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NEUMONITIS POR
HIPERSENSIBILIDA
D

EQUIPO 1
3D
CARLOS ANDRES SALAS SEGURA
MISAEL EDUARDO DIAZ MOLINA
MARCO ANTONIO DE LEON
MACHADO
ADOLFO EDUARDO DELGADO NIO

INTRODUCCIN

La neumonitis por hipersensibilidad (NH) es un sndrome pulmonar complejo

mediado por el sistema inmune y provocado por la inhalacin de una amplia
variedad de alrgenos frente a los cuales el paciente est previamente sensibilizado.

La patognesis de la enfermedad se conoce parcialmente, adems de los

activadores iniciales que dan lugar al desarrollo de la enfermedad hay factores
genticos, de tal forma que slo una minora de los individuos expuestos
desarrollan la enfermedad.
La hiperreacividad de clulas T y la formacin y depsito de complejos inmunes
desempean un rol importante en el desarrollo de la enfermedad.

Aves

Maderas con moho

Humidificadores

Ambientes con alto contenido de moho

Zinc

Nquel

ANTECEDENTES
HISTORICOS

La neumonitis por hipersensibilidad (NH) fue descrita por primera vez en el ao

1900 en los agricultores que informaron de episodios febriles despus de la
exposicin a los granos con moho, heno y paja.
La relacin entre neumonitis por hipersensibilidad y la exposicin a antgenos
aviares se describe con el informe de Reed y Barbee en 1965 por Hendrick y colegas
en 1978.
Desde entonces, los investigadores han reconocido cada vez ms el rango clnico de
enfermedad atribuible a la inhalacin de una gran variedad de polvos orgnicos y
algunos materiales inorgnicos que pueden desencadenar NH en individuos
susceptibles.

ANTECEDENTES
HISTORICOS

En 1985, Cormier y Schuyler propusieron que la NH es "una

respuesta inmune inapropiada para antgenos inhalados que
causa dificultad para respirar, y un defecto pulmonar
restrictivo."
En las estudios de imagen se han encontrado infiltrados
intersticiales, formados por un gran nmero de linfocitos T
activados que se acumulan en los pulmones.
La NH puede caracterizarse adems por "ataques episdicos de
fiebre unas horas despus de la exposicin."

EPIDEMIOLOGIA

Un estudio sobre enfermedad pulmonar intersticial encontr una

prevalencia general de 30 por cada 100.000 habitantes, siendo la
NH responsable de menos del 2% de los casos incidentes.
Sin embargo, pueden producirse variaciones regionales en la
prevalencia, especialmente en relacin con las exposiciones
ocupacionales y domsticas.
En los agricultores expuestos la prevalencia oscila entre el 0.5% y
el 3%.

EPIDEMIOLOGIA

En un estudio espaol sobre la incidencia de enfermedad

pulmonar intersticial en 23 centros a nivel nacional con 511
pacientes registrados, la NH se inform como la quinta
causa ms comn de dicha condicin (6.6% de los casos).
La incidencia y prevalencia de NH son difciles de estimar
con precisin, sobre todo por el nmero de casos que son
mal diagnosticados o no reconocidos, y la falta de criterios
diagnsticos uniformes.

EPIDEMIOLOGIA

La prevalencia de la enfermedad vara de de un pas a otro (e incluso dentro

de un mismo pas), debido a factores geogrficos, estacionales y climticos.
Por ejemplo, el pulmn de granjero se produce con ms frecuencia a
finales de invierno, y en regiones con fuertes lluvias y las condiciones
severas de invierno.
Se estima que entre el 1% y el 19% de los agricultores expuestos a heno
mohoso van a desarrollar pulmn de granjero, y que entre el 6% y el 20%
de los individuos expuestos a excrementos de aves desarrollarn Bird
Fancier s Lung

EPIDEMIOLOGIA

Debido a que no todos los individuos expuestos

adquieren NH, deben intervenir factores individuales de
proteccin, aunque estos an no han sido determinados.
Las diferencias de gnero en la prevalencia de la
enfermedad pueden reflejar la diferencia en la
exposicin antignica dependiendo en los roles
ocupacionales.

