Frmacos Activadores de

Colinorreceptores e Inhibidores de
Colinesterasa
Farmacologa y Toxicologa
Dr. Nahum Garca
Profesor Universidad Montemorelos
(modificaciones por Dr. Miguel Crespo)

CASO CLNICO
A media tarde, un compaero lleva a JM, de 43 aos, al departamento
de urgencias porque su estado no le permite seguir recogiendo
verduras. Su marcha es inestable y al caminar se apoya en su
auxiliador.
JM tiene dificultad para hablar y deglutir, su visin es borrosa y los
ojos estn llenos de lgrimas.
Su compaero seala que l se encontraba trabajando en un campo
que por la maana haba sido fumigado con un material que ola a
azufre. Unas 3 h despus de comenzar su trabajo JM sinti opresin
retroesternal que le dificult la respiracin y solicit ayuda antes de
mostrar desorientacin.
Cules son los pasos para la valoracin y el Tx del enfermo y qu
medidas se deben emprender?
1
2
Concepto y Mecanismo de Accin
Drogas Colinrgicas: Imitan a la ACho. Activan los receptores
de ACho de manera directa o indirecta.

1. De accin directa:
Estimulan a los receptores colinrgicos.
Puede ser selectivos. (muscarnicos o nicotnicos)

2. De accin indirecta:
Inhiben a la acetilcolinesterasa.
No son selectivos.

3
Drogas
colinomimticas
(colinrgicas)
De Accin
Directa
Muscarnicas
Colinsteres
:
Acetilcolina
Metacolina
Carbacol
Betanecol
Alcaloides:
Muscarina
Pilocarpina
Arecolina
(veterinaria
antiparasitari
o)

Nicotnicas
Nicotina
Carbacol
Lobelina
(mixto)
De Accin
Indirecta
Accin
Corta:
Edrofonio
(un
alcohol)
Accin
Intermedia-
Prolongada:
Carbamatos:
Neostigmina
Piridostigmina
Fisostigmina
Ambenonio
Carbaril (Sevin)-
insecticida
Aldicarb -
insecticida


Accin
Muy
Prolongada-
rganofosf
orados:
Paratin,
Malatin -
insecticidas
Ecotiopato-
gotas Tx
glaucoma
(retirado
mercados)
Isoflurofato
(mitico,
insecticida
y uso gases
txicos)
Gas Sarn
Gas Somn
4
Hay OTROS colinomimticos de accin indirecta (usados
contra E. Alzheimer):

Tacrina: Efectos txicos: Nuseas, clicos abdominales y
hepatotoxicidad.

Donepezil (Aricept): Inhibidor centralmente activo de la
colinesterasa. Tx paliativo de la E. Alzheimer. Puede producir
malestar GI.

Galantamina y Rivastigmina similares.

Se han usado en la E. de Alzheimer, resultados discretos con
todas.


5
Farmacologa y Toxicologa 2012 Carrera de Medicina Universidad de Montemorelos
6
Receptores Colinrgicos son miembros de las familias de
conductos propios de la protena G (muscarlnicos) o de tipo inico (nicotnicos),
en base a sus mecanismos de envo de seales transmembrana:
Muscarnicos receptor metabotrpico
Clulas efectoras parasimpticas
Glndulas sudorparas
SNC
Ganglios autnomos
Mdula adrenal
Endotelio
1. Nicotnicos receptor ionotrpico/canal para
Na
+


SNC
Ganglios autnomos
Mdula adrenal
Placa motora
7
Receptor Metabotrpico (muscarnicos):
Neurotransmisores acoplados a
una protena G.
Ligando se une al receptor
activa la protena G.
Prot. G activada- Activar otros
segundos mensajeros,.
stos abrirn canales inicos.
Tiene ms pasos que los
ionotrpicos respuesta mucho
mas lenta
Respuesta puede estar
amplificada - los segundos
mensajeros pueden activar
muchos canales inicos a la
vez,

8
Receptor Ionotrpico (nicotnicos):
Acoplados a un canal
inico.

Cdo.se le une el ligando
el canal se abre y entra o
sale por l un ion.

