AUTOIMMUNIZACJA

CHOROBY TKANKI CZNEJ

ENDOKRYNOLOGIA
CHOROBY UKADU NERWOWEGO

Lek.med.Karolina Radwan
Dr n.med. Jacek Tabarkiewicz

Tolerancja
Jest stanem areaktywnoci swoistej
w stosunku do okrelonego antygenu
(indukowana uprzedni ekspozycj na ten
antygen).
Najwaniejszym aspektem tolerancji
jest autotolerancja, ktra chroni organizm
przed atakiem ukadu immunologicznego
na wasne tkanki

Tolerancja immunologiczna waciwo ukadu immunologicznego

wyraajca si brakiem odpowiedzi komrkowej i humoralnej na okrelony
antygen.

Autotolerancja brak odpowiedzi immunologicznej na wasne antygeny.

Autoantygen antygen znajdujcy si na prawidowej komrce
organizmu, w jej cytoplazmie, bd przez ni wytwarzany i wydzielany.

Zjawisko autoimmunologiczne odpowied przeciwko wasnym

tkankom i narzdom organizmu,
autoreaktywne i autoprzeciwciaa.

ktrej

bior

udzia

komrki

Mechanizmy zapewniajce
stan autotolerancji
delecja klonalna
anergia klonalna
aktywna supresja
komrki regulatorowe
przeciwciaa antyidiotypowe

sekwestracja antygenu
anatomiczna
molekularna

Delecja klonalna
Proces prowadzcy do mierci autoreaktwynych
limfocytw T (gwnie w grasicy, a w mniejszym
stopniu na obwodzie) oraz limfocytw B (gownie w
szpiku, a w mniejszym stopniu na obwodzie).
W procesie apoptozy gin limfocyty majce
zdolno wizania si z duym powinowactwem z
autoantygeniami w kontekcie wasnych czsteczek
MHC.

Grasica

przeycie

Obwd

Limfocyt T
autoreaktywny

Delecja
klonalna
Limfocyt T
autoreaktywny
P/ciaa
antyidiotypowe
Limf.supresorowe

Sekwestracja
ignorancja

Delecja
klonalna

anergia

Aktywna
supresja

Anergia klonalna
Proces prowadzcy do czynnociowej inaktywacji
limfocytw, ktre unikny delecji klonalnej.

Zwizana jest z brakiem pobudzenia czsteczki CD28

na limfocycie przez czsteczki kostymulujce na
APC.
Brak tzw. drugiego sygnau koniecznego do penej
aktywacji limfocytu skutkuje produkcj (IL-2) w
ilociach niewystarczajcych do proliferacji.

Aktywna supresja
rwnowaga Th1/Th2
limfocyty Tr1 i Th3
limfocyty T CD4+/CD25+
limfocyty CD8+
limfocyty NKT
limfocyty NK2

Limfocyty T regulatorowe
Limfocyty Treg bior udzia:
hamowanie aktywnoci autoreaktywnych limfocytw T
tolerancja na antygeny podane doustnie, tolerancja
pokarmowa
tolerancja na ALP, tolerancja na antygeny mogce
by antagonistami TCR
tolerancja na przeszczepy allogeniczne, tolerancja
transplantacyjna

Limfocyty T regulatorowe
(supresorowe)
Najwaniejszymi subpopulacjami limfocytw Treg
s:
Limfocyty Th1 i Th2 biorce udzia w zjawisku
antagonizmu Th1 i Th2, dewiacji immunologicznej
Limfocyty Th3 wydzielajce gwnie TGF-
Limfocyty Tr1 wydzielajce gwnie TGF- i IL-10
Wpyw regulatorowy mog take wywiera niektre
limfocyty Tc, NKT, T

Czynniki prowadzce
do zaburzenia autotolerancji

zalene od ukadu immunologicznego

uwarunkowane genetycznie
zalene od infekcji
hormonalne
inne

Czynniki zalene od ukadu

immunologicznego
zaburzenia delecji klonalnej

(nieprawidowoci dla genu biaka Fas/APO-1)

czynniki zalene od autoantygenu

zniesienie sekwestracji autoantygenu
(urazy, zapalenia)
wzmoona prezentacja autoantygenu
(wpyw IFN- na ekspresje MHC II)
zmiana struktury autoantygenu
(lekozalene postacie SLE)

Czynniki zalene od ukadu

immunologicznego
czynniki zalene od limfocytw T
zaburzenie stanu anergii klonalnej bd powstanie
autoreaktywnych limfocytw de novo
reakcja krzyowa autoantygen-antygen egzogenny
zaburzenia supresji
wzrost wydzielania cytokin prozapalnych (IL-2)

Czynniki zalene od ukadu

immunologicznego (3)
czynniki zalene od limfocytw B
aktywacja poliklonalna bez udziau limfocytw
Th (LPS, EBV, HIV, wirus opryszczki, a take inne
drobnoustroje)

zaburzenia funkcji limfocytw B

(nadmierna proliferacja i produkcja przeciwcia)

czynniki zalene od przeciwcia antyidiotypowych

- zaburzenia regulacji idiotypowej
- naladowanie antygenu przez przeciwciaa
antyidiotypowe