DEFINICIN

Enfermedad pulmonar que puede o no ir acompaada de

manifestaciones sistmicas.
Es causada por la inhalacin de un antgeno al que se
sensibiliza el individuo e hiperreacciona.
Se define por la exposicin a un antgeno especfico, la
sensibilizacin a este antgeno, y la presencia de sntomas
clnicos.

PATOGNESIS Y
ETIOLOGA

La neumonitis por hipersensibilidad resulta de una respuesta inmune anormal,

principalmente a los antgenos de hongos, bacterias, aves, y de origen vegetal.
Materiales inorgnicos tales como isocionatos y zinc, que sirven como haptenos
y crean complejos antignicos cuando se combina con albmina de suero
humano y son capaces de desencadenar NH.
Muchos de los antgenos en NH son estimulantes inmunes debido a sus propios
patrones de actividad enzimtica y de crecimiento.
Adems, la infeccin viral parece ocurrir al mismo tiempo que el inicio de la
NH, posiblemente aumentar la activacin antgeno.

PATOGNESIS Y
ETIOLOGA

Los agentes capaces de inducir NH se encuentran en un

nmero de configuraciones, incluyendo el lugar de
trabajo, el hogar y entornos recreativos.
Las causas ms comunes de NH son antgenos aviares y
agentes microbianos.
La latencia entre la exposicin y la aparicin de la
enfermedad es variable, y va desde meses a dcadas.

PATOGNESIS Y
ETIOLOGA

La NH es el resultado de una inflamacin inducida

inmunolgicamente del parnquima pulmonar que ocurre
en individuos susceptibles en respuesta a una variedad de
antgenos.
La base gentica de la NH es poco conocida, y, aunque
algunos estudios sugieren que los polimorfismos dentro del
HLA de clase II aumentan el riesgo de NH en las
poblaciones de diferentes orgenes genticos, no hay
factores genticos consistentemente asociados con la
enfermedad.

PATOGNESIS Y
ETIOLOGA

La sensibilizacin y desarrollo de la enfermedad

requieren la exposicin prolongada o a altas
concentraciones del antgeno en particular.
El tamao de partcula de antgeno es menor que 3
micras, lo que facilita el depsito en los bronquiolos
respiratorios.

PATOGNESIS Y
ETIOLOGA

Al exponerse a agentes capaces de inducir NH, la mayora

de los individuos desarrollan tolerancia inmune, y la
inhalacin del antgeno puede resultar en un incremento
leve en los linfocitos locales, sin significancia clnica.
Hiptesis "de dos hit
La coexistencia de factores inductores y factores
promotores puede conducir al desarrollo de una reaccin
inmune exagerada que provoca inflamacin pulmonar
importante.

La NH subaguda y crnica se caracteriza por una

respuesta exagerada mediada por clulas T, en la que el
aumento de la migracin de clulas T, la proliferacin
local y disminucin de la apoptosis contribuyen a la
caracterstica alveolitis linfoctica de clulas T.

PATOGNESIS Y
ETIOLOGA

Este proceso es dependiente del factor de transcripcin

STAT 4, el cual es un importante regulador del linaje de
clulas TH1.
Un nmero de estudios tambin han demostrado que la
respuesta inmune en la NH est polarizada hacia un
patrn TH1 mediado en gran parte por IL-12 e IFN-.

PATOGNESIS Y
ETIOLOGA

Sin embargo, tambin se ha demostrado que, tras la

exposicin crnica a Saccharopolyspora rectivirgula, las
clulas T CD4 + muestran una polarizacin hacia TH17
con la expresin diferencial de IL-17A e IL-22, lo que
sugiere que esta polarizacin, pueden desempear un
papel importante en la patognesis de la NH.

PATOGNESIS Y
ETIOLOGA

Los procesos inmunes que conducen a la persistencia de la

enfermedad y la progresin a la fibrosis son menos claros.
Incluyen un aumento en las clulas T CD4 + y en la proporcin CD4
+/CD8 +, un cambio hacia TH2 (diferenciacin de clulas T y perfil
de citocinas), as como una disminucin de las clulas T CD8 +.
El aumento de clulas TH17 despus de la inhalacin crnica de
antgenos en aerosol tambin puede contribuir al desarrollo de la
fibrosis pulmonar mediante la promocin del depsito de colgeno.

