TEORIA DOS ONCOGENES

PATOLOGIA HUMANA
EDIANE CAIRES

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A causa primria das neoplasias seria uma

desregulao gnica, i.e. uma alterao no sistema
gentico e epigentico complexo responsvel pela
regulao da reproduo e diferenciao celular.

Os oncogenes ocasionariam transformao maligna

quando:
a) a mutao afetasse a expresso dos genes do
crescimento;
b) a mutao afetasse os genes reguladores dos genes do
crescimento.

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Esta deficincia no sistema de regulao poderia ser por:
Alterao nos mecanismos de reparo do DNA, favorecendo
o acmulo de mutaes; ou
Alterao nos mecanismos epigenticos (nos processo
normais de regulao gnica, envolvendo mais diretamente
protenas e RNA e no o DNA);
A mutao decorresse da introduo de oncogenes
exgenos desconhecidos dos mecanismos de regulao
gnica, veiculados pelos vrus oncognicos (Obs: Nem
todos vrus oncognicos portam oncogenes, alguns so
meramente mutagnicos, quando se inserem nas
seqncias dos genes reguladores do crescimento).

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Sabe-se hoje que a expresso dos oncogenes tambm

detectvel em clulas normais, em baixo grau, estando
amplificada nos onccitos.
Os genes alterados e ditos promotores das neoplasias so
denominados de oncogenes. Esses produzem grande
quantidade de protenas que podem servir futuramente
como fonte de diagnstico precoce de neoplasia.
A proliferao das clulas normais regulada de modo
inibitrio pelas protenas codificadas pela expresso dos
Genes Supressores de Tumores e de modo estimulatrio
pelas protenas codificadas pela expresso dos protooncogenes.

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Os genes que condicionam a morte celular programada

(apoptose), a mobilidade celular e a produo de fatores do
crescimento esto tambm envolvidos no processo de
oncognese.

As neoplasias decorrem da perda ou inativao (por

mutao ou por herana de uma cpia defeituosa) de
ambas as cpias dos genes supressores de tumores (mutao
recessiva), freqentemente associado hiperativao (por
mutaes, transformando o proto-oncogene em oncogene).

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Oncogenes: normalmente encontrados nas clulas (protooncogene), mas que quando afetados por mutaes
(dominantes) ou translocaes codificam protenas
superexpressados que desviaro a cascada de eventos que
controlam a proliferao celular, no sentido de uma
proliferao incontrolada (levando s neoplasias). Quando
uma clula produz o seu prprio fator de crescimento, ela
adquire AUTONOMIA.

Genes da Mobilidade Celular: genes normalmente

encontrados nas clulas, mas normalmente expressados
nas clulas moveis por natureza. Quando expressos nos
onccitos, permite que estes produzam substancias (ex:
Hialuronidase, TAF) que iro dissolver as barreiras
tissulares e permitir invaso de outros tecidos e vasos
sangneos. (INVASIBILIDADE).

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Genes Supressores de Tumores: normalmente

encontrados nas clulas que quando danificados por
mutaes no mais codificam protenas que iro
controlar os processos de diviso celular. O
mecanismo de controle de qualidade do ciclo celular
se faz via induo de apoptose. Quando ativados,
levam sntese de enzimas que iro instruir a clula
a cometer suicdio (apoptose). Quando esses genes
esto anormalmente reprimidos, a sobrevivncia
prolongada e aberrante facilitara o acumulo de
mutaes e ira contribuir para a oncognese.

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Se ocorrer mutaes nos genes supressores de

tumores, nos genes dos fatores de crescimento e
nos genes da mobilidade celular, mas no nos
oncogenes, o Cncer no ir ocorrer at que os
oncogenes sejam afetados.

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FASES DA ONCOGNESE (OU MECANISMO DE

FORMAO):
1. Iniciao ou transformao maligna ou ainda
cancerizao celular:

Processo rpido ou lento, dependendo da potncia

do "iniciador" (ou oncgeno ou carcingeno).
Modificao irreversvel e hereditria, que
determina desdiferenciao celular, ainda que
desacompanhada de proliferao e invasividade.

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A exposio carcingenos (ppte substncias

qumicas, vrus, e radiaes) predisposio
gentica (proporo de oncogenes e mutaes
acumuladas/ erros em transcries genticas)
aspectos multifatoriais ligados ao ambiente
(hbitos, dieta, atividades, idade, etc...) =
Mutaes somticas (modificaes no genoma) ou
equivalente (desregulao gnica) determinando a
criao de clones celulares atpicos com:

Diminuio da velocidade do ciclo mittico;

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Aumento da frao de crescimento (maior proporo

de clulas em mitose) - maior nas neoplasias
indiferenciadas e nos imunodeprimidos;

Aumento tambm do grau de perda celular

(conseqncia de "ataque imunolgico", de
compresso pelas clulas adjacentes, de anormalidades
bioqumicas e metablicas, de isquemias, de
competio nutritiva, de mitoses anormais =>
Apoptose). O Maior grau de perda celular no "e
suficiente para compensar o Maior Indice Mitotico.

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2. Latncia:
Seleo de clones atpicos que apresentem:

Vantagem de crescimento;
Maior resistncia a vigilncia imunolgica
"crescimento mudo
Aps a seleo, ocorreria a proliferao
clonal.

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3. Promoo ou proliferao neoplsica ou ainda

cancerizao tissular:

Decorre da ao continuada de substncias irritantes

(denominadas "Co-carcingenos" ou "Promotoras"), cujo
efeito no depende da dose ou potncia e sim do tempo de
ao e da intensidade das reaes que determinam.
Trata-se de um processo lento, prolongado, caracterizado
por reao inflamatria hiperplsica e posteriormente por
autonomia proliferativa da clula transformada. Requer
continuidade e repetio.

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A proliferao oncocitria teria um "Tempo

de duplicao" que variaria entre 8 a 600
dias (mais freqentemente entre 20 a 100
dias), e tenderia a aumentar a medida que a
neoplasia "envelhece.

O aumento no tempo de duplicao

decorreria do aumento da populao de
clulas em diferenciao.

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Com o aumento das cariocineses ( ndice

mittico/mutao) e das discarioses (alteraes
cromossmicas) nos clones atpicos se acentuaria a
perda de inibio por contato. Posteriormente, com
a secreo do TAF ("Tumor Angiogenesis Factor")
haveria um crescimento da vascularizao dentro
da massa neoplsica, aumentando dramaticamente
o ritmo de crescimento e a invasividade desta.

Lei de Murphy
Seleo Natural