Filial Norte Lipoprotenas, clasificacin. Formacin de quilomicrones. Sntesis de VLDL, rol de lipasa lipoproteica. Formacin de LDL, receptores de apoprotenas. Sntesis de HDL. Rol de LCAT y de la lipasa heptica. Catabolismo de HDL. Interrelaciones carbohidratos grasas. Obesidad http://biomodel.uah.es/model2/lip/lipoprotei nas.htm LIPOPROTENAS Hgado Estmago Vescula Sales biliares Pncreas Intestino delgado (Enz.Hidrol. Panc.) Triglicridos transportados por VLDL
Tejido adiposo Msculo Hgado Corazn Una vez hemos digerido los lpidos de la dieta ,es preciso verterlos a la circulacin para que sean captados por el hgado y dems tejidos extrahepticos, pero los lpidos de la dieta son insolubles en plasma, por lo tanto deben ser transportados por otras molculas de naturaleza proteica: Albmina cidos grasos (AG) Lipoprotenas Triglicridos (TG), colesterol (Ch), steres de colesterol (ECh) y fosfolpidos (PL). Generalidades Triacilgliceroles 16% Fosfolpidos 30% Colesterol no esterificado 14% steres de colesterilo 36% cidos grasos de cadena larga sin esterificar 4% Los lpidos se transportan por el plasma como lipoprotenas: Los lpidos provenientes de la dieta, sintetizados por el hgado o liberados por el tejido adiposo, deben ser trasladados hasta los tejidos que necesiten emplearlos. Como los lpidos son insolubles en agua, el problema de cmo transportarlos se resuelve asociando los lpidos apolares (TAG y CE) con otros lpidos anfipticos (FL y CL) y con protenas (apolipoprotenas) para constituir lipoprotenas Las lipoprotenas son molculas de naturaleza proteica destinadas a transportar los lpidos ms insolubles en plasma. Su parte proteica esta conformada por apolipoprotenas o Apos. Se tratan de asociaciones no covalentes de lpidos y protenas que posibilitan el transporte de lpidos en plasma. Tienen asimismo una estructura globular: Permetro exterior. Molculas solubles (parte proteica + cabezas polares de fosfolpidos). rea interior. Molculas apolares (TG y ECh). Estas lipoprotenas tambin permiten regular la entrada de lpidos en tejidos, por tanto alteraciones en su metabolismo producen problemas cardiovasculares. Monocapa de fosfolpidos Apolipoprotena Triacilglicridos Colesterol no esterificado steres de colesterilo Clasificacin general La clasificacin de las lipoprotenas se realiza con respecto a la proporcin de lpidos con respecto a protenas, lo que determina totalmente la densidad de las lipoprotenas y su comportamiento en circulacin. Cuanta ms concentracin [lpidos] tenga una lipoprotena, menor ser su densidad: 5 clases diferentes de lipoprotenas: Se diferencian por: Movilidad electrofortica Tamao Densidad Tipo de protenas y lpidos que las forman Lugar de sntesis Funcin La DENSIDAD es inversamente proporcional a la relacion Lipido/Proteina La densidad de las lipoprotenas disminuye al aumentar el contenido de lpidos. La constitucin lipdica es una de las caracterstica de las lipoprotenas. La constitucin lipdica es una de las caracterstica de las lipoprotenas. Las apolipoprotenas tambin son caractersticas de cada lipoprotena Rol de las apoprotenas Son componentes estructurales de las lipoprotenas Cofactores enzimticos la ApoCII activa la lipoprotena lipasa (LPL) la ApoAI activa a la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT). Ligandos de receptores para lipoprotenas ApoB100 y ApoE son los ligandos del receptor de LDL
LIPOPROTEIN LIPASA (LPL) Pared de Cl. endoteliales Lecitin Colesterol Acil Transferasa (LCAT) HDL LIPASA HEPATICA (LH) + CII + AI Sinusoides hepticos Enzimas que intervienen en el Metabolismo de las lipoprotenas plasmticas H 2 C-O-C-CH 2 -R 1
