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Risco Ocupacional
possibilidade de perigo
no
ambiente de trabalho
Riscos em Laboratrios de Qumica
Exploses
Incndios
Acidentes
Cortes
Ferimentos
Laboratrio Substncias
Risco Intoxicao
de Qumica Custicas
Contaminao
Avaliao de Risco
1a Etapa
Avaliao do Potencial de Periculosidade Qualitativo
2a Etapa
Avaliao do Potencial de Exposio Quantitativo
Potencial de Risco e
Gerenciamento de Risco
Toxicologia
Definio clssica:
Toxicologista
Quem examina a natureza dos efeitos adversos e
avalia a probabilidade de sua ocorrncia.
Efeitos Adversos
Alterao anormal, indesejada ou danosa aps
exposio a uma substncia potencialmente txica
Agentes Qumicos = Substncias
Toxicante ou intoxicante
Toxinas origem biolgica (plantas, animais, bactrias, fungos)
Xenobiticos origem antropognica
Agentes Fsicos
Radiao Ionizante ou no
Calor ou frio excessivo
Choques
Classificao da Toxicidade de um
Agente Qumico
Local
Por Local de Ao
Sistmica
Toxicidade Aguda
Sub-crnica
Crnica
Principais Rotas de Absoro
Aguda..................................< 24 h
Sub-Aguda...........................< 1 ms
Sub-crnica..........................1< t < 3meses
Crnica..................................> 3 meses
Classificao relacionando a durao da exposio e o
aparecimento da sintomatologia
Intoxicao Aguda
Efeitos adversos que se desenvolvem rapidamente aps
exposio de curta durao. A dose administrada pode ser
nica ou mltipla, num perodo que no ultrapasse 24h.
Intoxicao Sub-aguda/Sub-crnica
Efeitos adversos que ocorrem como resultados de doses
frequentes ou repetidas de uma substncia num perodo de
vrios dias ou semanas, ou exposio substncia durante
parte do tempo de vida do organismo (< 10%).
Intoxicao Crnica
Efeitos adversos que ocorrem como resultado de
doses dirias repetidas ou exposio a uma
substncia durante uma grande parte do tempo de
vida do organismo (> 50%). Com animais de
laboratrio, o perodo de exposio geralmente
maior que 3 meses.
Estudos de exposio crnica por 2 anos so
feitos para se avaliar o potencial carcinognico de
substncias.
Testes Padronizados
Protocolos Harmonizados
OECD (Organisation for Economic Co-operation and
Development)
EPA (Environmental Protection Agency EUA)
Toxicidade Dermal
Toxicidade Inalatria
Toxicidade Oral
Testes de Mutagenicidade
Testes de Teratogenicidade
Testes de Carcinogenicidade
Qual o ponto de partida ? Determinao da DL50
Dose Letal 50 (LD50 median lethal dose)
DL50 a dose que mata exatamente metade de uma
populao de animais, geralmente no perodo de 7 a
14 dias.
Unidades
COOH
DL50 = 1,5 g/kg O CH3
camundongos e ratos
O
via oral
Aps administrao oral de 1,5 g ...50% da populao morre em ~1
de AAS por kg de peso animal... semana ou existe a chance de 50%
dos organismos morrerem.
A DL50 uma medida mais segura que a DL100
Freqncia
30
nmero de
indivduos que
25
apresentam
resposta
20
15
0 10 20 30 40
Dose letal (unidade hipottica)
DL50 de algumas substncias de uso comum
Vias de Administrao
Espcies Respostas
Sexo
Vias de Administrao Respostas
Oral........................230 mg/kg
N Intraperitoneal......... 9,5 mg/kg
H
CH3
N Intravenosa.............. 0,3 mg/kg
Espcies Diferentes Respostas Diferentes
Coelho.......................40 mg/kg
Camundongo.............20 mg/kg O
Rato...........................12 mg/kg
Hamster.....................140 mg/kg
Porquinho da Guin...30 mg/kg
Sexo Diferente Respostas Diferentes
O
CH3CH2O P O NO2
OCH2CH3
Ratas................4 mg/kg
Parathion
Ratos................13mg/kg
DL50 e CL50
No servem com parmetros para avaliao da toxicidade
sub-letal.
No fornecem informaes sobre a curva dose-resposta.
100
% Indivduos
Mortos
75
50
DL50
25
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Dose
( unds. hipotticas)
Substncias A e B possuem a mesma DL50
Entretanto apresentam diferentes respostas
toxicolgicas. B
Resposta
DA i DB i Dose
Fatores que Afetam a Toxicidade
Fatores Individuais Interao entre
Idade Agentes Qumicos
Muito jovens e muito Sinergismo
velhos tendem a ser
mais sensveis s
Potenciao
drogas. Antagonismo
Hbitos pessoais
Alimentao
Fumante ou no
Alcoolismo, etc.
Sinergismo
2+3 = 20
Quando o efeito combinado de dois
qumicos muito maior do que a soma dos
efeitos de cada um administrado
isoladamente.
Competitivo
No Competitivo
DL50 das Substncias mais Letais Conhecidas
Substncia DL50 (mg/kg)(ratos e camundongos)
Toxina Botulnica A ............................... 3 x 10-8
Toxina Tetnica A.................................... 5 x 10-6
Toxina Diftrica........................................ 3 x 10-4
TCDD......................................................... 3 x 10-2
Muscarina.................................................. 2 x 10-1
Bufotoxina.................................................. 4 x 10-1
Sarin.......................................................... 4 x 10-1
Estricnina................................................. 5 x 10-1
Cloreto de Tubocurarina......................... 7 x 10-1
Parathion................................................. 4 (ratas)
Aflatoxina B1........................................... 10
Cianeto de sdio....................................... 15
Solanina................................................... 42
Toxina do Botulismo
(Clostridium botulinum)
Cl O Cl
2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina
Potencial Carcinognico
Aflatoxina B1
O O O
O
O O O
H H
citocromo P450 DNA
O O ADUTO
epoxidaoenzimtica
O H O OCH3
H OCH3
Aldrin DDT
Relao Estrutura-Atividade
Metais: As (em vrios estados de oxidao)
Cr6+ (Cr3+ no carcinognico!)
Agentes alquilantes: aziridina, dibrometo de etileno
Hidrocarbonetos: benzeno, cloreto de vinila
Hidrazinas e Carbamatos: hidrazina, uretano
Aminas aromticas: benzidina, 2-naftilamina
Nitrilas insaturadas: acrilonitrila
Relao Estrutura-Atividade
Metais: AsO3 ; Cr+6 ( Cr+3 no carcinognico!)
K2Cr2O7
Br Br
N H H2 C CH2
Hidrocarbonetos: benzeno, cloreto de vinila
Cl
H2C CH
O
H2N NH2 H2N C CH2CH3
Aminas aromticas: benzidina; 2-naftilamina
NH2
H2N NH2
CH2 CH C N
Teratogenicidade
(-)-Talidomida
O
N * O
N
O O H
Teratognica
Importncia da configurao absoluta na atividade
biolgica
Em 1960, quando ocorreu a
tragdia decorrente do uso
indiscriminado da forma
racmica do sedativo
talidomida por gestantes,
resultando no nascimento de
aproximadamente 12.000
crianas deformadas.
His Substncia
Mutagnica
Salmonella typhimurium
dependente de His
Prof. Dr. Bruce N. Ames
Universidade de Berkeley - USA
Identificao de Agentes
Mutagnicos
Teste de Ames
Salmonella typhimurium mutantes
dependentes de histidina so semeadas em
meio pobre em histidina.
Agente mutagnico
Reverso da mutao