Czynniki uwarunkowane
genetycznie
dotyczce genw gwnego ukadu
zgodnoci tkankowej
dotyczce genw dla czsteczek
rozpoznajcych antygen
Inne geny

geny dla czsteczek FAS/APO-1 (CD95) i FasL

gen lyp
gen lpr
gen dla 1-antytrypsyny

Asocjacje determinant HLA

ze schorzeniami autoimmunizacyjnymi
Choroby

HLA

Wzgldne ryzyko
zachorowania(%)

zzsk

B27

90

pcherzyca
zwyka

DR4

30

celiakia

DR3, DR7

20

zesp
Goodpasturea

DR2

15

choroba
Addisona

DR3

10

zesp Sjogrena

DR3

10

cukrzyca typu I

DR3, DR4

rzs

DR4

LED

DR3, B8

Czynniki zalene od infekcji

infekcje bakteryjne
reakcje krzyowe z antygenami bakteryjnymi
i biakami szoku termicznego (HSP)
superantygeny bakteryjne

infekcje wirusowe
bezporedni efekt cytotoksyczny i uwolnienie
antygenw wewntrzkomrkowych
aktywacja poliklonalna limfocytw B
ekspresja biaek wirusa na powierzchni komrki
stygmat obcoci(przewleke WZW)
reakcje krzyowe z antygenami wirusowymi

zniszczenie tkanek

poliklonalna
stymulacja
limfocytw T i B

autoimmunizacja
Infekcja bakteryjna
lub
wirusowa

aktywacja
APC

molekularna
mimikra
wytwarzanie
IFN

Czynniki hormonalne
podwyszony poziom hormonw eskich
(kobiety zapadaj 9-razy czciej na SLE i 20razy czciej na ch. Hashimoto)

Inne czynniki
promieniowanie soneczne UVB - SLE
rozpuszczalniki organiczne i dym tytoniowy
z. Goodpasturea
chlorek winylu i zwizki krzemu twardzina
uoglniona

Autoprzeciwciaa
naturalne
nale gwnie do klasy IgM, rzadziej IgG i IgA
s wielospecyficzne i rozpoznaj ewolucyjnie
stare struktury organizmu
wykazuj mae powinowactwo do wizanych
przez siebie autoantygenw i antygenw
egzogennych
mog by produkowane przez limfocyty B
CD5+

Autoprzeciwciaa
patogenne
s wykrywane u chorych czciej i wyszych
mianach ni u osb zdrowych
ich miano koreluje z aktywnoci choroby
nale gwnie do klasy IgG i mog by
produkowane przez limfocyty B CD5 s to przeciwciaa pierwotne o bezporednim
dziaaniu patogennym (przeciw kadherynie w
pcherzycy, anty Ro i La w SLE) bd wtrne
(przeciwciaa przeciw kolagenowi typu II,
przeciwciaa ANCA)

Antyimmunoglobuliny
Czynniki reumatoidalne
Przeciwciao klasy IgM (rzadziej IgG) skierowane
przeciwko fragmentowi Fc przeciwcia klasy IgG,
ktre ulegy zmianom stereochemicznym po
poczeniu z antygenem lub w wyniku agregacji.

Antyimmunoglobuliny
Przeciwciaa antyidiotypowe (Ab2)

s skierowane przeciwko determinantom we

fragmencie Fab lub w jego pobliu

mog blokowa wizanie przeciwciaa

Ab1 z antygenem

reguluj zarwno odpowied komrkow jak

i humoraln

mog naladowa antygen przeciwko, ktremu

skierowane jest przeciwciao Ab1

regulacja idiotypowa ma charakter

kompleksowy teoria sieci

Podzia
chorb autoimmunizacyjnych
ze wzgldu na wystpowanie antygenu
ilo zajmowanych tkanek i narzdw
narzdowo swoiste
ukadowe

Schorzenia narzdowo swoiste

choroba Hashimoto
pierwotny obrzk luzakowaty
choroba Graves-Basedowa
niedokrwisto megaloblastyczna
zanikowe zapalenie b.l.odka
niedoczynno nadnerczy
cukrzyca typu 1
miastenia
pcherzyca zwyka
pierwotna marsko ciowa
wrzodziejce zapalenie jelita grubego
zesp Sjogrena
rzs
twardzina uoglniona
tocze rumieniowaty ukadowy

Schorzenia ukadowe

Podzia
chorb autoimmunizacyjnych
ze wzgldu na wystpowanie antygenu
ilo zajmowanych tkanek i narzdw
narzdowo swoiste
ukadowe

ze wzgldu na patomechanizm
z przewag odpowiedzi komrkowej
z przewag odpowiedzi humoralnej
zalene od wytwarzania autoprzeciwcia
zwizane z tworzeniem si kompleksw
immunologicznych

Choroby autoimmunizacyjne
z dominujc odpowiedzi
komrkow

Choroby autoimmunizacyjna
z dominujc odpowiedzi
humoraln

choroba Hashimoto

pcherzyca zwyka

DM t.I

miastenia

SM

choroba Graves- Basedowa

bielactwo
ysienie plackowate

tocze ukadowy
rumieniowaty

Zalene od wytwarzania autoprzeciwcia

Choroby kompleksw
immunologicznych

CHOROBY UKADOWE
TKANKI CZNEJ
TOCZE RUMIENIOWATY UKADOWY
TWARDZINA UOGLNIONA
ZESP SJGRENA
REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWW

TOCZE RUMIENIOWATY UKADOWY

choroba o cechach zapalenia autoagresyjnego,
dotyczca co najmniej dwch narzdw lub
ukadw (skra, ukad krenia, nerki, ukad
ruchu, ukad nerwowy) - niszczenie tkanek przez
autoprzeciwciaa i kompleksy immunologiczne,
odkadanie wknika

objawy z zakresu immunologii

defekt fagocytozy - komrki, ktre ulegy apoptozie nie s
usuwane przez makrofagi i dochodzi do akumulacji szcztkw
komrek w tkankach;
APC prezentuj antygeny pno-apoptotycznych komrek
limfocytom T, ktre pobudzaj limfocyty B do produkcji
autoprzeciwcia

komrki LE

 hipergammaglobulinemia typu poliklonalnego

obecno krioglobulin klasy IgG i IgA
(zesp Raynauda)

 obecno przeciwcia przeciw natywnemu dwuniciowemu

DNA (anty-dsDNA)
anty-dsDNA
wystpowanie przeciwcia: przeciwjdrowych (ANA),
przeciw biakom zw. z RNA [anty-Sm,
anty-Sm anty-RNP, anty-Ro
(SS-A), anty-La (SS-B)], przeciw mitochondriom, histonom,
rybosomom, kardiolipinie, erytrocytom, pytkom krwi,
limfocytom, neuronom
zogi DNA i przeciwcia anty-DNA w zczu skrnonaskrkowym, splotach naczyniowych, kbuszkach
nerkowych
odkadanie si kompleksw immunologicznych (DNA, antyDNA, dopeniacz) w cianach naczy
niedobr dopeniacza

Tocze rumieniowaty ukadowy

Spenienie 4 kryteriw pozwala na rozpoznanie tocznia rumieniowatego

73-letnia kobieta, emerytowana rolniczka,

zostaa przyjta do Kliniki z powodu rozlegych zmian
skrnych, zmniejszenia wydolnoci wysikowej oraz
postpujcego ograniczenia ruchomoci w stawach
koczyn grnych....

