alostricos

positivos y
negativos
regulan
enzimas
Importantes
clave

en el hgado
durante los
estados de
buena
alimentacin
y ayuno.

La glucosa activa la glucoquinasa (indirectamente al promover su

translocacin desde el nucleo al citoplasma), promoviendo de
este modo la fosforilacin de la glucosa; la glucosa tambin
inactiva la glucgeno fosforilasa y activa la glucgeno sintasa
(indirectamente), con lo cual impide la degradacin de glucgeno
y promueve su sntesis; la frustosa 2,6-bifosfato estimula la 6fosfofructo-1-quinasa e inhibe a la fructosa 1,6-bifosfatasa, que
de esta forma estimula la glucolisis e inhibe la gluconeognesis;
la fructosa 1,6-bifosfato activa la piruvato quinasa estimulando,
de este modo, la glucolisis; el piruvato activa el complejo de la
piruvato deshidrogenasa (indirectamente por inhibicin de la
piruvato deshidrogenasa quinasa) el citrato activa la acetil
CoAcarboxilasa, por lo que estimula la sntesis de cidos grasos y
el malonilCoA inhibe la carnitinapalmitiltransferasa I, y de este
modo, inhibe la oxidacin de los cidos grasos.

La concentracin de
cAMP, un importante
efector alostrico en si
mismo, tambin esta
elevada en el hgado
durante la inanicin.
Funciona como un
efector + de la
protena quinasa A
(tambin denominada
protena quinasa A
dependiente de cAMP),
la cual, a su vez, es la
responsable de los
cambios de las
propiedades cineticas
de varias enzimas
reguladoras por
modificacin
covalente.

El acetil CoA estimula la gluconeognesis en el estado de ayuno

activando la piruvatocarboxilasa e inhibiendo la piruvato
deshidrogenasa (directamente por un efecto alostrico inhibidor y
tambin indirectamente a travs de la estimulacin de la piruvato
deshidrogenasa quinasa); los steres acilCoA de cadena larga
inhiben la acetil-CoAcarboxilasa, lo cual, a su vez, disminuye el
nivel de malonilCoA y permite un aumento en la actividad de la
carnitinapalmitiltransferasa I y en la oxidacin de acidos grasos;
la fructosa 6-fosfato inhibe la glucoquinasa (indirectamente a l
promover su translocacin desde el citoplasma al nucleo); el
citrato, que incrementa su concentracin como consecuencia de
un aumento en la oxidacin de acidos grasos, inhibe la 6fosfofructo-1-quinasa as como la 6-fosfofructo-2-quinasa: y el
NADH que se produce en la oxidacin de los acidos grasos inhibe
la actividad del ciclo

Los efectores alostricos tambin regulan el flujo a travs de rutas metabolicas en

tejidos extrahepticos. El citrato, por ejemplo, sirve probablemente como un sensor de
un exceso de disponibilidad de combustible en una serie de tejidos. Mediante su
capacidad de actuacin como efector alostrico negativo de la 6-fosfofructo-1-quinasa y
como efector alostrico positivo de la acetil CoA carboxilasa, el citrato regula el flujo
tanto de la glucolisis como de la oxidacin de los acidos grasos. Este segundo efecto es
indirecto y en elesta implicada la activacin por el citrato de la acetil CoAcarboxilasa,
que aumenta la concentracin de malonilCoA, la cual es un efector alostrico negativo
de la carnitinapalmitiltransferasa I. Ya que tanto el catabolismo de la glucosa como el de
los acidos grasos pueden aumentar la concentracin de citrato y ambos pueden ser
inhibidos por el citrato, las clulas pueden conocer las cantidades de combustible
asequible para el catabolismo mediante su concentracin de citrato.
El malonilCoA sintetizado en el hgado acta como intermediario en la sntesis de cidos
grasos y como regulador de la oxidacin de acidos grasos a travs de su efecto
alostrico negativo sobre la carnitinapalmitiltranseferasa I. El malonil CoA tambin se
sintetiza en una serie de tejidos, como por ejemplo el musculo esqueltico y el corazn,
pero en estos tejidos el nico motivo de su sntesis es la regulacin de la oxidacin de
cidos grasos a nivel de la carnitinapalmitiltransferasa I. Los niveles de estado
estacionario del malonilCoA son establecidos en los tejidos extrahepaticos por las
actividades relativas de la acetil CoAcarboxilasa, una enzima muy regulada, y la
malonilCoAdescarboxilasa, probablemente se demostrar que tambin est sujeta a una
regulacin estrecha
MalonilCoAacetil CoA + CO2