Esto produce la respuesta
inmediata (slo basta
abrir el canal).
9
Farmacologa y Toxicologa 2012 Carrera de Medicina Universidad de Montemorelos
10
Mecanismos Moleculares de Accin Receptores Muscarnicos:
M-1, M-3 y M-5: Receptor de membrana, vinculado a la Prot.Gq,
recibe el neurotransmisor activa la PLC (fosfolipasa C)
acta sobre fosfotidilinositol (fosfolpido de membrana) se
derivan 2 productos: IP
3
(inositol 1,4,5- trifosfato) y DAG
(diacilglicerol).
IP
3
sobre retculo endoplasmtico libera Ca
+2
intracelular.
DAG + Ca
+2
activa PKC (proteinkinasa C) fosforila
protenas respuesta postsinptica.
M-2 y M-4: Receptor vinculado a la Prot. Gi recibe el
neurotransmisor activa la adenilciclasa ATPAMPc
activa una PK (proteinkinasa) fosforila 1 protena canal,
se abre.
Una vez que ha actuado, es destruido por la fosfodiesterasa

11
12
Farmacologa y Toxicologa 2012 Carrera de Medicina Universidad de Montemorelos
13
14
Propiedades Qumicas de los Frmacos de Accin Directa 1/3
La AChE ataca el grupo ster
mediante hidrlisis.

Acetilcolina ------------------------- colina + acetato
Esterificacin con cido carbmico ms
resistente a AChE.
La metilacin b la selectividad muscarnica y
resistencia a hidrlisis.
Los steres de colina tienen N cuaternario (con
carga positiva).
15
16
Propiedades Parasimpticomimticos de Accin Directa
ster de colina
Susceptibilidad a la
colinesterasa
Accin
muscarnica
Accin
nicotnica
Acetilcolina ++++ +++ +++
Metacolina + ++++ -----
Carbacol Insignificante ++ +++
Betanectol Insignificante ++ ninguna
Muscarina ----- ++++ -----
Pilocarpina ----- ++++ -----
17
Propiedades Qumicas de los Frmacos de
Accin Directa 2/3
Los alcaloides contienen N terciario o
cuaternario.
steres de la colina son hidroflicos, con
carga positiva, absorcin GI y no
atraviesan la BHE
La sensibilidad a hidrlisis por colinesterasas
(esp.butirilcolinesterasa) determina la
duracin de sus efectos o capacidad de
producir efectos sistmicos.
ACho destruida fcilmente
Carbacol y betanecol resistentes a
hidrlisis

18
Propiedades Qumicas de los Frmacos de
Accin Directa 3/3

Los alcaloides con N terciario tienen
mejor absorcin GI y distribucin que
N cuaternario

La acidificacin urinaria su
excrecin renal
19
20
Acetilcolina efectos 1/3
Cardiovasculares
Vasodilatacin arteriolar generalizada
frecuencia cardaca (cronotropismo)
velocidad de conduccin NSA y NAV
(dromotropismo)
fuerza de contraccin (inotropismo)
Puede duracin del potencial de
accin de las clulas auriculares
fibrilacin auricular
21
Endothelium-Derived Relaxing Factor (xido Ntrico) Guanosn Monofosfato CclicoMontemorelos
22
Acetilcolina efectos 2/3
Cardiovasculares
Antagoniza estimulacin adrenrgica e inhibe
liberacin de noradrenalina
Efectos dependen tambin del tono
adrenrgico, dosis, magnitud de los reflejos
compensadores
Con dosis altas activa receptores nicotnicos
ganglionares ,en este caso la ACh produce
hipertensin arterial.
23
Acetilcolina efectos 3/3
Respiratorios
Broncoconstriccin y secreciones

