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REPUBLICA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DEL ZULIA


FACULTAD DE MEDICINA
ASIGNATURA: GENTICA MEDICA

GENTICA DEL CANCER

DR. CARLOS J. CHAVEZ


MEDICO GENETISTA

CADA SER HUMANO


POSEE UN SOFISTICADO
PROGRAMA

CONTROLA EL CRECIMIENTO
Y DIFERENCIACION CELULAR

CUANDO SE PRODUCEN
ALTERACIONES

CANCER

ES UNA MASA ANORMAL DE TEJIDO CUYO


CRECIMIENTO EXCEDE AL DEL TEJIDO NORMAL
Y CUYO CRECIMIENTO CARECE DE FINALIDAD.

CRECIMIENTO INCONTROLADO

ALTERACIN GENETICA

HEREDADA

(Mutacin germinal)

ADQUIRIDA
(Clulas somticas)

EXPANSION
CLONAL

GENES PRINCIPALES

ONCOGENES

G. SUPRESORES T.

GENES CUYA MAYOR ACTIVIDAD OCURRE


EN VIDA EMBRIONARIA, POSTERIOR AL
NACIMIENTO LA MAYORIA SE INACTIVA.
CUANDO SE PRODUCEN MUTACIONES SE
TRANSFORMAN EN ONCOGENES

CUANDO UNA COPIA MUTADA DEL GEN,


CONFIERE A LA CELULA CAPACIDAD DE
CRECIMIENTO Y PROLIFERACIN EN
PRESENCIA DE UNA COPIA NORMAL.

GENES RECESIVOS RESPONSABLES


DE
APLICAR
FRENOS
A LA
PROLIFERACIN CELULAR
(No son genes que impiden el desarrollo tumoral)

NECESITA INACTIVAR SUS DOS ALELOS PARA


SUPRIMIR SU ACTIVIDAD.

PRO-O

GST

CRECIMIENTO
REGULADO
MUTACIONES
CARC. EXOGENOS

IMBALANCE
GENETICO

CANCER

1ER ONCOGEN
Phayton Rous
RETROVIRUS (SARCOMA DE ROUS)
Identificados
100 ONCOGENES
PROTEINAS DE
MEMBRANA
TRANSCRIPCION

FACTORES DE

IMITAR

FACTORES DE CRECIMIENTO: EJ:


Onc. Sis cadena factor de crec. Plaquetas
erb B2 - forma truncada del fact de crec. Epid.

IMITAN

RECEPTORES DE FACTORES DE CREC.


Muchos oncogenes codifican protinas con act.
Tirosina quinasa Ej: c-erb-B Fact. Crec. Epiderm.

INTERFIEREN

CON LA VIA DE TRANSDUCCION


DE SEALES DE MEMBRANA CEL. - NUCLEO
EJ. H-ras, K-ras actividad de GTPasa

FACTORES

DE TRANSCRIPCION (NUCLEO)
EJ. N-myc Proteina de unin a DNA. Fos, jun
fact. Especficos de transcripcin

CUANTITATIVO:

Aumento en la cantidad
absoluta del producto del proto-oncogn o por
su produccin en algn tipo de clula
inapropiada.
CUALITATIVO:

Cambios en la secuencia
nucleotidica seran los responsables de
adquirir nuevas propiedades
AMBOS MECANISMOS PROPONEN MUTACIONES
GANADORAS DE FUNCIN

MODELO CUANTITATIVO
Mutagnesis

Insercional: Consecuencia de la insercin de


un virus oncogenico en el genoma de la clula, cerca de un
proto-oncogn.
Ej. Oncogn c-myc - Linfoma de Burkitt - Epstein Barr
Amplificacin

del gen: Produccin de mltiples copias de un


gen - aumentar el N de copias de un oncogn. Se
identifican por la presencia de Crom. Dim. Dobles Regiones
homogneamente teidas.
Aparecen en 10% de tumores en etapas tardas.
Ej: Oncogn n-myc - 30% de neuroblastomas - mal pron.

MODELO CUALITATIVO
1. Mutaciones en la secuencia que codifica:
Sustitucin de un nucletido por otro en la
Cadena polipeptdica.
Ej: Familia oncogenes ras
2. Translocaciones cromosmicas: Capaces de
desencadenar genes quimricos Noveles con
funcin bioqumica alterada.
Ej: t(9;22) Ph. En L.M.C.

IDENTIFICADOS

COMO

GENES

TRANSF.

DE VIRUS
FORMAS ACTIVADAS
CELULAR

DOMINANTES

DE

UN

NIVEL CELULAR

GEN
(Una

mutacin)
MUTACIONES

SOMATICAS

NO

SE

HEREDAN
REGULADORES

POSITIVOS

DEL

Existencia Sugerida por: Harris y col


decada
60
CELULAS HIBRIDAS SOMATICAS
Formadas por

Clulas tumorales
tumorales

No

CELULAS NO TUMORALES

LA CARCINOGENESIS RESULTA
DE LA PERDIDA DE LA FUNCION DEL GEN

SE NECESITAN 2 COPIAS
MUTADAS DEL GEN

MOLECULAS

DE LA SUPERFICIE CELULAR.
Impiden la transmisin de seales negativas responsable
de fenmenos como la inhibicin de contactos. Ej. DCC
MOLECULAS

QUE REGULAN LA TRANSDUCCION DE

SEALES:
Baja regulacin de las seales procedentes de los factores
de crecimiento. Ej: NF1 codifica protena activadora de
GTPasa
al ras activo - actividad de GTPasa
Hidrlisis de GTP - GDP

finalizando la transduccin de S.

