MECANISMO DE ACCIN: RECEPTORES CORTICOIDES

Losello,
Para
Estas receptores de
se los
el complejo
secuencias glucocorticoides,
interacta
denominan al de
igual
con secuencias
elementos que los a
deglucocorticoides
especficas
respuesta otras
de ADNhormonas
(GRE)esteroideas,
localizadas
y sonenlaslaspertenecen
que zonas
dotandede aespecificidad
la superfamilia
regulacin de los de
genes
a la receptores
induccin de esteroideos .
la transcripcin
gentica. De esta manera, el glucocorticoide modula la transcripcin

En
Modulacin
cualquier que
caso,puede
el proceso
ser positiva
requieresi tiempo y sta es la razn de que
muchas
fomenta
de las poderosas
la sntesis de
acciones
una de los glucocorticoides, tanto fisiolgicas
como
determinada
farmacolgicas,
protena aparezcan
o negativa tras
si laun perodo de latencia de varias horas.
inhibe.
 TRANSREPRESIN
La transrepresin es un proceso donde una protena reprime o inhibe la
actividad de una segunda protena mediante interaccin protena-protena.
La protena que es reprimida suele
ser un factor de transcripcin, cuya
funcin consiste en incrementar la
tasa de transcripcin de un
determinado gen. De este modo, el
resultado de la transrepresin es la
reduccin de la tasa de transcripcin
de dicho gen.

El fenmeno de la transrepresin fue

observado por primera vez al estudiar
la capacidad de los receptores de
glucocorticoides para inhibir la
actividad promotora de la
transcripcin de los factores de
transcripcin AP-1 y NF-B
 INFLAMACIN

Mecanismo
En
ElAdems su de
complejo de accin
Posteriormente
estado
ADN/NF-B
sus efectos del
inactivo,
la NF-B
da elNF-B.
sobre NF-B
lugar (factor
activada
laaregulacin
otras nuclear
se encuentra
entra
protenas
de potenciador
enlaelenncleo
el citosol
actividad
como donde
los de de lasune
formando
se cadenas
coactivadores
diversos un
a
genes,
lossecuencias
ARN polimerasa, ligeras
complejo
glucocorticoides
que kappa
especficas
transcribe
ejercen de
ADN las
conllamadas
la en clulas
protena
efectos ARN B activadas)
elementos
inhibitoriade IB.
respuesta
postranscripcionales
mensajero, su(RE).
que a(modifica
vez sela
transforma estabilidad
en protenas
del ARN
El heterodmero quemensajero
provocan
NF-B entrede
uneldiversas
cambio
Rel y las en
citocinas
la funcin
protenas y enzimas).
de la clula.
p50.
El A
complejo
travs dereceptor-glucocorticoide
receptores integrales de activa la produccin
membrana, de la protena
una variedad IkBa,
de seales
sustancia queextracelulares
se une al factor de transcripcin
activan NF-kB y ikB
la enzima quinasa lo bloquea,
(IKK). impidiendo
que ste active los genes de diversas protenas implicadas en la inflamacin.
La IKK, a su vez, fosforila la protena IB, que da lugar a la ubiquitinacin,
Este factor de
disociacin deltranscripcin
complejo IB desempea
-NF-B, y la undegradacin
papel clave como mediador
eventual de IB por el
intracelular
proteosoma.de diversas citocinas, como el factor de necrosis tumoral.
 ARTRITIS REUMATOIDEA
La protena activadora 1 (AP-1) es un
factor de transcripcin
heterodimrico
Compuesto por protenas
pertenecientes a las familias de c-Fos,
c-Jun, ATF AP-1/ADN.
Complejo y JDP. Estructura
cristalogrfica de un heterodmero
compuesto por c-Fos (azul) y c-Jun
(verde) unido al ADN (marrn).

Est AP-1
implicada
controla,
en laderegulacin
este modo,dediversos
la expresin
procesos
de genes
celulares
relacionados
incluyendocon la
respuesta a diversos diferenciacin,
estmulos, proliferacin
como citoquinas,
y apoptosis
factores de crecimiento,
estrs El
e infecciones virales o bacterianas. regula la expresin de genes
complejo receptor-glucocorticoide
Se sabe que interacta con el heterodmero c-jun/c-fos, por el cual se une a la
protena activadora 1 (AP-1) que, a su vez, acta como factor de
transcripcin
Al producirse esta unin, se bloqueade
el diversos
efecto degenes.
la protena AP-1, y es as
como se inhibe la sntesis de colagenasa, una enzima que contribuye a la
destruccin del colgeno en la artritis reumatoidea.
 Receptores con los que pueden
interactuar los glucocorticoides.

