to Date,10.1, 2002

Evaluacin del Paciente

Historia clnica cuidadosa Examen de piel, mucosas De rganos relacionados con medio externo Evaluar catteres Evaluar reas quirrgicas Buscar abcesos, lceras, eritemas, dermatosis y otras lesiones
Estudios de laboratorio Hemograma con recuento celular completo y diferencial Transaminasas Bilirrubinas Amilasa Electrolitos Rx trax Cultivos seriados Hemocultivos: 2 3 c/2 a 3 das Gram de esputo y orina Puncin lumbar

Tratamiento
Antimicrobianos
Usualmente dados empricamente

Up to Date, 10.1, 2002

Antibioterapia emprica
Mayora de regmenes dirigidos a gram negativos: Principalmente pseudomona aeruginosa Monoterapia: ceftazidime, imipenem, meropenem o cefepime. Doble cobertura:
-lactmicos + aminoglucsido, o dos -lactmicos
Up to Date, 10.1, 2002

Adicin de Vancomicina
Considerarlo en:
Hipotensin, mucositis, infeccin de piel o catter Historia de colonizacin de MRSA Profilaxis reciente con quinolonas Fiebre persistente a pesar de ATB previa

18 ensayos con quinolonas profilctico gram (+) Sin embargo:

La terapia emprica inicial: no mortalidad No mejora de resultados en infecciones de piel y tejidos blandos gram positivos Aumenta niveles de toxicidad

Drogas Antifngicas
Las incidencia: cndida o aspergillus: Sospechar: neutropenia febril > 7 das Tratamiento habitual: 7 das Anfotericina B:
o De eleccin o Terapia emprica prolongada

Fluconazol:
Aternativa Ineficaz contra aspergillus y C. kresey y C. glabrata

Anfotericina B liposomal
Alternativo, mayor tolerabilidad

Itraconazol:
Tan efectivo como Anfotericina B Menos txico
Up to Date, 10.1; 2002

Indicaciones para agregar Anfotericina B

Fiebre que persiste por ms de una semana Fiebre que reaparece despus de una semana o ms, en neutropenia persistente Fiebre persistente o recurrente con neutropenia normalizada Dolor a la palpacin en senos paranasales e hinchazn facial Lesiones ulcerosas nasales con escaras negras ( aspergillus o mucor) Infiltrados pulmonares persistentes a pesar de ATB de amplio espectro
Cln, Md, Nort, tratamiento Antimicrobiano, 1995

Scoring index for identification of low-risk febrile neutropenic patients at time of presentation with fever Characterisitic Extent of illness No symptoms Mild symptoms Moderate symptoms No hypotension No chronic obstructive pulmonary disease Solid tumor or no fungal ingection Score 5 5 3 5 4 4

No deydratation Outpatient at onset of fever

Age < 60 years
Score 21 indica bajo riesgo de complicaciones y morbilidad no aplicable a < 16 aos

3 3
2

CID, 2002:34, march, Hughes et al

Fever (temperature 38.3 ) Neutropenia (< 500 neutrophils/mm3)

Low risk Oral IV

High risk

Vancomycin Not needed

Vancomycin needed

Ciproflocaxin Amoxicilin-clavulanate (adults only)

Monotherapy cefepime ceftazidime, or Carbapenem

Two Drugs
Aminoglycoside Antipseudomonal penicilin, Cefepime, Ceftazidime, or carbapenem

Vancomycin
Vancomycin Cefepime, Ceftazidime or Carbapenem aminoglycos

Reassess after 3 5 days

Afebrile within first 3 5 days of treatment

No etiology identified

Etiology identified

Low risk Change to: Ciprofloxacino AmoxicillinClavulanate (adults) or Cefixime (child)

High risk Continue Same antibiotics

Adjust to most Appropiate treatment

Discharge
CID, 2002:34 (15 march)

Persistent fever during first 3-5 days of treatment: No etiology

Reassess patient on days 3 - 5

Continue Initial antibiotics

Change antibiotics

Antifungal drug With or without Antibiotic change

If no change in Patients condition (consider Stopping Vancomycin)

if progressive

disease, If criteria for Vancomycin Are met

If febrile trough days 5-7 and resolution of neutropenia is not imminent

Duration of antibiotic therapy

Afebrile by days 3-5 Persistent fever

ANC 500 cells/mm3 For 2 consecutive days

ANC <500cell/mm3

ANC500cell

ANC<500cell

Initial low risk Stop antibiotics 48 h after Afebrile ANC500cell/mm Clinically well

Initial high risk ANC<100cell/ Mucositis Unstable signs

Stop 4-5 Days after ANC>500cell

Continue for 2 weeks

Stop When Afebrile for 5-7 days

Continue antibiotics

Reassess

Reassess

Stop if no Disease and condition Is stable

Factor Estimulante de Colonias

Reportado para duracin neutropenia, fiebre y hospitalizacin No ha demostrado que mortalidad No usarlo rutinariamente en Neutropenia febril Considerar su uso:
Pacientes crticos: neumona, SDOM Recuperacin de mdula sea es prolongada Profilaxis en tto con quimioterapia
Up to Date 10.1, 2005

Transfusin de Granulocitos
Su uso de rutina no est recomendado

Profilaxis Antibitica en Neutropenia Afebril

No es de rutina debido a la emergencia de resistencia antibitica Si est permitido para prevenir infeccin por pneumocystis carinii Profilaxis antifngica y antiviral estn permitidos en transplante alognico de clulas de Stem
CID, 2002; 34 (15 march)

La meta definitiva de los regmenes antimicrobianos empricos en sujetos neutropnicos febriles es asegurar su supervivencia

Cln, Md, Nort-Amer, 1995

Rafael Tapia