Digestivo y genitourinario
tono y amplitud de contraccin

24
Principales Usos Terapeticos de Colinrgicos
1. Enfermedades de los ojos
2. Enfermedades del tubo digestivo.
3. Enfermedades de vas urinarias
4. Enfermedades de la unin
neuromuscular
5. Sobredosis de atropina
6. Alzheimer
7. Algunas arritmias cardiacas (uso raro)
25
Farmacologa y Toxicologa 2012 Carrera de Medicina Universidad de Montemorelos
26
1. Usos Teraputicos Enfermedades Oculares
Enfermedad Mecanismo
1. Glaucoma agudo (tratamiento inicial
agonista muscarnico + anticolinestersico)*
Contraen el msculo ciliar y facilita
la salida del humor acuoso a travs
del canal de Schlemm.
2. Glaucoma crnico de ngulo abierto**
(agonista muscarnico o anticolinestersico)
Idem
3. Revertir midriasis producida por atropina.
Contraen el msculo ciliar del iris
(esfnter de la pupila).
4. Evitar la formacin de adherencias en
la iritis
Idem
5. Diagnostico y Tx de esotropa por
acomodacin (estrabismo causado por
hipermetropa).
* Casi siempre se requiere ciruga para correccin permanente (iridectoma).
** Se prefieren los b-bloqueadores y los derivados de prostaglandinas.
27
2. Usos Teraputicos Enfermedades Digestivas
Enfermedad Mecanismo
1. leo o distensin
postoperatoria o leo
paraltico de otra
causa.

Incrementa el tono y motilidad del estmago o
intestino.
2. Megacolon congnito Idem
3. Esofagitis por reflujo Incrementa el tono del esfnter esofgico
inferior.
4. Xerostoma por
ejemplo en Sndrome de
Sjgren o post-
radiacin.
Incrementa la produccin de saliva.
Pilocarpina, betanecol y Cevimelina es un
agonista M3
Los frmacos que se utilizan de manera preferente en estos padecimientos
son el betanecol o la neostigmina.

Es importante asegurarse de que no existe obstruccin mecnica antes
de usar el frmaco parasimpaticomimtico.
28
Otros Usos Clnicos
1. Atona y retencin gstrica
2. Atona vesical
3. Retencin urinaria postoperatoria o
postparto
4. Vejiga hipotnica de origen miognico o
neurgeno
5. El frmaco de eleccin es betanecol
6. Contraindicados cuando hay obstruccin
mecnica
7. Glaucoma de ngulo cerrado
1. La pilocarpina (sola o con inhibidor de AChE) es
el frmaco de eleccin en el Tx inicial
8. Algunas formas de glaucoma secundario
29
Efectos Adversos
Nuseas
Vmitos
Diarreas
Salivacin
sudoracin
Disnea
Bradicardia
Vasodilatacin cutnea