Tipo I Tipo II
igual afinidad por los fijan exclusivamente a
glucocorticoides los glucocorticoides
y los mineralocorticoides.
 ACCIONES FISIOLGICAS Y FARMACOLGICAS

La administracin de corticosteroides
La administracin restablece
de corticosteroides estas
en dosis
Ausencia completa de hormonas
funciones
corticales
excesivas
Expansin deldel
Deplecin volumen plasmtico
glucgeno heptico y muscular
Disminuye
Retencin la glucemia
de sodio y prdida de potasio
Se reduce la cantidad de nitrgeno no proteico en la orina
Aumento
Aumentade la
laeliminacin
presin arterial
de sodio en orina
Disminuye
Incremento delel glucgeno
volumen plasmtico
en hgado y msculo
Disminuye la contractilidad cardaca y el gasto cardaco
Aumento de la
Desciende laglucemia
presin arterial
Disminuye
Reduccin de lala concentracin
masa muscular de sodio en plasma y aumenta la de
potasio
Aumento de nitrgeno
Se pierde la capacidadno deproteico enoorina
concentrar de diluir la orina.
Inhiben la respuesta inflamatoria y ciertas manifestaciones de la
respuesta inmunitaria.
Capacidad de almacenar
Glucocorticoi glucgeno heptico y por la
de actividad antiinflamatoria
Acci
n Mineralocortico Capacidad de retener sodio y agua
ide
 Diferencia en la capacidad de los corticoides naturales para activar
unas u otras acciones

El cortisol tiene mucha La cortisona y la La aldosterona tiene

mayor actividad corticosterona ocupan mucha mayor actividad
glucocorticoidea que situaciones intermedias. mineralocorticoide que
mineralocorticoide, glucocorticoide

Anlogos sintticos del cortisol muestran potencias crecientes de

accin glucocorticoidea y decrecientes de accin mineralcorticoide,
lo que permite una gran manejabilidad y mayor seguridad en el
uso
La accin glucocorticoidea se asocia a la capacidad de inhibir la actividad de
la funcin hipotlamo- hipofisaria, provocando as la reduccin en la funcin
suprarrenal endgena.
 Acciones musculoesqueleticas

Acciones metablicas

Acciones hidroelectrolticas

Acciones antiinflamatorias e
inmunodepresoras

Acciones sobre otras hormonas

Acciones en el sistema nervioso central

 Acciones metablicas
Redistribuyen
La
Asegurar
actividad la grasa en
la heptica
concentracinel organismo
deriva, de
en parte,promoviendo
glucosadel en su depsito
incremento
plasma y el en
en la mitad
acceso
suficiente
de
sustratos
almacenamiento
y, ensuperior
parte, del
del cuerpo
de glucgeno en y
aumento reducindolo
hgado
en la en la
y msculo.
sntesis deinferior.
ciertas enzimas que
intervienen en la gluconeognesis y el metabolismo de aminocidos:
Movilizan los aminocidos en las protenas de los tejidos, son desaminados y
Aumenta la sntesis de fructosa-1,6-difosfatasa y de glucosa-6-fosfatasa,
posteriormente convertidos por el hgado en glucosa (gluconeognesis).
implicadas en la gluconeognesis
Aumenta la sntesis de la triptfano-2,3-dioxigenasa que rompe el anillo
pirrlico del triptfano, y de la tirosina-aminotransferasa que facilita la ruta
cetognica y glucognica de la tirosina.
Promueven la sntesis de glucgeno a partir de la glucosa
Reducen la penetracin de la glucosa en las clulas de los tejidos, como la
piel, el msculo y los tejidos conjuntivo y graso.
En consecuencia, el mantenimiento de la disponibilidad de carbohidratos se
consigue mediante el incremento de la actividad catablica proteica,
manifestada por la aparicin del equilibrio nitrogenado negativo.
En el tejido graso, los glucocorticoides ejercen un complejo nmero de efectos
que pueden ser directos e indirectos.