La modificacin covalente regula enzimas clave

 Los puntos importante son los siguientes: (1) las enzimas sujetas a
modificacin covalente experimentan fosforilacion de uno o mas
residuos de serina por una protena quinasa; (2) la enzima fosforilada
puede volver al estado desfosforilada por la accin de una
fosfoprotena fosfatasa; (3) la fosforilacion de la enzima modifica su
conformacin y su actividad cataltica; (4) algunas enzimas slo son
activasen el estado desfosforilado, otros lo son solamente en el
estado fosforilado; (5) el cAMP es el mensajero que da la seal para
la fosforilacion de muchos, aunque no de todos, las enzimas sujtas a
modificacin covalente; (6) el cAMP acta activando la protena
quinasa A; (7) el cAMP tambin promueve indirectamente la
fosforilacion de enzimas sujetas a modificacin covalente al dar la
seal para la inactivacin de la fosfoprotena fosfatasa; (8) el
glucagn y los agonistas -adrenrgicos (adrenalina) incrementan los
niveles de cAMP al activar la adenililciclasa; (9) la insulina se opone a
la accin del glucagn y de la adrenalina, en parte disminuyendo el
nivel de cAMP y en parte a travs de mecanismos independientes de
cAMP; y (10) la accin de la insulina promueve en general la
desfosforilacin de las enzimas sujetas a modificacin covalente.

 En los animales bien nutridos, las enzimas hepticas sujetas a

modificacin covalente se encuentran en la forma desfosforilada
(figura 9) . Aunque ello no se muestra en la figura, la fosforilasa
quinasa tambin esta desfosforilada en ese estado. LA proporcin
insulina/glucagn en la sangre es alta y los niveles de cAMP en el
hgado son bajos. Esto da lugar a una baja actividad de la protena
quinasa A y a una elevada actividad de la fosfoprotena fosfatasa.
La glucgeno sintasa, glucgeno fosforilasa (viafosforilasa quinasa),
6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa (enzima
bifuncional), piruvato quinasa y acetil CoAcarboxilasa son
fosforiladas a la protena quinasa A. Aunque el complejo de la
piruvato deshidrogenasa mitocondrial no esta regulada por la
protena quinasa A, que esta localizada exclusivamente en el
citoplasma, el estado de fosforilacion del complejo de la piruvato
deshidrogenasa cambia de forma paralela con las enzimas
sealadas en la figura 9

 Tal como se muestra en la Figura 20.14, las enzimas

hepticas sujetas a modificacin covalente se encuentran
fosforiladas en el hgado del animal en ayuno. La insulina es
baja y el glucagn elevado en la sangre lo que da lugar a un
incremento de los niveles hepticos de cAMP. Esto da lugar a
la activacin de la protein quinasa A y a la inactivacin de la
fosfoprotena fosfatasa. El efecto neto es un mayor grado de
fosforilacin de las enzimas reguladoreas que la que se da en
el estado de buena alimentacin. En el estado de inanicin,
tres enzimas glucgeno fosforilasa, fosforilasa quinasa y
fructosa-2,6-bisfosfatasa del enzima bifuncional- se
encuentran en su estado catalticamente activo. El resto de
las enzimas sujetos a modificacin covalente son inactivos
en el estado fosforilado. En consecuencia, la
glucogenognesis, la gluclisis y la lipognesis se detienen
casi por completo, mientras que predominan la
glucogenlisis, la gluconeognesis y la cetognesis.