PATOGNESIS Y
ETIOLOGA

En un estudio de pacientes con NH, se encontr que el lquido de lavado

bronqueoalveoar demostr un aumento de la IL-17, y no se encontraron
niveles en sujetos normales.
Esto indica que la prdida de la funcin reguladora de las clulas T en
pacientes con NH puede ser una causa de los cambios inflamatorios
linfoctica acumulados caractersticos de la enfermedad.
En modelos mridos con NH se sugiere que las respuestas de citocinas Th1
son importantes en el curso temprano de la enfermedad, con la subsiguiente
transicin a un patrn de citocinas Th2 en etapas ms crnicas de la
enfermedad que conduce a la fibrosis pulmonar.

PATOGNESIS Y
ETIOLOGA

Los cambios inflamatorios tempranos incluyen la unin de IgG contra el

antgeno y la activacin de vas del complemento, lo que resulta en la
activacin de los macrfagos y la secrecin de factores inflamatorios y
quimioatrayentes como CXCL8, CCL5 y CCL3.
Estas quimiocinas inducen una infiltracin neutroflica de la va area con
la secrecin de enzimas tales como la elastasa que son destructivos para
el tejido circundante de pulmn.
La liberacin de quimiocinas de los macrfagos, particularmente CCL18,
puede conducir al reclutamiento de linfocitos en los tejidos pulmonares.

PATOGNESIS Y
ETIOLOGA

Una anormalidad an ms en la NH es el factor

surfactante.
El surfactante pulmonar es un modulador de la
respuesta inmune y se altera en la NH, en particular con
la regulacin de la protena proinflamatoria A.

EFECTO PROTECTOR DEL

CIGARRO

Fumar es menos frecuente en los pacientes con NH en comparacin con los controles no
afectados con exposicin antignica similar.
Por otra parte, cuando se exponen a altos niveles de antgenos HP, los fumadores tienen
niveles ms bajos de anticuerpos especficos para el antgeno causante.
Se cree que la nicotina inhibe la activacin de macrfagos y la proliferacin de linfocitos y su
funcin.
De hecho, los ratones desafiados con S rectivirgula y simultneamente tratados con nicotina
han demostrado una disminucin significativa en la inflamacin pulmonar.
Aunque es ms comn en los no fumadores, cuando se produce en los fumadores, la HP se
asocia con un curso ms grave y crnico y mayor mortalidad

CLASIFICACIN

La NH ha sido convencionalmente clasificada como aguda,

subaguda y crnica, aunque no existen criterios
ampliamente aceptados para distinguir las diversas formas.
Adems, las manifestaciones clnicas de cada forma son
muy variables debido a una serie de factores, incluyendo la
intensidad y la duracin de la exposicin, la naturaleza del
antgeno, y factores del husped; sin embargo, puede haber
superposicin significativa entre estas formas.

MANIFESTACIONES
CLNICAS

La presentacin clnica de la NH puede ser aguda,

subaguda o crnica, con diferentes sntomas y la
patologa determinados por la cantidad y la duracin de
la exposicin al agente causal.

MANIFESTACIONES
CLNICAS

NH Aguda
Tos, fiebre, sudoracin, mialgias, cefalea y nuseas que por
lo general comienzan dentro de las 8 horas de exposicin y
pueden persistir hasta 1 mes.
La tos y la disnea son indicativas de la condicin, pero no
todos los pacientes las experimentan, lo que aumenta el
diagnstico diferencial de una infeccin pulmonar.
El examen fsico puede ser normal o puede revelar
crepitaciones generalizadas.

MANIFESTACIONES
CLNICAS

NH Aguda
En esta fase, la radiografa de trax puede ser normal (40% de los casos), pero
tambin puede revelar una nodularidad difusa, a menudo en los pices o bases.
La TAC puede identificar opacidades en vidrio despulido, microndulos
centrolobulillares mal definidos, y adenopatas mediastinales.
La funcin pulmonar en esta etapa es probable que muestre deterioro causado por
la falta de homogeneidad ventilatoria, con un posible patrn pulmonar restrictivo.