Badanie podmiotowe

- od kilku miesicy atwiejsza mczliwo, duszno wysikowa,

problemy z poykaniem suchych pokarmw, zmniejszenie masy
ciaa (10 kg w cigu roku)

- od 2 lat odczucie zwikszonego napicia i postpujce zmiany

skry twarzy, klatki piersiowej, brzucha, koczyn grnych i
przedniej powierzchni ud

- od 8 lat objaw Raynauda - napadowe bolesne

blednicie, a nastpnie zasinienie i ostatecznie
zaczerwienie skry palcw rk i stp w reakcji
na zimno i stres
2 lata temu amputacja paliczka dalszego palca
II rki prawej z powodu martwicy wywoanej
niedokrwieniem - rozpoznawano wwczas
miadyc
ttnic;
od
kilku
miesicy
nawracajce, drobne owrzodzenia opuszek
palcw rk
- bl i ograniczenie ruchomoci w stawach rk, stawach okciowych i
barkowych
- cukrzyca typu 2 od okoo 10 lat, aktualnie leczona jedynie diet
cukrzycow, wczeniej insulin
- leczenie operacyjne ylakw prawego podudzia 10 lat temu
- cholecystektomia laparoskopowa 1 rok temu z powodu kamicy
pcherzyka ciowego
- chora bez naogw
- w wywiadzie rodzinnym - cukrzyca typu 2 u ojca, nadcinienie ttnicze u
matki

Badanie przedmiotowe

- wzrost 151 cm, masa ciaa 37 kg (BMI 16,2 kg/m2)

- temperatura ciaa 36,4C
- ttno 68/min, cinienie ttnicze 120/75 mm Hg
- wzmoone napicie, wygadzenie i stwardnienie skry rk
przedramion, ramion, przedniej powierzchni klatki piersiowej, brzucha
ud

- wzmoone napicie skry twarzy i szyi; zanik czerwieni wargowej i

promieniste zmarszczki wok ust, trudnoci z ich otwieraniem z powodu
mikrostomii; teleangiektazje na policzkach
- skra rk zimna, blada, okresowo siniejca w trakcie badania
- stan po amputacji paliczka dalszego palca II rki prawej
- na opuszkach palcw rk blizny i pojedyncze drobne owrzodzenia

- zasinienie skry palcw stp; ttno na ttnicy grzbietowej stopy i

ttnicy piszczelowej tylnej obustronnie zachowane
- sino siatkowata (livedo reticularis) na koczynach grnych i
dolnych
- przykurcz zgiciowy rk w caoci z ograniczeniem ruchomoci w
stawach; szmer tarcia cigien w okolicy nadgarstkw
- obustronnie 15 przykurcz zgiciowy w stawach okciowych, bolesne
ograniczenie ruchomoci w stawach barkowych
- osabienie szmeru pcherzykowego u podstawy puc, pojedyncze
trzeszczenia

Badania dodatkowe
- OB po 1 godzinie 18 mm
- morfologia krwi obwodowej: Hb 13,8 g/dl, Ht 41,1%, RBC 4,91 T/l,
WBC 6,7 G/l, PLT 253 G/l; obraz odsetkowy - NEU 65%, EOS 2%, LY
25%, Mo 8%
- biako cakowite 75 g/l (norma 60-80);
- elektroforeza biaek osocza: albuminy 61,4% (norma 57-68), globuliny
alfa1 4,0% (norma 2-4), globuliny alfa2 10,5% (norma 5-10), globuliny
beta 9,0% (9-13), globuliny gamma 15,1% (norma 10-20)
- biako C-reaktywne (CRP) 3,0 mg/l (norma <4,8)
- Na 141,4 mmol/l (norma 135-150)
- K 4,31 mmol/l (norma 3,5-5,5)
- glukoza w osoczu na czczo - 140mg/dl
- kreatynina w surowicy 76,3 mol/l (norma 50-106)
- bilirubina cakowita 10 mol /l (norma <17)
- AST 18,0 j./l (norma <31)
- ALT 14,0 j./l (norma <30)
- TSH 1,4 mj.m./l (norma 0,5-5,0)
- badanie oglne moczu - wynik prawidowy
- EKG: rytm zatokowy miarowy 68/min, normogram, niezupeny blok

prawej odnogi pczka Hisa

Rtg klp: obraz odpowiadajcy obustronnemu wknieniu

rdmiszowemu puc
- Rtg staww rk w projekcji AP: zwenia szpar stawowych, stan po
amputacji paliczka dalszego palca II rki prawej, zaznaczona osteoliza
paliczkw paznokciowych (obraz zaostrzonego owka) .

Jakie jest Twoje rozpoznanie wstpne

i jakie powinno by dalsze
postpowanie??

W rozpoznaniu rnicowym naley uwzgldni:

1) mieszan chorob tkanki cznej (MCTD)
2) twardzin ukadow ograniczon (dawna nazwa - zesp CREST)
3) twardzin spowodowan przez rodki chemiczne bd leki
4) stwardnienie skry w przebiegu przewlekego autoimmunologicznego
zapalenia wtroby
5) objawy twardzinopodobne towarzyszce nowotworom
6) zesp nakadania kilku ukadowych chorb tkanki cznej.