 Estas enzimas no se incluyen en las figuras 8 y 9 por las especiales caractersticas de su control
por modificacin covalente. La fenilalanina hidroxilasa, una enzima citoslica, es activa en el
estado fosforilado, y su fosforilacin es estimulada por el glucagn a travs de la protena
quinasa A. La fenilalanina acta como un efector alostrico positivo de la fosforilacin e
inactivacin de la fenilalanina hidroxilasa por la protena quinasa A. El complejo de la cetocido de cadena ramificada deshidrogenasa, un complejo multienzimtico mitocondrial, es
activo en estado desfosforilada y su actividad es regulada por las actividades relativas de una
quinasa de la deshidrogenasa de -cetocidos de cadena ramificada y una fosfoprotena
fosfatasa. Los -cetocidos de cadena ramificada activanar la deshidrogenasa de -cetocidos
de cadena ramificada indirectamente por inhibicin de la quinasa de la deshidrogenasa de cetocidos de cadena ramificada. La modificacin covalente de estas enzimas constituye, pues,
un mecanismo de control muy sensible para la degradacin de la fenilalanina y los aminocidos
de cadena ramificada. La experiencia clnica de la fenilcetonuria y de la enfermedad de jarabe
de arce en la orina pone de relieve la importancia que tiene el mantenimiento de los niveles e
estos aminocidos en la sangre y en los tejidos. A destacar que el edulcorante artificial
aspartamo (NutrasweetTM) es el metil ster de N-aspartilfenilalanina. La cantidad contenida en
un litro de bebidas edulcoradas puede aproximarse a la cantidad de fenilalanina obtenida
normalmente de la dieta diaria. Esto no es nocivo para individuos normales pero es una
amenaza para pacientes con fenilcetonuria sometidos a una dieta baja en fenilalanina. La
fenilalanina y los aminocidos de cadena ramificada no pueden ser sintetizados por el ser
humano, lo que los convierte en aminocidos esenciales que han de estar disponibles
continuamente para la sntesis protica. De ah que la actividad de la fenilalanina hidroxilasa y
del complejo de la -cetocido de cadena ramificada deshidrogenasa tenga que ser controlada
cuidadosamente para evitar que se agoten las reservas corporales. En consecuencia, el estado
de fosforilacin y actividad de estas enzimas est determinado por las necesidades que los
tejidos tengan de estos aminocidos, y no por el ciclo de ayuno-alimentacin.

 Debido a que tambin contiene enzimas sujetos a modificacin

covalente, el tejido adiposo responde de manera casi tan espectacular
como el hgado al ciclo ayuno-nutricin. En el tejido adiposo de las
personas bien nutridas, la piruvato quinasa, el complejo de la piruvato
deshidrogenasa, la acetil-CoAcarboxilasa y la lipasa sensible a
hormona (que no se encuentra en el hgado) se hallan todas en la
forma desfosforilada. Al igual que en el hgado, las tres primeras
enzimas son activas en forma desfosforilada. La lipasa sensible a
hormona es inactiva en forma desfosforilada. Un nivel elevado de
insulina en sangre y una concentracin baja de cAMP en el tejido
adiposo son determinantes importantes del estado de fosforilacin de
estas enzimas, lo que favorece la lipognesis en el estado de buena
nutricin. Durante el ayuno, a consecuencia de la disminucin del
nivel de insulina y de un incremento del nivel de adrenalina, los
adipocitos detienen rpidamente la lipognesis, al mismo tiempo que
activan la lipolisis. Esto se consigue en gran parte por la fosforilacin
de las enzimas anteriormente descritas. De este modo, el tejido
adiposo pasa de ser un tejido destinado a almacenar grasa a ser una
fuente de cidos grasos para su oxidacin en otros tejidos y de
glicerol para la gluconeognesis heptica.

 La conservacin de la glucosa, asi como la de los compuestos de tres carbonos

que pueden ser convertidos rpidamente en glucosa (lactato, alanina y
piruvato) por el hgado, es crucial para la supervivencia en el estado de
inanicin. Algunas clulas, particularmente las del sistema nervioso central,
dependen por completo de un suministro continuo de glucosa. Los tejidos que
pueden utilizar combustibles alternativos detienen invariablemente su
utilizacin de glucosa y compuesto precursores de tres carbonos. Esto se
conoce como el ciclo de la glucosa-cido graso en reconocimiento de que la
mayor disponibilidad de cidos grasos para su oxidacin ahorra glucosa en el
estado de inanicin. La inactivacin del complejo de la PDH mediante
fosforilacin es una caracterstica importante del ciclo de la glucosa-cido
graso. Este ciclo tiene lugar en el msculo esqueltico, corazn, rin e hgado,
pero no en el sistema nervioso central, cuando los combustibles alternativos
(cidos grasos y cuerpos cetnicos) del estado de inanicin pasan a ser
abundantes. La activacin de la piruvato deshidrogenasa quinasa por
productos del catabolismo de los combustibles alternativos (acetil CoA y
NADH), es la responsable del mayor grado de fosforilacin y, por lo tanto, de la
menor actividad del complejo de la piruvato deshidrogenasa.
La modificacin covalente, junto con los efectores alostricos y el suministro de
sustrato, es un mecanismo regulador a corto plazo que opera en perodos del
orden de minutos. A un plazo ms largo, la actividad enzimtica est
controlada por el nivel de expresin.