CASO CLNICO No 1

Dr. Ral Gutirrez Rodrguez

Instituto de Medicina Tropical
Alexander von Humboldt
Universidad Peruana Cayetano Heredia
Historia

Historia: Hombre, de 38 aos de edad, tcnico de
motores, natural y procedente de Lima. Tiempo de
enfermedad: 02 semanas
Sintoma principal : Dolor abdominal, anorexia, vmitos
Antecedentes: Diagnstico de infeccin por VIH a los 37
aos. Inicia TARGA (4 meses post diagnstico): Efavirenz,
AZT/3TC, con CD4: 125 cels/mL y CV: 185,000 c/mL. Luego
de 04 meses de tratamiento, cambio a d4T/3TC, por
desarrollo de anemia. Recibe esta combinacin desde hace
10 meses. No infecciones oportunistas.
Examen fsico:
Febril (39.7C), pulso 150, respiraciones 42, PA 160/100
confuso, desorientado, dolor abdominal difuso y ausencia de
ruidos hidroareos, no signos menngeos, no signos focales

Exmenes de Laboratorio
Hemograma: Leucocitos: 12,200 cels/mL; 62% Neutrfilos
ALT: 41 U/L AST: 62 U/L Fosfatasa Alcalina: 41 U/L
Bilirrubina Total: 2 U/L (BD: 0.7 U/L)
DHL: 590 U/L
Albmina: 2.9 g/dL
Amilasa: 277 U/L
Lipasa: 1455 U/L
AGA (FiO
2
: 50%): pH: 7.3; PCO
2
: 24 mmHg; PO
2
: 104 mmHg;
HCO
3
: 20 mmol/L
Lactato: 10 mmol/L
TAC Abdomen: Hgado graso y pancreatitis
Estudio de esputo para PCP, TB, Gram, KOH: Negativos
Hemocultivos y Urocultivos x2: Negativos
Evolucin
Al segundo da de hospitalizacin, empeora el dolor abdominal
y luego de ser evaluado por el equipo de ciruga, es
sometido a laparotoma exploradora evidencindose
pancreatitis hemorrgica con necrosis grasa.
Persista la acidosis lctica, pese a manejo de medio interno
con ventilacin mecnica asistida, uso de bicarbonato y
expansores plasmticos.
Desarrolla neumona intrahospitalaria (aislndose
Staphylococcus aureus en secrecin bronquial) e infeccin
de herida operatoria (cultivo al 4to dia aisl S. aureus y
Enterococcus faecalis)
Desarrolla falla heptica y renal y fallece el da 24 de
hospitalizacin.
Tres das previos a desenlace, el lactato plasmtico era 8.5
mmol/L
Impresin Diagnstica
Inmunodeficiencia por VIH en estado C3
Sepsis severa con compromiso multiorgnico:
Pulmonar (injuria severa)
Heptico, pancretico
Renal
Transtorno del sensorio
Acidosis Lctica
Asociada a TARGA
Problemas

A que obedece el desarrollo de acidosis
lctica?
Cmo plantear el plan de trabajo a
desarrollar para llegar al diagnstico?
Cul es la conducta con mayor
evidencia a seguir en el manejo de este
paciente?
Objetivo de la Discusin
1. Fijar conceptos bsicos sobre el
desarrollo de acidosis lctica en
pacientes VIH en TARGA
2. Precisar las estrategias de
manejo basadas en evidencias
recientes
Discusin

Causas de acidosis lctica en VIH (+) bajo TARGA
Significado de acidosis lctica y TARGA
Aproximacin diagnstica
Efecto de TARGA sobre la acidosis lctica
Tratamiento de acidosis lctica en VIH bajo
TARGA
Definiciones

Hiperlactatemia
Incremento leve a moderado del valor de lactato
srico (2-5 mmol/L) con valores normales de pH
y de bicarbonato srico (pH >7.35 y HCO
3
>20
mmol/L)
Esto es observable en situaciones en las que los
tejidos se encuentran bien perfusionados y los
sistemas buffer son los adecuados para impedir
una caida del pH y desarrollo de acidosis
metablica
Definiciones
Acidosis Lctica
Nivel de lactato marcada y persistentemente alto
(por lo general >5 mmol/L), asociado a acidosis
metablica (pH <7.35 y HCO
3
<20 mmol/L)
Clnicamente se diferencian en dos tipos:
Tipo A. Acidosis lctica que ocurre con evidencia de
hipoperfusin tisular
Tipo B. Acidosis lctica que ocurre sin evidencia de
hipoxia tisular (la observada en pacientes que
reciben NRTIs como parte de TARGA)
Factores de Riesgo (A) y manifestaciones clnicas
concurrentes (B) asociados con Hiperlactatemia y
Acidosis Lctica en pacientes VIH+ bajo TARGA
A:

Uso de NRTIs (d4T, ddI, AZT,
3TC, ddC)
Uso prolongado de NRTIs
Sexo femenino
Embarazo
Elevado ndice de masa
corporal (IMC)

B:

Hepatomegalia con esteatosis
heptica
Elevacin de transaminasas
Anemia, leucopenia
Elevacin de amilasa, lipasa
Mialgias, elevacin de CPK
Neuropata perifrica
Lipoatrofia perifrica
Disminucin de densidad
mineral sea
Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis in HIV infected patients receiving HAART Clin Nutr 2005;24:5-15
Mecanismo de lesin mitocondrial
Los agentes NRTIs inducen toxicidad mitocondrial al inhibir la
polimerasa gamma del DNA, el cual es la nica enzima
implicada en la replicacin del DNA mitocondrial (DNAmt),
resultando en una deplecin del DNAmt
La interferencia de la replicacin de DNAmt conduce a:
Alteracin subsiguiente en la sntesis mitocondrial de
protenas
Disfuncin de las vas enzimticas de la cadena respiratoria
Inhibicin del ciclo del cido ctrico
Incremento de la conversin de piruvato a lactato en el
citosol
Al mismo tiempo, la insuficiencia heptica puede conducir a
disminucin del clearance de lactato y su consiguiente
acumulacin
Mecanismos Bioqumicos de Toxicidad Mitocondrial responsables
de desarrollo de Hiperlactatemia
Clin Nutr 2005;24:5-15
Fisiopatologa
Dada la contribucin crucial de la mitocondria al metabolismo
celular y produccin de energa, los efectos de su toxicidad
afectan varios rganos incluyendo el hgado, pncreas,
msculo esqueltico, corazn, sistema nervioso, grasa
subcutnea, hueso, mdula sea
Notablemente, estos son los rganos ms afectados por los
efectos txicos de los NRTIs, incluyendo: hepatotoxicidad,
pancreatitis aguda, miopata, cardiomiopata, neuropata,
lipoatrofia, osteopenia/osteoporosis y pancitopenia
Debe considerarse adems, que algunas drogas co-
administradas en pacientes VIH (e.g. Ribavirina,
Gancyclovir, Hidroxiurea -ya descontinuada-) pueden ser
responsables de hiperlactatemia y deben monitorizarse
cuidadosamente
Significado de Acidosis Lctica en relacin a
TARGA
Pese a que la hiperlactatemia sintomtica
y acidosis metablica son considerados
efectos adversos raros, los estudios
recientes demuestran que el incremento
de niveles de lactato sin traduccin clnica
es un evento frecuente en pacientes que
reciben NRTIs con una prevalencia
estimada entre 15% a 35%
Significado de Acidosis Lctica en relacin a
TARGA
Por el contrario, la incidencia de
hiperlactatemia sintomtica y acidosis
lctica vara desde 1.2 hasta 25.2 casos
por 1,000 personas-ao en tratamiento
con NRTIs, con una alta variacin en la
frecuencia calculada debido a la variedad
de definiciones de caso disponibles

Incidencia de hiperlactatemia sintomtica y acidosis lctica asociados
a terapia anti-retroviral basada en anlogos nuclesidos
(Estudios recientes)
NR: No reportado; MO: Monocntrico; MU: Multicntrico; P: Prospectivo; R: Retrospectivo
Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis in HIV infected patients receiving HAART Clin Nutr 2005;24:5-15
NRTIs y NNRTIs includos en TARGA de 48 pacientes con diagnstico de
Hiperlactatemia y Acidosis Lctica
Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis in HIV infected patients receiving HAART Clin Nutr 2005;24:5-15
Hiperlactatemia: Manifestaciones Clnicas
y hallazgos de Laboratorio
Los sntomas de hiperlactatemia moderada a severa son
inespecficos, leves y crnicos de forma persistente o
intermitente
Los ms comunes: malestar, astenia, anorexia, nusea,
vmitos, dolor y distensin abdominal, hepatomegalia,
prdida de peso y parestesias
En casos severos (con acidosis metablica asociada): los
sntomas mencionados empeoran y se agrega taqupnea,
dsnea, hiperventilacin, taquicardia, arritmias, hipotensin,
convulsiones, alteracin del sensorio, insuficiencia cardaca
y renal
Anion GAP elevado
Elevacin de: transaminasas, CPK, LDH, amilasa, lipasa
Ecografa y TAC Abdominal: leve a moderada hepatomegalia,
esteatosis heptica
Manifestaciones clnicas de Hiperlactatemia y Acidosis Lctica en relacin
a niveles de cido Lctico y valor del pH
Clin Nutr 2005;24:5-15
Diagnstico diferencial de Hiperlactatemia respecto a otras
manifestaciones clnicas asociadas a TARGA
Calza L, et al. Hyperlactataemia and lactic acidosis in HIV infected patients receiving HAART Clin Nutr 2005;24:5-15
TRATAMIENTO
Medida ms segura: interrupcin de TARGA
Manejo en UCI (ventilacin mecnica, fludos, infusin de
concentraciones altas de bicarbonato, adiministracin
de plasma, hemodilisis)
Dada la patognesis establecida del problema de
hiperlactatemia, se ha empleado con relativo xito (no
existen estudios controlados) tratamientos que
incluyen cofactores dirigidos a varios pasos a lo largo
de las vas metablicas celulares (como la cadena
respiratoria)
Estos incluyen: Riboflavina, Tiamina, L-carnitina,
Coenzima-Q
Algoritmo sugerido para el manejo de Hiperlactatemia
CONCLUSIONES
Los pacientes VIH+ de sexo femenino una vez
expuestos a uso de NRTIs, tienen mayor riesgo
de desarrollo de hiperlactatemia y acidosis lctica
Un punto importante es el tiempo de exposicin a
NRTIs, frente a lo cual no existen estudios
controlados para establecer un tiempo promedio
En pacientes con acidosis lctica se reporta el
hallazgo de esteatosis heptica y elevacin de
enzimas hepticas
CONCLUSIONES
La causa de acidosis lctica se relaciona a
disfuncin mitocondrial aunque, existe poca
evidencia de casos reportados con estudio
morfolgico de mitocondrias

Es difcil evaluar el rol de un agente NRTI especfico
como responsable del problema, sin embargo, se
atribuye a d4T y posiblemente a AZT el desarrollo
de esta disfuncin mitocondrial