Biosntesis de cidos

grasos
Mg. Helda C. Del Castillo C.
Filial Norte
http://www.iubmb-
nicholson.org/animaps.html
5. Anabolismo y movilizacin de lpidos.
Biosntesis de cidos grasos. Biosntesis de
colesterol y esteroides
BIOSNTESIS DE
CIDOS GRASOS
Qu son los cidos grasos?
COOH
CIDOS GRASOS
TRIGLICRIDOS




RESERVA DE ENERGA
FOSFOLPIDOS





MEMBRANAS
OTROS
ICOSANOIDES


HORMONAS
LOCALES
STERES DE
COLESTEROL


RESERVA DE
COLESTEROL
INTRACELULAR
Funciones de los AG
Ruta biosntesis cidos
grasos
Localizacin rutas
Relacin entre el Metabolismo de los H. de C. y la
Biosntesis de cidos Grasos
CITOSOL
GLICOLISIS
Sintesis de
cidos
grasos
Carbohidratos
Piruvato
Piruvato
Cuerpos
cetnicos
cetognesis
b-oxidacin
MITOCONDRIA
Acetil-CoA
Acetil-CoA
Citrato
Citrato
Oxalacetato
cidos
grasos
Acil-CoA


Acil- Carnitina


Acil-CoA

Al igual que el proceso gluconeognesis es en cierta forma
inverso a la glicolisis, el de la sntesis de cidos grasos es
relativamente inverso a la Beta oxidacin de los mismos.

La sntesis de los cidos grasos es citoslica y la beta oxidacin
es mitocondrial.

El sistema de alargamiento de la cadena del cido graso se
produce en el retculo endoplasmtico.

De todos los tejidos, hgado y tejido adiposo son los ms
importantes en la sntesis de cidos grasos, aunque tambin
ocurre en rin, glndula mamaria, pulmn y encfalo.
La sntesis de ac. Grasos (lipognesis) de hasta 16 C ocurre en
el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO.

Biosntesis cidos
grasos
Procedencia de Acetil CoA, Enzimas y Poder
reductor
CITRATO


CITRATO LIASA



Acetil-CoA CARBOXILASA

ACIDO GRASO SINTASA

NADPH

Va de las Pentosas
Enzima mlica
Complejo
multienzimtico
ACETIL-CoA MALONIL-CoA
ATP
ACIL-CoA
CITRATO
ACETIL-CoA
Oxalacetato
+
ATP ADP + Pi
Sntesis de malonil-CoA

La Acetil-CoA proveniente de hidratos de carbono y
aminocidos es utilizada para la sntesis de cidos
grasos


Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados
como grasa de depsito.

Cuando la ingesta supera las necesidades celulares
La biosntesis de cidos grasos (lipognesis) tiene lugar
en el CITOSOL.
Es un proceso endergnico: Utiliza ATP
Consume equivalentes de reduccin: NADPH
Es activa cuando el aporte energtico es superior a las
necesidades de la clulas
En animales es muy activa en hgado y glndula mamaria
Caractersticas generales de la Biosntesis de
cidos grasos
HCO
3
-


AcetilCoA

NADPH

PRECURSORES DE LA SNTESIS
Acetil-CoA
puede provenir
de :
Descarboxilaci
n oxidativa de
piruvato
Beta oxidacin
de acidos
grasos
Degradacin
de las cadenas
carbonadas de
algunos aa

Procedencia de Acetil CoA
Procedencia de NADPH
Ruta Pentosas Fosfato
Tres pasos:
1. Transporte de acetil CoA hacia
el citosol.
2. Formacin del precursor (malonil
CoA)
3. Sntesis de Acido Graso
(reacciones catalizadas por el
complejo multienzimtico de la
cido graso sintetasa)
Modificacin
Elongacin de la cadena.
Desaturacin.



SINTESIS DE ACIDOS GRASOS
Los cidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA
proveniente principalmente de H. de C y en menor proporcin
aminocidos.