CH H 2 C-O-C- CH 2 -R 3 R 2 -CH 2 C-O- =
O =
O O =
H 2 C-OH CH 2
H 2 C-OH
R 2 -CH 2 C-OH O =
+ TRIGLICERIDO GLICEROL AC-GRASO HIGADO T.ADIPOSO, MUSCULAR, MAMARIO ACCION DE LA LIPOPROTEIN LIPASA (LPL) Y LIPASA HEPATICA (LH) Colesterol acil CoA-Colesterol Transferasa (ACAT) Acil-CoA CoA-SH Ester de Colesterol Esterificacin del colesterol intracelular Quilomicrones origen intestinal transporte de los lpidos de la dieta. VLDL (lipoprotena de densidad muy baja) origen heptico transporte de los lpidos endgenos, fundamentalmente TAG. IDL (lipoprotena de densidad intermedia) surge de la VLDL por accin de la lipoprotena lipasa. LDL (lipoprotena de densidad baja ) surge de IDL transporte de colesterol del hgado a los tejidos. HDL (lipoprotena de densidad alta) origen intestinal y heptico, Transporte de colesterol desde los tejidos al hgado o trasporte reverso del colesterol y metabolismo de VLDL y quilomicrones. Origen y Funcin de las lipoprotenas Plasma luego de ayuno
Plasma luego de ingesta Apolipoproteinas Fosfolpidos Triglicridos y Esteres de colesterol Colesterol ESTRUCTURA DE UN QUILOMICRON Los quilomicrones son las lipoprotenas ms grandes y menos densas presentes en circulacin, se encargan de recoger los TG de la digestin (TG exgenos) y llevarlos a los tejidos del organismo. Tienen un 98% de lpidos y un 2% de protenas, entre las que se encuentran las siguientes apolipoprotenas: Apo A Apo B48 Apo C Apo E En su trayecto por la circulacin, el quilomicrn, completa su maduracin al recibir otras apopoprotenas como las C-I, C- II, C-III y E, cedidas por las HDL. Una vez maduro, el quilomicrn es capaz de interaccionar con la enzima LPL en la superficie del endotelio de los capilares que irrigan tejido adiposo, el msculo esqueltico y el msculo cardaco. La LPL hidroliza rpidamente los triglicridos a la vez que se desprenden de la estructura del quilomicrn molculas de colesterol, fosfolpidos y apoprotenas A y C, que son transferidas a la familia de las HDL. Simultneamente, en las HDL, la LCAT esterifica el colesterol con cidos grasos de la lecitina. Lipoprotena lipasa (LPL) Los TAG de los quilomicrones son hidrolizados por la LPL de los capilares. Se encuentra en msculo esqueltico y cardaco, tejidos adiposo, glndula mamaria, y otros tejidos, pero no en hgado. Est anclada a los proteoglicanos de la superficie de las clulas endoteliales. Su actividad requiere fosfolpidos y ApoC-II. Forma glicerol y cidos grasos libres (AG) a partir de TAG. Los cidos grasos son incorporados por los tejidos. En tejido adiposo, la insulina aumenta la concentracin de lipoprotena lipasa en los capilares. LIPOPROTEIN LIPASA. Destino de los componentes de los Quilomicrones Los TAG de los QM son hidrolizados por la lipoprotena lipasa (LPL) de los capilares. ApoCII activa a la LPL. Los AG liberados se emplean para obtener energa (msculo), para la sntesis de los fosfolpidos de membrana, o son almacenados en el tejido adiposo. Se emplean rpidamente. Los tejidos adiposo y muscular dan cuenta de 80-90% de sus lpidos contenidos en los QM Los QM remanentes van al hgado. Por la accin de la LPL se pierde 90% de los TAG de los QM, que se transforman en QR. La ApoCII es transferida nuevamente a la HDL. Los QR estn relativamente enriquecidos en colesterol y steres de colesterilo. En el hgado, la Lipasa Heptica (enzima de la superficie de las clulas) hidroliza los TAG que quedan y fosfolpidos. Los remanentes son captados por el hgado mediante un proceso de endocitosis mediada por receptor a expensas del receptor de LDL (ApoB- 100/E), que