La recuperacin completa dentro de 1 mes se puede esperar cuando puede

eliminarse la exposicin del antgeno.

MANIFESTACIONES
CLNICAS

NH subaguda y crnica

Disnea,tos,fiebre,malestar general y prdida de peso.

Muchos de los sntomas se superponen.

En la NH subaguda, los sntomas por lo general se desarrollan de forma gradual

durante das o semanas, y podemos nicamente encontrar crepitaciones
pulmonares.
Las pruebas de funcin pulmonar muestra tpicamente restriccin con las
mediciones de transferencia de gas reducidas.
La TAC puede identificar un patrn micronodular o en vidrio despulido en la
periferia del pulmn, que puede progresar aun patrn reticular o intersticial.

MANIFESTACIONES
CLNICAS

NH subaguda y crnica

La NH crnica es a menudo causada por la exposicin crnica de bajo nivel y puede

presentarse con una fase terminal de la enfermedad pulmonar fibrtica e insuficiencia
respiratoria.

Puede ser activa y progresiva.

Hipocratismo digital y la hipoxia.

La radiografa de trax puede mostrar un patrn intersticial o en panal de abeja, as

como cambios enfisematosos.
En la TAC encontramos fibrosis, patrn reticular, atrapamiento areo, patrn panal de
abeja, y bronquiectasias de traccin y microndulos
La enfermedad pleural es poco comn y puede ayudar a distinguir la NH de otras
causas de fibrosis pulmonar.

DIAGNSTICO

Historia clnica
Lacasse y colaboradores
Estudio de 116 pacientes remitidos para su investigacin por enfermedad clnica
con enfermedad intersticial
Algoritmo diagnstico.
Los resultados mostraron y validaron seis predictores para el
diagnstico de NH.
Identificacin de la exposicin a un antgeno ofensor conocido aument la razn de
Momio de un diagnstico en un 39 veces.
Los signos clnicos tales como fiebre, crepitantes, hipoxia, cianosis y sibilancias
estaban presentes frecuentemente pero no favorecieron un diagnstico de NH.

DIAGNSTICO

Anticuerpos especficos
La presencia de precipitinas fue descrita inicialmente
como un indicador de diagnstico de NH.
Se sugiere que estos anticuerpos son marcadores para la exposicin al
antgeno en lugar de adquisicin de la enfermedad.
No todas las personas con NH expresan precipitinas, y menos del 15%
de las personas con anticuerpos detectados al antgeno desarrollar la
enfermedad.
Productores de leche con NH, el 10% de los examinados haba
desarrollado anticuerpos para el hongo causal, pero slo el 0.3% tuvo
evidencia de enfermedad.

DIAGNSTICO

Anticuerpos especficos
La clave de la fiabilidad de la deteccin de IgG a los antgenos es la
normalizacin y la disponibilidad de preparaciones de antgenos que
son relevantes a las condiciones locales.
Cuando se utilizan antgenos cuidadosamente estandarizados
pertinentes a las circunstancias ambientales especficas, la sensibilidad y
la especificidad pueden ser altas.
Sin embargo, los antgenos para las pruebas no siempre estn
disponibles comercialmente, e incluso entonces los mtodos pueden no
ser estandarizados.

DIAGNSTICO

Funcin pulmonar
Las pruebas de funcin pulmonar pueden ser normales en una
pequea proporcin de pacientes con NH pero tpicamente
revelan un patrn restrictivo con las mediciones reducidas de
transferencia de gas.
Un patrn obstructivo, tpico de enfisema, tambin puede ser
visto, especialmente en el fenotipo crnico.
El reto de inhalacin pulmonar
El antgeno a utilizar, dosis de antgeno, y los criterios para
una prueba positiva no estn estandarizados.