La Acetil-CoA que se produce en mitocondria debe estar
disponible en citosol

La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-
CoA.

El citrato es el compuesto que permite disponer de Acetil-CoA
en citosol
1. Transporte de acetil CoA hacia el citosol.
Glucosa
Piruvato
Amino
cidos
Acetil-CoA
CoA-SH
Matriz
Oxalacetato
Citrato
Citrato
sintasa
Malato
NADH

NAD
Malato
deshidrogenasa
Piruvato
Piruvato
Carboxilasa
CO
2
ATP
ADP + Pi
Enzima
Mlica
Citrato
liasa
Sntesis de
c. Grasos
NADP
+
NADPH + H
+
Citosol
Transportador
Malato--cetoglutarato
Citrato
ATP
ADP + Pi
Oxalacetato
CoA-SH
Malato
deshidrogenasa
NADH + H
+
NAD
Malato
Piruvato
CO
2
Transportador de
tricarboxilato
Transportador de
Piruvato
Acetil-CoA
HCO
3
-
2) Formacin de malonil-CoA
Es una carboxilacin que requiere HCO
3
-
como
fuente de CO
2
.
Catalizada por Acetil-CoA carboxilasa que usa
biotina (vit B
7
) como coenzima.
Es el principal sitio de regulacin de la sntesis
de Acs. Grasos :ES ACTIVADA POR CITRATO e
INHIBIDA POR ACIDOS GRASOS DE CADENA
LARGA
ACETIL-CoA CARBOXILASA
1
22
Reacciones de la acido graso sintetasa(ACS):
Cataliza la sntesis de ac. Grasos de hasta 16 C
.

Una subunidad de Acido
Graso Sintetasa.
3. Sntesis de Acido Graso
cido graso sintetasa
Es un enzima
multifuncional, los
componentes enzimticos
estn unidos a una gran
cadena polipeptdica, es
un dmero de
subunidades idnticas de
260 kd, cada cadena est
plegada de modo que
forma tres dominios
unidos por regiones
flexibles:
Cistena
Subunidad I
4Fosfo
pantetena
Subunidad II


Esquema Complejo cido graso sintasa


Enoil
reductasa
Hidratasa
Acetil
Transacilasa
Cetoacil
sintasa
Malonil
Transacilasa
ACP
Tioesterasa
Cetoacil
reductasa
SH
4Fosfo
pantetena
SH


SH
Enoil
reductasa
Cetoacil
reductasa
Cetoacil
sintasa
Acetil
Transacilasa
Malonil
Transacilasa
ACP

Hidratasa

Cistena
SH

25
Acido graso sintasa (AGS)
La AGS esta formada por 2 subunidades, cada una
con 3 dominios:
Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad
de condensacin. Contiene 3 enzimas:
- Acetil transferasa (AT)
- Malonil transferasa (MT)
- Enzima condensante (KS) con
un resto de cistena (Cys-SH).
Dominio 2: unidad de reduccin. Contiene
3 enzimas:
- Cetoacil reductasa (KR)
- Hidroxiacil deshidratasa (HD)
- Enoil reductasa (ER)
Posee la porcin transportadora de acilos ACP.
Dominio 3: liberacin de cidos grasos.
Posee la enzima:
- Tioesterasa o Deacilasa.