reconoce a la ApoE. Quilomicrones Remanentes (QR) El camino metablico explicado es denominado circuito exgeno Sintetizada en el hgado Anclada al endotelio vascular local No requiere de ApoC-II para su actividad Disminuye su actividad en presencia de ApoCIII, A-I, y A-II Acta sobre: TAG, DAG, MAG, FL, grasoacil-CoA LIPASA HEPATICA (LH) Transporte de los lpidos endgenos El hgado empaqueta los lpidos de sntesis endgena en forma de VLDL(Very Low Density Lipoproteins) La VLDL naciente contiene ApoB100. En la circulacin, incorpora ApoCII y ApoE de las HDL. La VLDL se encarga de transportar TAG del hgado a los tejidos extrahepticos (msculo, tejido adiposo, etc). El metabolismo de la VLDL es similar al de los QM. La LPL de los capilares extrahepticos, activada por la ApoCII, hidroliza los TAG y convierte a la VLDL en IDL, y a sta en LDL. La LPL degrada los TAG del interior de la VLDL, dando como resultado AG que ingresan a los tejidos mas IDL y LDL sucesivamente. La IDL puede ser captada por el hgado va el receptor de LDL (ApoB- 100/E), o puede convertirse en LDL. LDL slo presenta una apolipoprotena, la ApoB- 100. La ApoB100 es el sitio de reconocimiento en LDL para el receptor de LDL LDL al unirse al receptor es internalizada y degradada METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS DE MUY BAJA DENSIDAD LIPOPROTENAS DE BAJA DENSIDAD Lipoprotena de baja densidad (LDL) La LDL es rica en colesterol y steres de colesterol. Es captada por el hgado y tejidos extrahepticos que tienen el receptor de LDL (ApoB100/E). Este receptor es especfico para ApoB100 y no reconoce ApoB48. Es saturable Defectuoso en la hipercolesterolemia familiar. 30% de la LDL se degrada en tejidos extrahepticos (corteza adrenal, gnadas) y 70% en el hgado. El colesterol que ingresa a las clulas puede ser utilizado para las membranas o para la sntesis de compuestos derivados (hormonas esteroideas, etc.). Endocitosis mediada por receptor El ingreso de la LDL a las clulas por el receptor de LDL (ApoB100/E) ocurre por un proceso de endocitosis. Luego de endocitada la LDL, las vesculas endocticas se fusionan con los lisosomas, y el colesterol se desesterifica por la colesterol ster hidrolasa (CEH). El colesterol se reesterifica con la enzima ACAT (acil- CoA colesterol acil transferasa) dentro de la clula Transporte reverso de colesterol Lipoproteina de alta densidad (HDL) La HDL se sintetiza en hgado e intestino. La HDL naciente consiste en partculas discoidales con fosfolpidos, protenas (ApoAI, ApoAII, ApoCI, ApoCII y ApoE), y colesterol no esterificado. En el proceso de maduracin incorporan steres de colesterilo en el centro, se vuelven globulares. Funciones de la HDL: transporte de ApoCII y ApoE para los QM y VLDL. Intercambia con las otras Lipoproteinas Apo C, E, TAG, Fl, EC. transporte reverso de colesterol. Desde un punto de vista fisiolgico, el transporte inverso del colesterol puede dividirse en cuatro etapas fundamentales. Estas cuatro etapas se suceden en forma consecutiva y se mencionan a continuacin a) Eflujo del colesterol libre desde las clulas perifricas hacia el espacio extracelular; b) Esterificacin del colesterol libre por la enzima LCAT en la circulacin plasmtica; c) Transferencia del colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoprotenas con apo B circulantes, a cargo de la CETP; d) Depuracin heptica del colesterol esterificado. Transporte reverso de colesterol Este proceso comienza con la hidrlisis del colesterol esterificado que est almacenado en el citoplasma celular, accin llevada a cabo por la enzima colesterol ster