Puesto que aumentan el apetito y la ingesta calrica, e interfieren en la

penetracin
Dosis grandesdede
glucosa en las clulas,
glucocorticoides desencadenan
pueden aumentar losla secrecin de insulina;
triglicridos
favorecen o estimulan
plasmticos, pero esto la accin
ocurre de otros
cuando hayagentes lipolticos,
asociada comoy la
una diabetes de las
est
catecolaminas
reducida que actan
la transferencia depor su activacin
lpidos de receptores
desde el plasma y formacin
hasta los tejidos. de
 Acciones hidroelectrolticas
Actan sobre el equilibrio hidroelectroltico en grado diverso segn el tipo
compuesto.
Provocan en el rin un aumento de la tasa de filtracin glomerular y del flujo
sanguneo renal, y aumentan el aclaramiento de agua libre; de hecho, cuando
hay deficiencia de secrecin glucocorticoidea disminuye la capacidad para
excretar agua libre.

Si la
la orina
orina es
Aclaramiento
Si es isotnica
hipertnica,conelelaclaramiento
de agua libre de agua libre
plasma, el aclaramiento dees un nmero
agua libre es nulo.
negativo,
Si la
Esrion
El orina que
es
la cantidad correspondera
hipotnica,
eliminade losplasma el al volumen
aclaramiento
solutosque
sin queda de
de agua
agua que
libre
libre decantidad
que ninguna ha
es sido ahorrada
positivo,
agua pordeminuto
plasma quede por el
y libre
rin, situacin
corresponde
de agua. a lahabitual
prdida ennetael de
sujeto sano.
lquido extracelular, es decir, la cantidad de
plasma que queda limpio de agua
 Acciones antiinflamatorias e inmunodepresoras
Los glucocorticoides ejercen una poderosa accin antiinflamatoria, sea cual
fuere la causa de la inflamacin (infecciosa, qumica, fsica o inmunolgica),
pudiendo inhibir tanto las manifestaciones inmediatas de la inflamacin
(rubor, dolor, etc.) como tardas, entendiendo por tales ciertos procesos de
cicatrizacin y proliferacin celular.

Reducen la transudacin lquida y la

hiben la dilatacin vascular formacin de edema
Disminuyen el exudado celular

Reducen el depsito de fibrina

alrededor del rea inflamada.

Para que esta accin se manifieste, son necesarias dosis farmacolgicas, pero
la respuesta es tan intensa que los glucocorticoides son los antiinflamatorios
Mecanismos responsables de estas acciones
Inhiben
A dosis
Los lafarmacolgicas,
actividad de
glucocorticoides
glucocorticoides la fosfolipasa
los el
inhiben
antagonizan glucocorticoides
accesoA2 de
y lalos
expresin
la diferenciacinsuprimen
leucocitosde macrfagos
de los la
la ciclooxigenasa
al proliferacin
foco y 2,
inflamatorio,
e la
enzimas
funcin muchas
interfieren
inhiben de
que los
en intervienen
fibroblastos
ladefuncin endela
(sntesis
sus funciones: produccin
los de colgeno),
de acido
fibroblastos y de araquidnico
lo que
las puede
clulas y explicar su
endoteliales y
prostaglandinas
actividad
Inhibeninhibitoria
suprimen la
la produccinde lao
de cicatrizacin.
los efectos de
monocitos en numerosos
la mdula se mediadores qumicos de
Por
la lo tantolase
inflamacin.
Inhiben inhibe dede
expresin laantgenos
sntesis dedeprostaglandinas
histocompatibilidad,leucotrienos
de claseyIIfactor
activador
de plaquetas de ,mientras que citocinas
la cicloxigenasa 1 se ve poco afectada
LosBloquean
linfocitoslaTsntesis
inmadurosnumerosas
y, en algunas ocasiones, inflamatorias (IL-1
los linfocitos e
T IL-6,
activados
por los corticoides.
En general de se afecta tumoral,
ms la llegada
etc.) de leucocitos al foco que su funcin y se
sonfactor
destruidos necrosis
mediante apoptosis (muerte celular programada), mientras
afecta ms la inmunidad
Disminuyen la maduros celular
produccin que la humoral
de eicosanoides inflamatorios
que los linfocitos quiescentes no se ven afectados.e inhiben la
expresin de la NO-sintasa inducible (si se administran antes que se ponga
Losen marcha el
linfocitos B, proceso inflamatorio,
por el contrario, son pero no una vez
relativamente que ya se a
resistentes halos
iniciado)
efectos
de los glucocorticoides;
Reducen slo
el recuento de inhiben su
eosinfilos proliferacin
y basfilos si se administran
en sangre y disminuyenantes
la
de acumulacin
que se activen.
de eosinfilos y mastocitos en las reas donde se produce
una reaccin alrgica.
Inhiben la liberacin de histamina y leucotrieno C4 de los basfilos, e
inhiben la desgranulacin de los mastocitos.

