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Colesterol:

Componente de las membranas celulares

Precursor de hormonas esteroideas y cidos biliares.

Todas las clulas pueden sintetizarlo a partir de precursores sencillos.

Estructura de 27 carbonos cuyo precursor es el acetato. Las unidades de isopreno


son los intermediarios en la ruta desde el acetato al colesterol.

Sntesis del colesterol


Tiene lugar en cuatro fases:
Tres unidades de acetato se condensan para formar un intermediario de 6
carbonos (mevalonato)
Conversin del mevalonato en unidades de isopreno activado.
Polimerizacin de seis unidades de isopreno de 5 carbonos para dar lugar
a la estructura lineal de 30 carbonos del escualeno.
Ciclacin del escualeno para formar 4 anillos
(ciclopentanoperhidrofenantreno) adems de una serie de cambios
adicionales para producir el colesterol.

Fase 2: Conversin del


mevalonato en dos isoprenos
activados.
En esta fase se transfieren 3 grupos fosfato (de 3
molculas de ATP) al mevalonato.

Salen de la molcula Pi y CO2, produciendo un doble


enlace en el producto de cinco carbonos D 3-isopentenil
pirofosfato. (1er. Isopreno)
La isomerizacin del D3-isopentenil pirofosfato da lugar al
segundo isopreno activado, el dimetilalil pirofosfato.

Fase 4: Conversin del escualeno en el


ncleo esteroideo de cuatro anillos
(Ciclacin del escualeno).

La escualeno
monooexigenasa aade
un tomo de oxigeno del
O2 al extremo de la
cadena del escualeno

En animales esta
ciclacin conduce a la
formacin de lanosterol,
que tiene los 4 anillos
caractersticos del ncleo
esteroideo

El lanosterol se convierte
en colesterol en una serie
de 20 reacciones

Regulacin
La HMG-CoA reductasa, sitio principal de regulacin ya
que cataliza el paso de HMG-CoA a Mevalonato (inicia la
ruta hacia el colesterol).
HMG-CoA
reductasa

Regulacin
transcripcional
Colesterol

Glucagn

Regulacin
homonal

+
Insulina

Regulacin
alostrica

cidos biliares
Colesterol
Mevalonato

Regulacin transcripcional

Tiene lugar mediante un sistema de regulacin de la transcripcin


del gen que codifica la HMG-CoA reductasa.

Est controlado por una pequea familia de protenas denominadas


protenas de unin del elemento regulador de esteroles (SREBP).

Estas protenas estn incrustadas en el RE.

Solo el dominio amino-terminal soluble de una SREBP funciona como


activador de la transcripcin.

Para activar la transcripcin del


gen:

Para activar la transcripcin del


gen:
1.

Se separa el dominio activo sobre la transcripcin del resto de la SREBP


mediante corte proteoltico.

2.

Cuando los niveles de colesterol son elevados, las SREBP son inactivas,
retenidas en el RE por otra protena denominada protena activadora del
corte de la SREBP (SCAP).

3.

Cuando disminuye el nivel de esteroles en la clula, un cambio de


conformacin en la SCAP produce la liberacin del complejo SCAP-SREBP del
su retencin en el RE.

4.

El complejo migra dentro de las vesculas hasta el complejo de Golgi. All la


SREBP es cortada dos veces por dos proteasas diferentes

5.

El segundo corte libera el dominio amino-terminal al citosol, este dominio se


desplaza hasta el ncleo y activa la transcripcin de sus genes diana.

6.

El dominio amino-terminal de las SREBP tiene una vida media corta,


degradndose rpidamente por los proteosomas.

7.

Cuando los niveles de esteroles aumentan suficientemente, vuelve a


bloquearse la liberacin proteoltica de los dominios amino-terminales de las
SREBP.

Regulacin homonal

Se consigue por modificacin covalente de la propia HMG-CoA


reductasa.

El enzima existe en forma fosforilada (inactiva) o desfosforilada


(activa).

El glucagn estimula
La fosforilacin (inactivacin)
La insulina promueve
La desfosforilacin activando el enzima y favoreciendo la sntesis
de colesterol.

Referencias

Nelson, D.; Cox, M. Lehninger: Principios de bioqumica, 5 Ed.;


Ediciones Omega: Espaa, 2009; pp 831-835, 841-843.

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