hidrolasa que acta a pH 7. Luego, se produce una translocacin del colesterol libre hacia la membrana plasmtica y posterior pasaje al espacio extracelular. El colesterol libre es entonces captado por una fraccin naciente de las HDL que es considerada el primer aceptor del colesterol libre. Esta fraccin de forma discoidal, ea denominada pre BETA 1-HDL, Cuando la prebeta1-HDL se carga de colesterol libre, se transforma en una partcula de mayor tamao, denominada prebeta2-HDL. Las prebeta2-HDL tambin son partculas discoidales. a) Transportadores Celulares de Lpidos Los transportadores celulares de lpidos involucrados en el metabolismo lipoproteico de mayor relevancia son los pertenecientes a la familia de transportadores con un dominio de unin a ATP, propiedad que les permite asociar la hidrlisis del ATP al movimiento de solutos a travs de las membranas biolgicas. Entre ellos, se encuentran el ATP Binding Cassette clase A tipo I (ABCAI) y el clase G tipo I (ABCGI). b) La segunda etapa del transporte inverso del colesterol consiste en la esterificacin del colesterol libre, llevada a cabo por la LCAT, enzima que a su vez es activada por la apo A-I. Colesterol Ester de Colesterol Lecitin colesterol Acil Transferasa (LCAT) Fosfatidilcolina Lisofosfatidilcolina Accin de Lecitin Colesterol Acil Transferasa (LCAT) c) La tercera etapa del transporte inverso del colesterol comienza con la transferencia del colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoprotenas con apo B intercambindolo por triglicridos. Esta accin es llevada a cabo por la CETP. Como consecuencia de este proceso, se origina una HDL con mayor contenido en triglicridos d) La cuarta etapa del transporte inverso de colesterol es la fase terminal en la cual el colesterol esterificado es conducido hasta el hgado Receptores para HDL Las partculas de HDL maduras interactan a nivel celular con un receptor especfico para HDL, el receptor eliminador (scavenger) B1 (SR-B1) . Este receptor est presente en hgado y tejidos esteroidognicos Al unirse al SR-B1 la HDL (a diferencia de la LDL) no es endocitada, el colesterol y los steres son transferidos a las clulas. Luego la HDL se disocia y vuelve a la circulacin. Los receptores SR-B1 no disminuyen cuando hay mucho colesterol. Adems de recolectar colesterol de los tejidos, la HDL tiene un rol fundamental en el intercambio de apoprotenas y lpidos con otras lipoprotenas. HDL transfiere ApoCII y ApoE a quilomicrones y VLDL. HDL transfiere CE a la VLDL gracias a la CETP (protena de transferencia de CE). La HDL capta TAG de la VLDL. NOTA Vas principales de transporte del colesterol entre el hgado, intestino y dems tejidos perifricos CL, Colesterol libre; CE, Colesterol esterificado; VLDL, Lipoprotena de muy baja densidad; IDL, Lipoprotena de densidad intermedia; LDL, Lipoprotena de baja densidad; HDL, Lipoprotena de alta densidad; pre -HDL, Subfraccin de las HDL con movilidad electrofortica pre ; LCAT, lecitina:colesterol aciltransferasa; CETP, protena transportadora de colesterol esterificado. cholesterol efflux regulatory protein (CERP) o ABCA1 HTGL : Lipasa heptica TAG TAG TAG Hombres Deseable : 40-50 mg/dl Bajo : < de 35 mg/dl
Mujeres Deseable : 50-60 mg/dl Bajo : < de 35 mg/dl Niveles de HDL Examen de colesterol Los anlisis de colesterol usualmente no requieren preparacin, pero a veces necesitas ayunar 14 horas antes de un anlisis Colesterol Total Deseable : < 200 mg/dl Lmite Alto : 200 - 239 mg/dl Alto : 240 mg/dl o ms Colesterol y edad Menor de 20 aos : < 150 mg/dl De 20 a 29 aos : < 180 mg/dl 30 aos o ms : < 200 mg/dl