Una subunidad
de AGS
ACP.( acyl carrier protein,) O
proteina transportadora de acilos
Transporta grupos
acilo en enlace
tioster
Protenas del complejo de la cido graso sintasa.
Protena Funcin
Protena portadora de acilos (ACP)

Transporta grupos acilo en enlace tioster

Acetil-CoA-ACP transacilasa (AT) Transfiere grupos acilo desde el CoA ACP
a un residuo de Cys de KS.
Malonil-CoA-ACP transacilasa (MT) Transfiere el grupo malonilo desde el CoA a
la ACP
Beta-cetoacil-ACP sintasa (KS) Condensa grupos acilo y malonilo
Beta-cetoacil-ACP reductasa (KR) Reduce el grupo beta-ceto a grupo beta-
hidroxilo

Beta-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD) Elimina H
2
O del beta-hidroxiacil-ACP
creando un doble enlace.
Enoil-ACP reductasa (ER)

Reduce el doble enlace formando acil-ACP
saturado

Palmitoil tioesterasa (Tease)
Liberacin del palmitato.
1- Transferencia de acetato.
Una molcula de Acetil-CoA
ingresa y la Acetil transferasa
(AT) transfiere el resto acetilo
al sitio activo de la enzima
condensante (KS) liberando la
CoA-SH.
ETAPAS
29
2-Transferencia de malonilo.
El Malonil-CoA
formado en la reaccin
de la ACC, ingresa y se
une al residuo de
Fosfopantetena de la
Protena
Transportadora de
Acilos (ACP) por accin
de la Malonil
transferasa (MT)
liberando CoA-SH.
30
3.- Condensacin de acetilo con malonilo
El carboxilo libre del
malonilo se separa como
CO
2
.
Se produce la unin de
acetilo y malonilo
catalizada por la enzima
condensante (KS) para
formar ceto-acil ACP.
Se libera el acetilo de la
enzima condensante.
31
4.- Primera reduccin( reduccin del grupo
ceto)
El ceto-acil ACP
formado se
reduce a
hidroxi-acil ACP
por accin de la
ceto-acil
reductasa (KR).
32
5.- Deshidratacin
Se pierde una
molcula de agua,
reaccin catalizada
por la hidroxi acil
deshidratasa (HD).
33
6.- Segunda reduccin
(Saturacin del enlace C-C)
El compuesto insaturado es
hidrogenado por accin de
la enoil reductasa (ER).
34
Translocacin
La cadena en elongacin
unida al grupo fosfopantetena
de la ACP es translocada al
residuo de cistena de la
enzima condensante (KS).
El grupo fosfopantetena queda
libre para la unin a malonilo
comenzando un nuevo ciclo.
El ciclo se repite hasta llegar a
AG de 16 C.
Los H necesarios para las
reducciones provienen de NADPH
que se obtiene en la va de las
pentosas y en menor cantidad
por la enzima mlica que
convierte el piruvato en malato
para su salida al citosol
(transporte de acetilos)

35
ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSNTESIS DE
PALMITATO
Butiril-EC + Malonil-ACP
b-cetoacil-ACP 6 C 2 CICLO
Enzima
condensante
-cetoacil-ACP
reductasa
3-OH-acil-ACP
deshidratasa
Enoil-ACP
reductasa
Hexanoil-ACP
Malonil-CoA
2do. ciclo
Palmitoil-ACP
5 Malonil-CoA
3ro.- 7mo. ciclo
C
I
T
O
S
O
L
Tioesterasa o
Deacilasa
Palmitato (16C) + ACP-SH
H
2
O

ParalasntesisdePalmitato
utilizamosmalonil-CoAmarcadoen
elC
2
.
Qutomosdecarbonoaparecern
marcados?

Ejercicioejemplo

CH
3
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-CH
2
-COOH
1 13 14
15 16
9 10 11 12 5 6 7 8 2 3 4
1 ACETIL-CoA y 7
MALONIL-CoA
ESQUEMA GENERAL DE LA
BIOSINTESIS DE ACIDO PALMITICO
CUANTAS ACETIL-CoA SE NECESITAN COMO TAL??
Y CUANTAS PARA SINTETIZAR MALONIL-CoA
La biosntesis ocurre de derecha a izquierda