DIAGNSTICO

Lavado broncoalveolar
Es la herramienta ms sensible para detectar la alveolitis en
pacientes con sospecha de HP
La linfocitosis alveolar apoya el diagnstico de NH en pacientes con
caractersticas clnicas y anomalas pulmonares.
La linfocitosis alveolar en ausencia de patologa pulmonar se puede
encontrar en las personas expuestas a los antgenos, pero que son
asintomticos, as que esto no es suficiente para confirmar el diagnstico.
Tambin se puede encontrar en las sarcoidosis, enfermedades del colgeno
vascular, la silicosis y bronquiolitis obliterante.

DIAGNSTICO

Lavado broncoalveolar

Un predominio de linfocitos T CD8 +

Relacin CD4 +/CD8 + inferior a 1

-NH aguda
Alta proporcin de CD4 +/CD8 +
-NH crnica

DIAGNSTICO

Biopsia
La biopsia transbronquial no es particularmente til en el
diagnstico de NH.
La biopsia pulmonar se debe realizar para cuando el diagnstico de
enfermedad pulmonar intersticial es incierto.
La biopsia transbronquial puede proporcionar evidencia de enfermedad
granulomatosa sugestiva del diagnstico, pero se requieren al menos
seis biopsias.
En consecuencia, la biopsia a pulmn abierto o biopsia pulmonar
toracoscpica ofrece el "estndar de oro" para el diagnstico en la
patologa pulmonar intersticial difusa.

DIAGNSTICO

Biopsia
No todos los estudios indican que sta es una prueba
til, con una especificidad diagnstica que va desde 34%
a 100%.
Por lo tanto, se recomienda un enfoque conservador a la
biopsia pulmonar para el diagnstico de NH, con la
confianza en los hallazgos radiolgicos clnico, y lavado
broncoalveolar.

DIAGNSTICO

Biopsia

NH aguda

Infiltracin alveolar con neutrfilos y eosinfilos y vasculitis.

Los pequeos vasos de los pulmones revelan una trada de un infiltrado

linfocitario intersticial de clulas inflamatorias, pequeos granulomas no
necrotizantes, y bronquiolitis.
Los granulomas estn mal formados, diferenciando unos de los granulomas
se encuentran en la sarcoidosis.
La alveolitis linfoctica se acenta en las regiones peribronquiolares, tambin
con focos de bronquiolitis obliterante y fibrosis intraalveolar.

DIAGNSTICO

Biopsia

NH crnica

Distorsin de la arquitectura pulmonar, fibrosis

centrolobulillar, fibrosis en puente y la fibrosis atelectsica.
Granulomas de clulas epiteloides son escasas o
inexistentes, pero las clulas gigantes se ven a menudo en
el intersticio.
Patrn habitual de panal de abeja.

TRATAMIENTO

Evitar la exposicin a un agente causal sospechoso o

confirmado es la piedra angular del tratamiento de la
NH y un determinante importante de pronstico.
Por otra parte, una serie de estudios han demostrado que
los agricultores con NH pueden no progresar, incluso si
no cambian su empleo, lo que sugiere que la expresin
fenotpica de la enfermedad es probable que dependa de
una compleja interaccin entre el medio ambiente y el
anfitrin/factores genticos.

TRATAMIENTO

El tratamiento con corticoesteroides sistmicos puede

estar justificado.
Los corticoides pueden estar indicados para el alivio
sintomtico agudo y en pacientes con enfermedad
progresiva y crnica subaguda, pero parecen no tener un
impacto en el resultado a largo plazo.
No existe un acuerdo universal sobre un rgimen de
tratamiento.

TRATAMIENTO

Un esquema de tratamiento emprico razonable puede consistir

de prednisona 0.5 a 1 mg/kg/da (hasta una dosis mxima
diaria de 60 mg) durante 1 a 2 semanas en NH aguda o durante
4 a 8 semanas en la subaguda o crnica, seguido por una
reduccin gradual o una dosis de mantenimiento de
aproximadamente 10 mg/da.
El tratamiento a largo plazo debe guiarse por la respuesta
clnica, la funcin pulmonar y la mejora radiolgica.
El trasplante de pulmn se deben considerar en algunos casos
de fibrosis progresiva que no responden al tratamiento.