1)ANA - w mianie 1:640, o jderkowym typie wiecenia

2) przeciwciaa: anty-Sm, anty-ds DNA, anty-RNP, anty-Ro (SS-A) i antyLa (SS-B), anty-Jo-1, przeciwmitochondrialne, przeciwko miniom
gadkim, przeciwko mikrosomom wtroby i nerek (anty-LKM) - nie
stwierdzono
3) przeciwciaa antycentromerowe - nie stwierdzono
4) przeciwciaa anty-Scl-70 (przeciwko topoizomerazie I)- obecne

LDH 257 j./l (norma 150-360); CPK 125 j./l (norma <180)
kapilaroskopia (naczy wau paznokciowego) - cechy mikroangiopatii w
postaci poszerzenia ptli naczyniowych (megakapilary) i pl
beznaczyniowych (tzw. wypadanie ptli)
gazometria krwi ttniczej - pH 7,37; PaO2 66,9 mm Hg; PaCO2 43 mm Hg;
HCO3- 24,8 mmol/l, BE -0,4 mEq/l; SaO2 92,5%

tomografia komputerowa (TK) klatki piersiowej z podaniem rodka cieniujcego zmiany wkniste oraz rozstrzenie drobnych oskrzeli w segmentach 6, 8, 9 i 10
obustronnie; w tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczoci (TKWR) potwierdzono
liczne zmiany wkniste i rozstrzeniowe oskrzeli, take w jzyczku puca lewego i w
pacie rodkowym puca prawego
bronchoskopia - bona luzowa oskrzeli nieznacznie zaczerwieniona, z bogat siatk
naczy wosowatych podluzowych
badanie cytologiczne popuczyn oskrzelowo-pcherzykowych - dominujce
neutrofile, pojedyncze makrofagi, limfocyty; komrek nowotworowych nie stwierdzono; w
badaniach bakteriologicznych grzybw ani bakterii nie wyhodowano; badanie w kierunku
prtkw grulicy - ujemne

RTG przeyku ze rodkiem cieniujcym - wiato przeyku poszerzone,

perystaltyka spowolniaa, fady bony luzowej spycone, obecny refluks
odkowo-przeykowy
14) echokardiografia - komora lewa 34,0 mm; przedsionek lewy 23,5 mm; komora
prawa 21,7 mm; tylna ciana komory lewej 6,5 mm; przegroda midzykomorowa
8,0 mm; ladowa niedomykalno mitralna z fal A>E; rednica aorty 26,8 mm;
frakcja wyrzutowa lewej komory (EF) - 70%; zaburzona czynno rozkurczowa
lewej komory
15) USG jamy brzusznej - stan po cholecystektomii.

Rozpoznanie ostateczne
1) obecno charakterystycznych zmian skrnych,
2) wykluczenie mieszanej choroby tkanki cznej (MCTD), ktrej moe towarzyszy objaw
Raynauda i na ktrej obraz skadaj si elementy twardziny, tocznia rumieniowatego ukadowego i
zapalenia wielominiowego - wynika z nieobecnoci bardzo dla niej swoistych przeciwcia
przeciwko RNP oraz braku cech 2 ostatnich wymienionych chorb tkanki cznej
3) typowe dla twardziny ukadowej s, obecne w tym przypadku, przeciwciaa przeciwjdrowe o
jderkowym typie wiecenia, a zwaszcza wystpujce w postaci uoglnionej przeciwciaa anty Scl70 skierowane przeciwko topoizomerazie
4) brak danych w wywiadzie na temat ewentualnego naraenia na rodki chemiczne lub leki
mogce by przyczyn choroby (m.in. chlorek winylu, py krzemowy, rozpuszczalniki organiczne,
ywice epoksydowe, bleomycyna, pentazocyna, prokainamid, silikon)
5) nieobecno przeciwcia przeciwmitochondrialnych (AMA), przeciwcia skierowanych przeciwko
miniom gadkim (ASMA) czy mikrosomom wtroby i nerek (anty-LKM) oraz niewystpowanie
objaww wskazujcych na zajcie wtroby wyklucza rdo zmian w tym narzdzie
6) objawy ukadowe:
a) choroba rdmiszowa puc objawiajca si wknieniem, o pocztkowo najczciej
przypodstawnej lokalizacji
b) zaburzenia motoryki i morfologii przeyku)
c) zaburzenia czynnoci rozkurczowej lewej komory i niezupeny blok prawej odnogi pczka Hisa,
ktre mog wynika z rozpoczynajcego si wknienia w obrbie minia sercowego i ukadu
bodcotwrczo-przewodzcego serca
7) przykurcz w stawach rk i stawach okciowych oraz ograniczenie ruchomoci w stawach
barkowych s zwizane przede wszystkim ze stwardnieniem i wzmoonym napiciem skry,
uniemoliwiajcym wyprost i wykonywanie ruchw w penym zakresie; twardzinie moe towarzyszy
zapalenie bony maziowej, ale zwykle bez cech proliferacji, z obecnoci zogw fibryny
8) osteoliza paliczkw dalszych, odpowiedzialna za obraz zaostrzonego owka w badaniu RTG;
wynika z resorbcji koci, a ta z kolei jest skutkiem niedokrwienia wynikajcego z waskulopatii
stanowicej jedn z zasadniczych cech twardziny ukadowej
11) szmer tarcia cigien zwizany ze zmianami zapalnymi i wknieniem ich pochewek
cignistych.