MOLECULAS

QUE REGULAN LA TRANSCRIPCION

NUCLEAR.
Todas las seales + convergen en el nucleo
decisin
Divide o No
Gen Rb

pRb

Fosfoprotina
nuclear

Hipofosforilada (frena Go/G1)

Regula el
ciclo celular

hiperfosforila: Pierde
su actividad

REGULAN

MUERTE CELULAR PROGRAMADA O


APOPTOSIS.

Ej. Gen P53


Vida media corta
Tipo salvaje
(agresion celular)

Policia Molecular

Propagacion
de cel. Daadas

No accin en el ciclo celular


acumula
+ ADN

Clulas se detengan
Fase G1. (reparar)

GEN

CROMOSOMA

APC
BRCAI
BRCAII
CMAR/CAR
DCC
P53
RB

5q21-22
9q31
13q12-13
16q
18q21
17p13.1
13q14

WT1
NM23
NF1
NF2
BCNS

11p12
17q21
17q11.2
22q12
9q31

NEOPLASIA
Poliposis Ade. Familiar
C. Mama y Ovario
C. Mama
C. Mama y Prostata
C. Colon
+ de 50 tipos
Retinoblastoma, vejiga
Pulmon, mama.
Tumor de Wilms
Neuroblastoma, Colon
Neurofibromatosis I
Neurofibromatosis II
Meduloblastoma

Identificados

como genes responsables de


tumores humanos.
Recesivos

a nivel celular

Casos

espordicos muestran mutacin en


lnea germinal especialmente por delecin que
produce perdida de heterocigosis.
Reguladores

negativos del crecimiento celular

ADQUIRIDAS
90 - 95%

HEREDADAS
5 - 10%
-

GENES SUPRESORES DE TUMORES

MUTACIONES POCO
COMUNES
PROMUEVEN SOBRECRECIMIENTO
DE CELULAS NORMALES - LETALES

ABORTOS
ESPONTANEOS

CANCER
ESPORADICO

P 53
+ DE 50 TIPOS
ESPORADICOS

CANCER
HEREDITARIO

SINDROME DE LIFRAUMENI
P53, BRCA, ETC

1.
2.
3.
4.
5.

DOS O + MIEMBROS RELACIONADOS CON CANCER


CANCER DIAGNOSTICADO > 50 AOS
UN MISMO TIPO DE CANCER EN VARIOS MIEMBROS
DIFERENTES TIPOS EN UN SOLO INDIVIDUO
CANCER RARO EN MAS DE UN MIEMBRO DE LA
FAMILIA.

HISTORIA FAMILIAR

PEQUEO TAMAO
FAMILIA

PENETRACION
INCOMPLETA

MUTACION ESPONTANEA
(ESPERMATOGENESIS)
FAP - MEN 2

RET
MEN 2
INCREMENTO DE
PRUEBAS GENETICAS
BRCA 1
BRCA2
< 100 MUT.

SSCP
SECUENCIACION

SOCIEDAD AMERICANA DE ONCOLOGIA CLINICA

1.

RIESGO RAZONABLE DE PORTAR MUTACIN


< 10 %

2. INTERPRETAR ADECUADAMENTE LOS


RESULTADOS
3. CONOCER EL MANEJO MEDICO ADECUADO

MANEJO MEDICO
APROPIADO

PRUEBAS
GENETICAS
< SOBREVIDA
CIRUGIA PROFILACTICA
MEDICACION

C/ TIPO DE
CANCER HEREDITARIO

VARIACION

ESPECIFICIDAD

LIMITACIONES

MUTACIONES
HPNCC

COLONOSCOPIA
MUJERES
PREMENOPAUSICA

CA. ENDOMETRIAL
ULTRASONIDO

MUTACIONES EN
BRCAI Y BRCAII

MAMOGRAFIA
ANUAL O
SEMESTRAL
ANTES DE 35 AOS

MUTACIONES
FAP

PROCTO-SIGMOIDOSCOPIA
FLEXIBLE

MEN

CALCITONINA
NO ESPECIFICA
SCRENNING NO
REDUCE MORTALIDAD

OVARIO

< RIESGO

OOFORECTOMIA
< 35 AOS

> RIESGO DE CA DE MAMA

MARCADORES TUMORALES

SINDROMES CON PREDISPOSICIN A CANCER

SINDROMES CON PREDISPOSICIN A CANCER

MECANISMO DE LA CARCINOGENESIS
Factores
Ambientales
Qumicos, virus,etc

ACTIVACION DE
ONCOGENES

MUTACIONES EN EL
GENOMA DE CEL. SOM.

Mutaciones
Heredadas
(F. Genticos)

ALTERACIONES DE GENES
INACTIVACION DE
QUE REGULAN APOPTOSIS G. SUP. DE TUMORES

EXPRESION DE PRODUCTOS ALTERADOS DE LOS GENES


Y PERDIDA DE PRODUCTOS GENICOS REGULADORES
EXPANSION CLONAL
MUTACIONES ADICIONALES

NEOPLASIA MALIGNA

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