La inhibicin de la entrada de los neutrfilos al foco inflamatorio se debe a

que bloquean la expresin de las molculas de adhesin celular que permiten
la fijacin de los leucocitos al endotelio inflamado.
Este efecto de inhibicin del atrapamiento de neutrfilos en el lugar
inflamado es responsable de la neutrofilia que producen.
 Acciones cardiovasculares
El volumen plasmtico y el estado electroltico regulados por la actividad
mineralocorticoide
Actividad exagerada y mantenida hipofuncin ocasiona hipotensin
causa hipertensin arterial arterial

hipotensin addisoniana
contribuye probablemente un
factor miocrdico y otro
vascular

La
Los administracin
inhibicin
glucocorticoides
de dela glucocorticoides
pueden
NO-sintasaejercer
a en
nivel
en
la
hipotensin
vascular,
ciertas
En los vasos
situaciones
contribuye
de
tambin
unaunpueden
acrisis
efecto
reducir
favorecer
addisoniana
inotrpico
factores
su
ocasione
endgenos
directo
reactividad
odeuna
vasodilatadores
inmediato
a las
accin
catecolaminas
unaantitxica
subida
que pueden
de
y sobre
otras
presin
ser
el
arterial,
particularmente
miocardio.sin dar
sustancias
tiempo
liberadospresoras
a que
en sesituaciones
restablezcade
el volumen
shock inmunolgico
lquido. y endotxico
 Acciones musculosquelticas
Tanto la reduccin como el exceso de actividad corticoidea provocan
debilidad muscular, por mecanismos diferentes.
Las dosis excesivas de glucocorticoides provocan catabolismo proteico en los
msculos; esto explica la reduccin de la masa muscular y la debilidad y la
fatiga consiguientes. Existe, adems, una disminucin en la perfusin
vascular del msculo que contribuye a su menor nutricin y desarrollo.
En el hueso, los glucocorticoides
a dosis altas aumentan el
catabolismo de la matriz e
inhiben la actividad
osteoblstica; pero como,
adems, perturban la absorcin
de calcio en el intestino al inhibir
la accin de la vitamina D a ese
nivel, provocan hiperactividad
paratiroidea y la consiguiente
estimulacin osteoclstica.
Como resultado de todo ello se
favorecen la resorcin sea y la
instauracin de osteoporosis.
 Acciones sobre otras hormonas
Inhiben tambin
Administrados en la
cantidades
secrecinelevadas
de otras durante
hormonas
la fase
hipofisarias
de crecimiento
en respuesta
del a
nioestmulos
sus y adolescente,
especficos:
los glucocorticoides
la de la TSHbloquean
en respuesta
la accin
a ladeTRH
algunos
y las de las
estmulos sobre en
gonadotropinas la liberacin
respuesta de a la
hormona
GnRH. de crecimiento, como se observa en
los nios tratados
Adicionalmente, reducen
de forma la formacin
crnica. de T3 a partir de T4
En cambio, facilitan la sntesis de adrenalina a partir de la noradrenalina en la
mdula suprarrenal.
A ello se suma una accin inhibidora directa sobre los cartlagos de
crecimiento (condrocitos).

El resultado de ambas
acciones es una detencin del
crecimiento del nio.
 Acciones en el sistema nervioso central
Es
Dadafrecuente que la hormona
la abundancia mejorecorticoides
de receptores el humor, pero puede
(I y II) en elprovocar
SNC, sueuforia,
accin
insomnio, intranquilidad
fisiolgica debe o hiperactividad
ser importante motora;
a corto y a largo plazo.en ocasiones produce
ansiedad o depresin, o reacciones psicticas.
La carencia de cortisol en la enfermedad de Addison y su exceso en la
enfermedad de Cushing (o cuando se administran de forma exgena en
abundancia), originan cuadros psiconeurolgicos que comprenden desde la
sensacin de bienestar o de euforia hasta estados claramente psicticos.