LECZENIE
1) cyklofosfamid w doylnym pulsie 600 mg raz w miesicu - z uwagi na
obecno zmian wknistych w tkance rdmiszowej puc
rozszerzajcych si poza regiony przypodstawne i przewagi neutrofilw
w obrazie cytologicznym popuczyn oskrzelowo-pcherzykowych
2) penicylamina w dawce wstpnej 250 mg 1 x dz. - w celu spowolnienia
postpu wknienia skry i macierzy pozakomrkowej narzdw
wewntrznych
3) pentoksyfilina 600 mg 1 x dz. - w celu poprawy krenia
4) diltiazem w pocztkowej dawce 120 mg/d (pod kontrol cinienia
ttniczego i ttna) - jako lek rozszerzajcy naczynia
5) nitrogliceryna w kremie 3 razy dziennie na skr rk i stp - ze wzgldu
na objaw Raynauda
6) omeprazol 20 mg wieczorem - z uwagi na refluks odkowoprzeykowy towarzyszcy osabionej czynnoci dolnego zwieracza
przeyku
7) czstsze spoywanie mniejszych posikw, zawsze w pozycji siedzcej

TWARDZINA UOGLNIONA
choroba o cechach zapalenia z przewag zmian
wytwrczych, toczca si w naczyniach i wok
naczy skry, przewodu pokarmowego, drg
oddechowych, nerek - istot zaburze jest
nadmierne wytwarzanie kolagenu przez fibroblasty

 wystpowanie przeciwcia
przeciwjdrowych (ANA):
Scl-70 (przeciw topoizomerazie I),
ACA (przeciw centromerom) i przeciwjderkowych
udzia aktywowanych limfocytw T CD4+ (nacieki
zapalne z limfocytw CD4+ w otoczeniu naczy,
prowadzce do uszkodzenia rdbonka
naczyniowego i wzrostu produkcji kolagenu)
zwizek z ukadem HLA (HLA-1, -B5, -DR3)

ZESP SJGRENA
przewleka choroba autoimmunizacyjna, ktr
charakteryzuje typowa triada objaww:
keratoconiunctivitis sicca (suche zapalenie
rogwki i spojwek)
xerostomia (sucho luzwki jamy ustnej)
surowiczo-dodatnie zapalenie staww

 wystpuje hipergammaglobulinemia zwizana

ze znaczn aktywnoci limfocytw B
obecne przeciwciaa przeciwjdrowe (ANA)
przeciwciaa anty-Ro (SS-A) i anty-La (SS-B) przeciw rozpuszczalnym antygenom jdra
komrkowego i cytoplazmy
naciek gruczow linowych i zowych przez
limfocyty, g. limfocyty T
zwizek z ukadem HLA (HLA-DR3, -DR4)

Test Schrimera

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWW

(RZS)
przewleka autoimmunizacyjna choroba zapalna,
atakujca gwnie bon maziow stawu:
przerost maziwki
nacieki z limfocytw i komrek plazmatycznych
odkadanie kompleksw immunologicznych

patogeneza jest zoona i wie si ze

wspdziaaniem wielu komrek ukadu
immunologicznego

punktem krytycznym jest nieprawidowa prezentacja

autoantygenu przez komrki prezentujce
(zwaszcza komrki dendrytyczne), prowadzca do
staej aktywacji autoreaktywnych limfocytw T
komrki dendrytyczne odgrywaj kluczow rol w
indukowaniu i w podtrzymywaniu odpowiedzi
immunologicznej w RZS; skutkiem jest proliferacja
bony maziowej i destrukcja stawu
komrki dendrytyczne otrzymuj sygnay
rnicujce poprzez antygen CD40 i cytokiny: TNFalfa oraz IL-1

Cytokiny zaangazowane w reakcjach zapalnych w obrbie staww (RA)

Patogeneza reumatoidalnego zapalenia staww: normalne

synovium (bona synovialna.
RZS: hyperplasia i hypertrofia synovium , nacieki
komrkowe:limfocyty CD4+ B, plazmocyty, granulocyty).
Destrukcja.

Kryteria rozpoznania rzs

wg ACR
1. sztywno poranna utrzymujca si ponad 1godz.
2. zapalenie co najmniej 3 staww
3. zapalenie staww rki
4. symetryczne zapalenie staww
5. guzki reumatoidalne
6. obecno czynnika reumatoidalnego w surowicy
7. zmiany typowe dla rzs w obrazie radiologicznym
(osteoporoza okoostawowa, naderki)
Stwierdzenie 4 z 7 kryteriw pozwala na rozpoznanie rzs

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWW (RZS)

serologicznym wskanikiem choroby jest obecno
czynnika reumatoidalnego klasy IgM w surowicy krwi
w surowicy i w pynie stawowym chorych pojawiaj si
kompleksy immunologiczne IgG-IgG i IgM-IgG
kompleksy immunologiczne mog wywoywa odpowied
odpornociow dwoma sposobami:
aktywuj dopeniacz
s fagocytowane przez makrofagi i neutrofile
istnieje korelacja pomidzy RZS a allelami HLA- DR4 i DR1

REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWW

(RZS)
leczenie:
inhibitory TNF-alfa:
INFLIXIMAB REMICADE (przeciwciao
monoklonalne przeciw TNF-alfa)
ADALIMUMAB HUMIRA (przeciwciao
monoklonalne przeciw TNF-alfa)
ETANERCEPT ENBREL (rekombinowany
rozpuszczalny receptor dla TNF)
prby blokady CD40L i CD80(B7) oraz IL-1
(ANAKINRA KIRENET antagonista IL-1R)

CHOROBY AUTOIMMUNIZACYJNE
Z ZAKRESU ENDOKRYNOLOGII
Choroby tarczycy:
1. Obrzk luzowaty pierwotny
2. Choroba Hashimoto
3. Tyreotoksykoza (choroba Gravesa-Basedowa)
Choroby odka:
1. Zapalenie trzonu odka (typu A) z lub bez
niedokrwistoci zoliwej
2. Zapalenie odka typu B

Inne schorzenia endokrynologiczne:

1. Cukrzyca insulinozalena
2. Choroba Addisona (autoimmunizacyjne zapalenie
nadnerczy)
3. Autoimmunizacyjny hipogonadyzm i zapalenie
nadnerczy
4. Autoimmunizacyjne zapalenie przysadki mzgowej
5. Autoimmunizacyjna niedoczynno przytarczyc
6. Bielactwo nabyte

OBRZK LUZOWATY PIERWOTNY

najczstsza posta pierwotnej niedoczynnoci tarczycy u
osb dorosych (>70% po 50 r), ok. 5 x czciej u kobiet
wystpuje u ok. 25% pacjentw leczonych z powodu wola
oraz w niewielkim odsetku przypadkw tyreotoksykozy
leczonej tyreostatykami
gromadzenie hydrofilnych mukopolisacharydw w
przestrzeni midzykomrkowej skry waciwej, mini i w
innych tkankach
Klinicznie: uoglnione spowolnienie metabolizmu, zgrubienie
rysw twarzy i ciastowate zgrubienie skry
wykrywane s przeciwciaa blokujce receptor dla TSH (TBII,
TSH-binding inhibitory immunoglobulins)

PRZEWLEKE ZAPALENIE TARCZYCY

CHOROBA HASHIMOTO
czsta przyczyna niedoczynnoci tarczycy z wolem
najczciej wystpuje u kobiet w rednim wieku
czsta przyczyna wola u dzieci
histologicznie: naciek gruczou tarczowego z limfocytw,
komrek plazmatycznych i makrofagw
wykrywane s przeciwciaa przeciw tyreoglobulinie
(w wysokich mianach u 70% pacjentw) i
przeciw tarczycowej peroksydazie (u 95%)
moe wspistnie z cukrzyc typu I, chorob Addisona,
niedokrwistoci zoliw, a take z chorob GravesaBasedowa

Prawidowy obraz
histologiczny tarczycy

Nacieki limfocytarne w
przebiegu ch. Hashimoto

CHOROBA GRAVESA-BASEDOWA
najczstsza przyczyna tyreotoksykozy (terminem tym okrela
si kliniczne, fizjologiczne i biochemiczne objawy bdce
wynikiem ekspozycji i reakcji na nadmiar hormonu tarczycy)
moe wystpi w kadym wieku, ale najczciej ok. 20-40 r,
5 x czciej u kobiet
Obraz kliniczny: wole, wytrzeszcz, tachykardia
(triada Basedowa - nie zawsze obecna);
niepokj psychoruchowy, utrata masy ciaa,
zwikszona potliwo, nietolerancja ciepa
histologicznie: naciek gruczou tarczowego z limfocytw

Objawy z zakresu immunologii:

wzrost liczby obwodowych limfocytw B (koreluje z
cikim przebiegiem choroby)
spadek odsetka limfocytw T, gwnie Ts, we krwi
wykrywane s przeciwciaa (klasy IgG lub IgM) przeciw
receptorom dla tyreotropiny (TSH):
przeciwciaa blokujce wizanie TSH do komrek
nabonkowych tarczycy (TBII)
przeciwciaa pobudzajce komrki tarczycy do proliferacji
przeciwciaa stymulujce tarczyc (TSI, thyroid
stimulating immunoglobulins) skierowane przeciw
receptorowi dla TSH na komrkach tarczycy (naladuj
dziaanie TSH)

Mechanizm powstawania objawu

wytrzeszczu zoliwego
istnieje podobiestwo strukturalne pomidzy sekwencj
powtarzaln tyreoglobuliny a acetylocholinesteraz
mini gaki ocznej
limfocyty reaktywne w stosunku do tyreoglobuliny
pojawiaj si w strukturach gaki ocznej, gdzie
stymuluj proliferacj fibroblastw odpowiedzialnych za
miejscowy przyrost masy tkanki cznej i objaw
wytrzeszczu zoliwego

CHOROBA GRAVESA-BASEDOWA

zwizek z ukadem HLA (HLA-DR3 i -Bw35)

moe wspistnie z innymi chorobami
autoimmunizacyjnymi, np. cukrzyc typu I,
niedokrwistoci zoliw

ZAPALENIE TRZONU ODKA (TYPU A)

wykrywane s przeciwciaa (gwnie IgG) przeciw
antygenom komrek okadzinowych odka (PCA,
parietal cell antibodies) - postpujce niszczenie
gruczow odkowych z utrat komrek
okadzinowych; brak czynnika wewntrznego i brak
przyswajania witaminy B12
p-ciaa przeciw czynnikowi wewntrznemu:
wewntrznemu
blokujce przyczanie si witaminy B12 do
czynnika wewntrznego
wice czynnik wewntrzny lub jego kompleks z
witamin B12

ZAPALENIE TRZONU ODKA (TYPU A)

towarzyszca niedokrwisto zoliwa jest wynikiem

zaburzonego dojrzewania krwinek czerwonych wskutek
wadliwej absorpcji witaminy B12
wykrywane s przeciwciaa blokujce receptor dla gastryny
(podwyszony poziom gastryny)
histologicznie: naciek luzwki odka z mononuklearw i
granulocytw obojtnochonnych
w 60% przypadkw wspistnieje z PGA

ZAPALENIE ODKA TYPU B

wystpuje czciej (85% przypadkw)
przeciwciaa przeciw antygenom komrek
okadzinowych odka wystpuj rzadko
p-ciaa przeciw czynnikowi wewntrznemu s
wykrywane u 20% pacjentw
p-ciaa przeciw antygenom komrek
wytwarzajcych gastryn s wykrywane w 10%
przypadkw (obniony poziom gastryny)
wspistnieje z PGA w ok. 12% przypadkw
zwizek z chorob wrzodow odka