Contraindicaciones
Asma
Hipertiroidismo
Cardiopata isqumica
lcera pptica
17/9/12
30
31
Clasificacin de Colinomimticos de
Accin Indirecta
1. Alcoholes simples con
nitrgeno cuaternario
a) Edrofonio
2. Derivados carbmicos
a) De uso clnico
1. Alcaloide natural con
nitrgeno terciario
i. Fisostigmina (eserina)
2. Sintticos con
nitrgeno cuaternario
i. Neostigmina (prostigmina)
ii. Prididostigmina
iii. Ambenonio
iv. Demecario
b) Uso en insecticidas
a) Carbaril
b) Aldicarb
3. Derivados de cido fosfrico
(organofosforados)
a) De uso clnico
1. Ecotiofato
2. Isoflurofato
(diisopropilfluorofosfato DFP)
b) Uso en insecticidas
1. Paratin
2. Malatin
c) Aplicacin blica
1. Gas sarin
2. Gas somn
4. Otros usados contra E. Alzheimer
a) Tacrina
b) Donepecilo
c) Galantamina
d) Rivastigmina
32
Usos Clnicos de Anticolinestersicos
Digestivo y urinario
Padecimientos que cursen con parlisis intestinal o
atona de la vejiga la neostigmina es frmaco de
eleccin
Contraindicados en caso de obstruccin
mecnica, peritonitis o enfermedad intestinal
inflamatoria
Ojo
Glaucoma de ngulo cerrado (fisostigmina
[carbmico] + pilocarpina [muscarnico])
Glaucoma de ngulo abierto (demecario
[carbmico] o ecotiofato [rganofosforado])
33
Usos Clnicos
Miastenia gravis
Para diagnstico (edrofonio, por su breve accin) y
tratamiento sintomtico (neostigmina,
piridostigmina o ambenonio)
Dosis se ajusta de manera emprica
La sobredosificacin puede causar bloqueo
despolarizante (crisis colinrgica). En este caso el
edrofonio es muy til
Tx efectos adversos muscarnicos con atropina
Revertir bloqueo neuromuscular no
despolarizante postanestesia
Intoxicacin por antimuscarnicos
(atropina, etc.)- Tx fisostigmina
34
Efectos Adversos
1. Durante el tratamiento de la
miastenia gravis pueden presentarse:
fasciculaciones musculares, sialorrea,
dificultad respiratoria, bradicardia,
vmitos, malestar abdominal y diarrea.
Suspender el medicamento y, en ocasiones
administrar atropina.
2. Intoxicacin aguda por exposicin a
insecticidas o antiparasitarios en
medicina veterinaria
35
36
Exposicin a rganofosforados
Los sntomas iniciales varan
segn tipo de exposicin.
1. Inhalacin:
Congestin conjuntival, miosis,
espasmo ciliar, dolor ocular,
broncoconstriccin, laringospasmo
2. Gastrointestinal:
Vmitos, clicos, diarrea
3. Cutnea:
Sudoracin, fasciculaciones
37
Exposicin a rganofosforados
Cuadros graves causan bloqueo a nivel
de la placa motora, lo cual puede originar
falla de la ventilacin pulmonar.
Signos de afectacin del SNC:
Confusin, ataxia, convulsiones, depresin
respiratoria y coma
La muerte por hipoxia
En forma tarda puede aparecer una
polineuropata desmielinizante
relacionada con inhibicin de una esterasa
de la mielina.
38
Tratamiento de exposicin a organofosforados
Medidas de soporte general
Segn la va de exposicin: lavado de la piel y
mucosas contaminadas, lavado gstrico,
oxigenoterapia y aspiracin bronquial.
Administracin de carbn activado y laxantes
para absorcin GI.
Si convulsiones se tratan con diazepam.
Reposicin de fluidos en caso necesario
Tratamiento especfico: Atropina + reactivador
de la acetilcolinestarasa
39
Reactivadores de acetilcolinesterasa
Los frmacos son: pralidoxima,
obidoxima, diacetilmonoxima y HI-6
Se utilizan para revertir los efectos de
hiperactivacin nicotnica central y
perifrica.
Pralidoxima no atraviesa la BHE;
diacetilmonoxima si.
Se deben administrar en las primeras
12 horas de la intoxicacin (antes
de que ocurra el envejecimiento
de la enzima)
40
KEY DRUGS
Subclase Prototipos Otras Drogas
Significativas
Drogas de Accin
Directa
Agonistas Muscarnicos


Agonistas Nicotnicos


Acetilcolina


Acetilcolina


Muscarina, betanecol,
carbacol, pilocarpina

Nicotina, carbacol,
succinilcolina
Drogas de Accin
Indirecta
Alcohol

Carbamatos


rganofosforados


Edrofonio

Neostigmina


Paratin




Piridostigmina,
fisostigmina

Malatin, etc.

41
Farmacologa y Toxicologa 2012 Carrera de Medicina Universidad de Montemorelos
42
17/9/12
Farmacologa y Toxicologa 2012 Carrera de Medicina Universidad de Montemorelos
43
17/9/12
Farmacologa y Toxicologa 2012 Carrera de Medicina Universidad de Montemorelos
44
Bibliografa
Katzung, Farmacologa Bsica y Clnica, 11 Ed., Cap. 07,2009
Katzung, Pharmacology Examination & Board Review, 8thEd.,
Chap. 07,2008
http://es.wikipedia.org/wiki/Nicotina
http://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_muscar%C3%ADnico
http://es.wikipedia.org/wiki/Lobelina
http://es.wikipedia.org/wiki/Carbaril
http://es.wikipedia.org/wiki/Aldicarb
http://es.wikipedia.org/wiki/Ecotiofato
http://www.merriam-webster.com/medical/isoflurophate
http://pt.wikipedia.org/wiki/Tacrina
http://en.wikipedia.org/wiki/Donepezil
http://es.wikipedia.org/wiki/Galantamina
http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neur
obioquimica/receptores.htm
45