o de izquierda a derecha??
Quien aporta los
carbonos 15 y 16??
Cuales carbonos son
aportados por el carbonilo
de malonato??
Balance energtico
BALANCE ENERGTICO
7 Acetil-CoA + 7 HC0
3
-
+ 7 H
+
+ 7ATP 7 Malonil- CoA + 7 ADP + 7Pi + 7 H
2
O
Acetil- CoA + 7 Malonil- CoA + 14 NADPH + 14 H+ Palmitoleil-ACP + 7 CO
2
+ 14 NADP+ + 7 H2O + 8 Co-A
Palmitoleil- ACP Palmitato + ACP-SH
8 Acetil- CoA + 7ATP+ 14 NADPH + 14 H
+
Palmitato + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H
2
O + 8 CoA
1- Activacin
7 Acetil-CoA + 7CO2 + 7 ATP 7 malonil-CoA + 7 ADP + 7Pi

2- Sntesis:
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14 H
+
Palmitato + 7CO
2
+ 14 NADP + 8CoA + 6H
2
O

3-Global :
8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH+ 14H
+
Palmitato+ 14 NADP + 8CoA+ 7ADP + 7Pi + 6H2O

Balance de la Biosntesis
Biosntesis de malonil-CoA
RESUMEN
Alargamiento en direccin al carboxilo
No incorporacin neta HCO
3
-
como material
carbonado
Longitud cadena sintetizada por tioesterasa
ACP libera energa enlace HS- para siguiente
ciclo
7 ATP + 14 NADPH por palmitoilCoA
44
Elongacin y desaturacin
Enzimas:
Desaturasas
Elongasas
Tipos:
Desaturasas:
ANIMALES: 9, 6, 5
VEGETALES: 9, 6, 5, 12, 15
Elongasas no especficas

Mecanismo de accin
Desaturasas:
- Requieren NADPH y O
2

- Sistema de transporte electrnico para activar al oxgeno necesario
para crear el doble enlace
NADH O
2
-H
2
C- CH
2
-



SNTESIS DE CIDOS GRASOS INSATURADOS
OXIDASA DE
FUNCIN MIXTA
DESATURASA
Retculo Endoplasmtico
Elongasas:
- Ciclo de reacciones de condensacin, reduccin,
deshidratacin y reduccin semejante a sntesis 16:0
- Donador 2 C: malonilCoA
- Equivalentes reductores: NADPH
- Intermediarios: steres de CoA

Elongacin: existen dos sistemas en el humano:
mitocondrial y microsomal
Mitocondrial. Usa acetil CoA y tanto NADH
como NADPH para la unin de 2C.
Microsomal. Usa malonil CoA y NADPH para
unin de 2C.
ELONGACION DE LOS ACIDOS GRASOS
ELONGACION DE LOS ACIDOS GRASOS
CH
3
(CH
2
)
n
- CO -SCoA
CH
3
(CH
2
)
n+2
- CO -SCoA
Acetil-CoA Malonil-CoA
(palmitoil-CoA, 16C)
(estearoil-CoA, 18C)
Elongacin de Acs. Grasos
- Sistema microsomal (RE liso)
Elongasa
Reductasa
Reductasa
Deshidratasa
Palmitato + CoA-SH Palmitoil-CoA
Tioesterasa
deshidratasa
Elongacin de Acs. Grasos
- Sistema mitocondrial
Insaturacin:
la producen enzimas microsomales llamadas
desaturasas.
La insercin de un doble enlace requiere oxgeno,
NADPH, y tres tipos de sub unidad en la enzima.
Tiene dos etapas, ingreso de hidroxilo y
eliminacin de agua con formacin del doble
enlace.