CUKRZYCA INSULINOZALENA (TYPU

I)
proces autoimmunizacyjny prowadzcy do
zniszczenia komrek beta wysp trzustkowych bezwzgldny niedobr insuliny

 wystpowanie przeciwcia przeciw insulinie

(IAA,
IAA anti-insulin antibodies) i przeciw
skadnikom bony komrkowej oraz
cytoplazmy komrek beta wysp trzustkowych
(ICA,
ICA islet cell antibodies)
udzia aktywowanych limfocytw T (nacieki
zapalne z limfocytw T wok komrek beta)
prawdopodobnie mechanizm reakcji krzyowej:
jeden z autoantygenw dekarboksylaza
kwasu glutaminowego - wykazuje homologi
molekularn z biakiem PC-2 wirusw
Coxsackie
zwizek z ukadem HLA (HLA-DR3, -DR4)

Prawidowy obraz
mikroskopowy trzustki
myszy

Naciek wysp trzustkowych

w przebiegu cukrzycy typu I

CHOROBA ADDISONA
pierwotna niewydolno kory nadnerczy najczciej
bdca nastpstwem zniszczenia kory nadnerczy przez
proces autoimmunizacyjny - upoledzone wytwarzanie
mineralo- i glikokortykoidw
moe wspistnie z chorob Gravesa-Basedowa, chorob
Hashimoto, cukrzyc insulinozalen, niedokrwistoci
zoliw, niedoczynnoci przytarczyc, take jako
skadowa PGA

 wystpowanie przeciwcia przeciw biaku

mikrosomalnemu komrek kory nadnerczy
i mitochondriom kory nadnerczy
wykrywane s przeciwciaa blokujce receptor
dla ACTH
autoantygenami s enzymy uczestniczce w
procesie steroidogenezy (21-hydroksylaza,
17-hydroksylaza steroidowa)
histologicznie: nacieki z mononuklearw

ZESPOY IMMUNOLOGICZNE
DOTYCZCE LICZNYCH GRUCZOW
WEWNTRZWYDZIELNICZYCH
AUTOIMMUNIZACYJNE ZESPOY
NIEDOCZYNNOCI WIELOGRUCZOOWEJ
(PGA, POLYGLANDULAR AUTOIMMUNE SYNDROMES)

dysfunkcja immunologiczna dotyczy dwch lub wicej

gruczow wydzielania wewntrznego
obecne s rwnie inne zaburzenia immunologiczne nie
zwizane z ukadem wewntrzwydzielniczym

Wspistnienie jednostek chorobowych w PGA

AUTOIMMUNIZACYJNY ZESP
NIEDOCZYNNOCI WIELOGRUCZOOWEJ TYPU I
(PGA I)
rozpoznawany w pierwszej dekadzie ycia
do postawienia rozpoznania konieczne jest stwierdzenie dwch
spord trzech skadowych tego zespou, do ktrych nale:
1. kandydoza skry i bon luzowych
2. niedoczynno przytarczyc
3. niewydolno nadnerczy
brak zwizku z ukadem HLA

AUTOIMMUNIZACYJNY ZESP NIEDOCZYNNOCI

WIELOGRUCZOOWEJ TYPU II (PGA II)
ZESP SCHMIDTA
rozpoznawany u osb dorosych, czciej u kobiet
do gwnych skadowych tego zespou nale:
1. niewydolno nadnerczy
2. autoimmunizacyjna choroba tarczycy (choroba
Hashimoto albo nadczynno tarczycy)
3. cukrzyca typu I
zwizek z ukadem HLA (HLA-DR3 i -DR4)

AUTOIMMUNIZACYJNY ZESP NIEDOCZYNNOCI

WIELOGRUCZOOWEJ TYPU III
(PGA III)
zesp heterogenny
na PGA III skada si autoimmunizacyjna choroba
tarczycy wraz z autoimmunizacyjn dysfunkcj
jakiegokolwiek gruczou, inn ni niewydolno
nadnerczy
zwizek z ukadem HLA (HLA-DR3 i -DR4)

ZESP TYREOGASTRYCZNY
Gwne skadowe:

autoimmunizacyjna choroba tarczycy

&
niedokrwisto zoliwa
&
zanikowe zapalenie odka
Mog wspistnie:
cukrzyca
bielactwo nabyte
zapalenie nadnerczy
zapalenie przysadki mzgowej

LIMFOCYTOWE ZAPALENIE
PRZYSADKI MZGOWEJ
destrukcja autoimmunizacyjna przysadki
jako samoistna jednostka chorobowa wystpuje rzadko,
czciej jako skadowa PGA (np. wraz z chorob
Hashimoto i zanikowym zapaleniem odka)
wystpuje gwnie u kobiet, najczciej w pnym
okresie ciy i w okresie poogu
nacieki limfocytowe w przysadce mzgowej
wykrywane s przeciwciaa przeciw komrkom
laktotropowym

AUTOIMMUNIZACYJNA
NIEDOCZYNNO PRZYTARCZYC
jako samoistna jednostka chorobowa wystpuje bardzo
rzadko
czciej jako skadowa PGA, wraz z chorob Addisona,
niedoczynnoci tarczycy, hipogonadyzmem i
niedokrwistoci zoliw (PGA I)

BIELACTWO NABYTE (VITILIGO)

destrukcja autoimmunizacyjna melanocytw
wykrywane s przeciwciaa przeciw melanocytom
cechy kliniczne: plamy z odbarwienia uoone
symetrycznie, wykwity czsto zlokalizowane wok
otworw naturalnych
czsto wspistnieje z niedoczynnoci tarczycy,
chorob Gravesa-Basedowa, niedokrwistoci
zoliw, chorob Addisona, take jako skadowa PGA
(I i II)

