INSTITUTO POLITCNICO NACIONAL

ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA

PLAN DE SAN LUIS Y DAZ MIRN, C.P. 11340 MXICO, D.F.
L A T C N I C A A L S E R VI C I O D E L A P A T R I A

SECCIN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIN

MAESTRA EN CIENCIAS EN FARMACOLOGA

Diseo y sntesis de un agonista del

receptor glutamatrgico NMDA.

16.03.2012 Q.I. Ros Camarillo Noris del C.

 Justificacin

Laevidencia creciente que implica a la neurotransmisin

glutamatrgica enla patologa de la esquizofrenia, apoya
el desarrollo denuevosfrmacosdirigidos a estesistema,
en lo que se conoce como hiptesis de la hipofuncin de
los receptores de NMDA.
Por lo que se pretende disear y sintetizar un frmaco que
disminuya la hipofuncin de los NMDARs, lo cual
representara el primer enfoque realmente novedoso a la
farmacoterapia de la esquizofrenia desde hace ms de 50
aos.
 Objetivo

Disear y sintetizar un ligando anlogo de glicina que

active alostricamente al receptor glutamatrgico NMDA
con una posible actividad biolgica en la
neurotransmisin glutamatrgica de la corteza cerebral.
Objetivos particulares
Disear un ligando alostrico agonista al NMDARs,
anlogo a la glicina.

Sintetizar en el laboratorio el ligando con la mayor

afinidad posible hacia el NMDARs.

Evaluar la actividad del ligando propuesto con un

modelo farmacolgico animal, para esquizofrenia.
Hiptesis

Un agonista alostrico del NMDARsGlu, disminuye la

exotoxicidad de glutamato cortical, aumentando la
actividad inhibitoria de las interneuronas GABAergicas
a nivel del tlamo.
Neurotransmisores en el
SNC
Aminocidos: GABA y GLU.
Acetilcolina.
Catecolaminas: NA, A, DA.
Serotonina.
Histamina.
Pptidos.
Glutamato (Glu)
Distribucin de Glu
Glutamato en el SNC
Implicado en la mayora de las funciones
normales del SNC
Mayor mediador de seales excitatorias y de
la plasticidad del Sistema Nervioso,
Puede ser altamente neurotxico
Debe estar presente en concentraciones
reguladascorrectas, en el momento y en el
lugar correcto.
Sntesis de glutamato

Principalmente obtenido por desaminacin de

la glutamina mediante la enzima Glutaminasa,
proporcionada por las clulas gliales.
Receptores ionotrpicos
Receptor NMDA
Localizacin
Principalmente
Hipocampo
Astas posteriores
de la mdula espinal.
Caractersticas
NMDARs y Esquizofrenia
 NMDARs y Esquizofrenia

Mecanismo mediante el cual la hiptesis de antagonistas del receptor NMDA

llevan a un aumento en el glutamato cortical: la inhibicin de los receptores
NMDA expresado en interneuronas GABArgicas (A) lleva la desinhibicin de las
neuronas de proyeccin glutamatrgica (B).
(3) Stone James M.
Modelo farmacolgico.
Models of Aspects of Schizophrenia:

Behavioral Sensitization Induced by

Subchronic Phencyclidine (PCP)
Administration

Mikhail Kalinichev, Simon T. Bate, and Declan N.C. Jones.

Evaluacin del ligando
Modelo para esquizofrenia: alteracin por inhibicin de
fenciclidina del prepulso (PPI) de sobresalto en ratas.
Jaula de prueba y el transductor
utilizado para medir la amplitud de la
respuesta de sobresalto acstico en una
rata.
La jaula de prueba est firmemente
unida por tornillos a la plataforma de
celda de carga. Cuando la rata se
presenta con una rfaga de ruido
suficientemente intenso, se produce un
movimiento de la plataforma, que a su
vez genera una tensin que se transmite
por el cable de salida para el
procesamiento de seal adicional.
 Referencias bibliogrficas.
1) Goldman Howard H. Psiquiatra general. Manual moderno. 5ta edicin. 2001.
2) Hashimoto Kenji. Glycine Transporter Inhibitors as Therapeutic Agents for
Schizophrenia. Recent Patents on CNS Drug Discovery. 2006. Vol.1 No. 1.
3) Stone James M. Glutamatergic antipsychotic drugs: a new dawn in the treatment of
schizophrenia?. Therapeutic Advances in Psychopharmacology 2011 1(1) 5-18.
4) Rodrigo Paz H. Modelos fisiopatolgicos de la esquizofrenia; de dopamina
aglutamato, de glutamato a GABA. Rev. Chil. Neuro-Psiauiat 2005; 43(4): 314-328.
5) Dawei Li, PhD, and Lin He, PhD. Association study betwen the NMDAreceptor 2B
subunit gene (GRINB) and schizophrenia: A Huge review and meta-analysis.
Mikhail Kalinichev, Simon T. Bate, and Declan N.C. Jones. Current Protocols
in Pharmacology 5.54.1-5.54.13, June 2009.