Sntesis de cidos grasos insaturados
9-desaturasa
- Sistema de transporte electrnico en la membrana del RE liso
C16 palmitoil-CoA
C16 9-palmitoleil-CoA
Sntesis de
Acs. Grasos
de cadena
ms larga
(18C y ms) y
de Acs.
Grasos
insaturados.
Desaturacin
Desaturacin
Desaturacin
Desaturacin
Desaturacin
Desaturacin
Elongacin
Elongacin
Elongacin
(Solo en plantas)
(Solo en plantas)
Acidos grasos
esenciales
Sntesis de
Acs. Grasos
de cadena
ms larga
(18C y ms) y
de Acs.
Grasos
insaturados.
Desaturacin
Desaturacin
Desaturacin
Desaturacin
Desaturacin
Desaturacin
Elongacin
Elongacin
Elongacin
(Solo en plantas)
(Solo en plantas)
Acidos grasos
esenciales
REGULACIN DE LA
SNTESIS DE CIDOS GRASOS
Regulacin alostrica. La acetil CoA carboxilasa es estimulada en
presencia de citrato e inhibida en presencia de palmitoil CoA



Regulacin covalente. La misma acetil CoA carbohilasa es
activada por la insulina a travs de la carboxilasa fosfatasa.
Acetil CoA carboxilasa
inactiva
Acetil CoA carboxilasa
activa
Citrato (+)
Palmitoil CoA(-)
Acet.carbox.activa
Acet.carbox.inactiva
P
kinasa
fosfatasa
AMPc-
glucagon
insulina
Regulacin de la sntesis.
Regulacin de la Acetil-CoA
Carboxilasa
Acetil- CoA cido Graso

CITRATO
(+)
16:0-CoA (- )
Regulacin de la Acetil-CoA
Carboxilasa
ACC-POLMERO
ACC-POLMERO
ACC-DMERO
ACC-DMERO
P
P
P
P
P P
P
P
16:0-CoA
CITRATO
BAJA
CONCENTRACIN
CITRATO
16:0-CoA
MENOS ACTIVA
ACTIVA
INACTIVA
INACTIVA
INSULINA
GLUCAGN
ADRENALINA
MAYOR
CONCENTRACIN
INSULINA
GLUCAGN
ADRENALINA
REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACS. GRASOS
P
P
P
P
P
P
ACC fosforilada
monomrica
(inactiva)
ACC desfosforilada
polimrica, filamentosa
(activa)
Quinasa
ATP ADP
Fosfatasa
Pi
Insulina (+)
Glucagn y Adrenalina (+)
Fosfolpidos: generalidades
Son compuestos eminentemente
estructurales del organismo, especialmente
en la formacin de membranas, junto con
protenas
Participan de la trasmisin de seales,
coagulacin sangunea, lipoprotenas. bilis,
surfactantes pulmonares.
La mayora (90%), es un conjunto de
derivados del cido fosfatdico, unos pocos,
las esfingomielinas derivan de la esfingosina.
El proceso de sntesis deriva de la sntesis de
triglicridos.
Qumica general de un fosfolpido
Las distintas partes de una molcula de PL
Alcoholes que aparecen en la cabeza polar de un PL
Principales PLs
Glicolpidos
La sntesis de triglicridos tiene lugar en el retculo endoplsmico de
casi todas las clulas del organismo, pero es en el hgado, en
particular en sus clulas parenquimatosas, los hepatocitos y en el
tejido adiposo (adipocitos) donde este proceso es ms activo y de
mayor relevancia metablica.
En el hgado, la sntesis de triglicridos est normalmente conectada
a la secrecin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL, su
acrnimo en ingls) y no se considera un sitio de almacenamiento
fisiolgico de lpidos. Por tanto, toda acumulacin de triglicridos en
este rgano es patolgica, y se denomina indistintamente esteatosis
heptica o hgado graso.
Por el contrario, el tejido adiposo tiene por principal funcin la
acumulacin de energa en forma de triglicridos. Sin embargo, la
acumulacin patolgica de triglicridos en el tejido adiposo
(obesidad)
Biosntesis de triglicridos
Sntesis de triglicridos y fosfoglicridos
Los triacilgliceroles y fosfogliceridos se sintetizan a partir de
precursores comunes: Acil-CoA y glicerol-3-P
Los
triacilgliceroles y
fosfogliceridos se
sintetizan a partir
de
precursores
comunes
Acido fosfatdico
El cido
fosfatdico es
el precursor de
los
triacilgliceroles
y
fosfogliceridos
Adicin de serina,
colina etanolamina a
la cabeza polar
Acido
fosfatdico
Glicerofosfolpidos
Triacilglicerol
La Insulina es el principal regulador de la sntesis de
Triacilgliceroles
BIOSINTESIS DE COLESTEROL
FUENTES Y DESTINO DEL
COLESTEROL CORPORAL
77
La estructura de 27 C se obtiene a
partir de molculas de acetil-CoA.
Se condensan molculas de
acetil-CoA para obtener
ISOPRENOS activados.