CHOROBY
AUTOIMMUNIZACYJNE
UKADU NERWOWEGO
STWARDNIENIE ROZSIANE (SM)
MYASTHENIA GRAVIS (MG)
ZESP LAMBERTA-EATONA

STWARDNIENIE ROZSIANE (SM)

choroba demielinizacyjna orodkowego
ukadu nerwowego, klinicznie objawiajca
si osabieniem ruchowym, ataksj,
zapaleniem nerwu wzrokowego,
zaburzeniami czucia i funkcji zwieraczy

 zarwno pocztek choroby, jak i jej zaostrzenia

maj bezporedni zwizek z zakaeniami takimi
wirusami, jak wirus odry, nagminnego zapalenia
przyusznic czy ryczki
reakcj organizmu na infekcj wirusow jest
midzy innymi produkcja IFN gamma,
bdcego stymulatorem ekspresji czsteczek MHC
klasy II, ktre w SM pojawiaj si na
oligodendrocytach, astrocytach i rdbonku
naczy mzgowych

Udzia komrek ukadu immunologicznego w SM:

limfocyty T i makrofagi w najwczeniejszych stadiach
przylegaj do wewntrznej bony naczy mzgowych, a
potem migruj przez barier krew-mzg
IFN gamma stymuluje ekspresj czsteczek MHC i
czsteczek adhezyjnych na komrkach rdbonka naczy
mzgowych, dziki czemu aktywowane limfocyty T (rola
czynnika infekcyjnego?) migruj do miejsca wystpowania
autoantygenu (pocztkowo odpowied skierowana przeciw
zasadowemu biaku mieliny)
komrki infiltrujce wykazuj wiele markerw aktywacji np.
receptor dla IL-2

Udzia komrek ukadu immunologicznego w SM:

nastpuje akumulacja komrek zapalnych
w obszarach demielinizacji komrki CD4+ wystpuj w centrum,
a komrki CD8+ na obwodzie
limfocyty T CD4+ stymuluj limfocyty Tc, makrofagi i limfocyty B
makrofagi przylegaj do osonki mielinowej i systematycznie j
niszcz i fagocytuj; staj si komrkami obadowanymi mielin,
tzw. komrki piankowate
po zniszczeniu aksonw pozbawionych osonki mielinowej
nastpuje rozplem astrocytw

MYASTHENIA GRAVIS
choroba autoimmunizacyjna zcza nerwowo-miniowego
- osabienie przewodnictwa w pytce nerwowo-miniowej
wskutek obnienia liczby aktywnych receptorw dla
acetylocholiny (AchR)
klinicznie: osabienie i atwa mczliwo mini
szkieletowych

 w surowicy pacjentw z objawami MG stwierdza

si obecno przeciwcia IgG anty-AchR
(gwnie IgG1 i IgG3) - dowodu na patogenno
IgG w tej chorobie dostarczyo stwierdzenie
przejciowego osabienia mini u noworodkw
matek z miasteni
IgG dziaaj na dwa sposoby:
blokuj wizanie acetylocholiny z AchR
powoduj degradacj AchR (m.in. aktywuj dopeniacz)

MYASTHENIA GRAVIS (MG)

wystpuj take limfocyty T wykazujce swoist reakcj
przeciw AchR
wyrniamy 2 postacie MG powizane z ekspresj HLA:
posta modziecza - HLA-A1, -B8, -DR3
posta dorosych HLA-B7 i DR2

MG wie si z zaburzeniami funkcjonowania grasicy

60-80% pacjentw ma powikszon grasic;
w ok. 15% przypadkw z MG wspistnieje grasiczak
(thymoma)

ZESP LAMBERTA-EATONA
(ZESP MIASTENICZNY LAMBERTA-EATONA;
LEMS, LAMBERT-EATON MYASTHENIC SYNDROME)

choroba autoimmunizacyjna zcza nerwowo-miniowego

- osabienie mini wynikajce z wadliwego uwalniania
acetylocholiny przez neuron
LEMS rozwija si w 90% przypadkw raka
drobnokomrkowego puc - pierwotny antygen dla
przeciwcia wykrywanych w LEMS obecny jest w
komrkach tego nowotworu (reakcja krzyowa)
wystpowanie autoprzeciwcia przeciw skadnikom
kanaw wapniowych lub przeciw biaku pcherzykw
synaptycznych, synaptotagminie

Terapia chorb autoimmunizacyjnych

leczenie objawowe
leczenie substytucyjne (insulina w cukrzycy
typu I)
blokowanie acetylocholinesterazy w miastenii
przeszczepianie komrek wysp trzustkowych
NSLPZ
glikokortykosteroidy

Terapia chorb autoimmunizacyjnych

leczenie przyczynowe
immunosupresja farmakologiczna (leczenie antygenowo nieswoiste)
przeciwciaa przeciwko limfocytom T (leczenie antygenowo nieswoiste)
przeciwciaa przeciwko receptorowi dla IL-2 (leczenie antygenowo
nieswoiste)

przeciwciaa przeciwko TCR autoreaktywnych limfocytw

antygenowo swoiste)

(leczenie

przeciwciaa przeciwko MHC II (leczenie antygenowo nieswoiste)

peptydy blokujce MHC II (leczenie antygenowo nieswoiste)
peptydy blokujce niespecyficzne TCR (leczenie antygenowo
nieswoiste)

zmienione ligandy peptydowe ALP blokujce TCR

autoreaktywnych limfocytw (leczenie antygenowo swoiste)
przeciwciaa przeciwko czsteczkom adhezyjnym (leczenie
antygenowo nieswoiste)

Terapia chorb autoimmunizacyjnych

leczenie przyczynowe

szczepionka z autoreaktywnych limfocytw T (leczenie

antygenowo swoiste)

podawanie antygenu doustnie (leczenie antygenowo swoiste)

oddziaywanie na regulacj idiotypow (IVIG) (leczenie
antygenowo nieswoiste)

blokowanie cytokin prozapalnych (TNF-, IL-1, IL-6,

IL-12, IL-15, IL-18, IFN-) (leczenie antygenowo nieswoiste)
podawanie cytokin przeciwzapalnych (IL-4, IL-10,
IFN-) (leczenie antygenowo nieswoiste)
hamowanie migracji limfocytw (anty-VLA4) (leczenie
antygenowo nieswoiste)

terapia genowa