Los C negros derivan del grupo
metilo del acetato.

Los C rojos derivan del carboxilo
del acetato.
Estructura Qumica del Colesterol
Ciclopentanoperhidrofenantreno
Colesterol
Las enzimas que participan son citoplasmticas
con la excepcin de la escualeno oxidasa que
es microsomal

- Todos los tomos de carbono del colesterol
provienen del grupo acetilo de un Acil-CoA

- El agente reductor en las reacciones de
biosntesis es el NADPH
Esquema General de la Biosntesis de
Colesterol
FASES DE LA SINTESIS DE COLESTEROL
Se consideran 3 etapas
en la ruta de biosntesis
de colesterol:
1.- Formacin de
Mevalonato (6 Carbonos)
a partir de Acetil-CoA.

2.- Conversin de
Mevalonato en escualeno
(30 carbonos)

3.- Conversin de
Escualeno en Colesterol
a travs de 20
reacciones ( 27
carbonos)
SINTESIS DE HMG-CoA
Proceso extramitocondrial (citoplasmtico):

La condensacin de dos molculas de acetil-CoA para formar Beta-cetobutiril-CoA
(acetoacetil-CoA ), catalizada por la tiolasa

La beta-cetobutiril se condensa con otra molcula de acetil-CoA para formar :Beta hidroxi-
beta-metilglutaril-CoA (HMG-CoA), catalizada por la beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA sintasa
tiolasa
(HMG-CoA
sintasa
SINTESIS DE MEVALONATO
Reduccin de la
HMGO-CoA (Beta-
hidroxi-beta-
metilglutaril CoA)
para formar
mevalonato

La enzima limitante:
HMGO-CoA
reductasa es el
paso limitante de La
velocidad de
sntesis de
colesterol
HMGO-CoA
reductasa
La reduccin a
mevalonato mediante
NADPH catalizado
por HGM-CoA
reductasa
Etapa reguladora
principal en la va
de la sntesis de
colesterol
Sitio de accin de la
clase mas eficaz de
frmacos que
disminuyen el
colesterol
Inhibidores de HMG-
CoA reductasa
(estatinas)
A. Simvastina
B. Atorvastina
C. pravastina
D. Lovastatina

Regulacin de la Biosntesis de Colesterol
HMG-CoA reductasa
-
Acidos biliares
Colesterol
Mevalonato
Medicamentos:
Lovastatina
-
+
Insulina
Glucagn
-
Colesterol
Regulacin gnica
Mecanismo Molecular Especificaciones:
Alosterismo
Colesterol y Acidos grasos insaturados
son inhibidores alostericos de la
enzima
Modificacion covalente
La fosforilacion de la enzima inactiva
la misma. Esta fosforilacion es
desencadenada por el efecto del
glucagon a traves del sistema de las
kinasas.
La desfosforilacion, desencadenada
por la insulina, a traves de la actividad
de fosfatasas, activa esta enzima.
Regulacion genetica
El nivel de colesterol en la celula
regula la sintesis de la enzima a nivel
transcripcional.

BIBLIOGRAFA:

Principios de Bioqumica - Lehninger

87
G
R
A
C
I
A
S