CANALES Dra.

Rosario
Aguilera

INICOS
 Conductos
inicos

Enzimas
GPCR transmembr
ana

Recepto
res
fisiolgi
cos

Enzimas
Receptores
intracelulare
nucleares
s

Receptores
transmembr
ana no
enzimaticos
 POTENCIAL
DE
MEMBRANA

POTENCIAL
DE ACCIN
POTENCIAL DE
MEMBRANA

Es la diferencia de potencial
generada cuando un in se
difunde siguiendo su gradiente
de concentracin.
No genera cambios en la
concentracin del in.
POTENCIAL DE
EQUILIBRIO
Dada una diferencia de concentracin y
una membrana semipermeable, se
genera una diferencia de potencial
(potencial de difusin).
La carga que se transporta a un lado de
la membrana retarda y luego detiene la
mayor difusin del in.
El POTENCIAL DE EQUILIBRIO se opone
o equilibra exactamente a la tendencia de la
difusin de un in a seguir la diferencia de
concentracin.
POTENCIAL DE
EQUILIBRIO

Se calcula mediante la Ecuacin de NERNST

E = -2.3 RT log 10 (Ci)
zF (Ce)
2.3 RT/F = cte. 60 mV a 37 oC
Z = carga del in

En el potencial de equilibrio, el flujo neto de

iones a travs de la membrana es cero.
POTENCIAL DE
MEMBRANA EN REPOSO
(DE -50 A -90 MV)
Es la diferencia de potencial entre el
exterior y el interior de la clula en
reposo.
Es el potencial promedio debido a la
difusin de todos los iones que pueden
atravesar la membrana.

Porqu es negativo??
 POTENCIAL DE
MEMBRANA EN REPOSO
PORQU ES
NEGATIVO??
La membrana en reposo es de 20 a
100 veces ms permeable al K+ que a
los otros iones.
El K+ se mueve del LIC al LEC y deja un
exceso de cargas negativas hacia el lado
citoplasmtico de la membrana celular.
La bomba de Na+/K+ genera
negatividad adicional (5 a 20%).
POTENCIAL DE
MEMBRANA Y
POTENCIAL DE
ACCIN
CANALES INICOS
Protenas especializadas, incrustadas en la
membrana plasmtica.
Permiten la difusin rpida de iones
especficos, tales como Na+, K+, Ca2+ o
Cl-, por sus gradientes electroqumicos,
conectando el citosol con el exterior celular.
No requiere de fuentes de energa para
hacerlo por lo que el transporte es siempre
pasivo.
CANALES INICOS

Son vas celulares con filtros de

selectividad y con compuertas que los
ponen en estados conformacionales
funcionales diferentes:
REPOSO: cerrado, pero disponible para su
apertura por estmulos qumicos o
elctricos.
ACTIVADO: abierto, permite el paso de una
corriente inica.
INACTIVADO: cerrado, y NO disponible
para su abertura
ESTRUCTURA
1. Un filtro de
selectividad,que
determina que in
que se mueve a su
travs.
2. Compuertasque se
abren o se cierran en
respuesta a estmulos
externos y controlan
la permeabilidad de
la membrana.
3. La apertura y cierre
de los canales inicos
es controlada por
Son protenas
transmembranales que
contienen un canal o poro que
permite el paso de iones
cuando est abierto. Presentan
diversas conformaciones con
diferentes conductancias
inicas.
CLASIFICACIN
Los canales en su mayora estn cerrados y son abiertos o
activados en respuesta a estmulos especficos. Estos pueden
ser:
a) Despolarizacin o modificaciones del potencial de
membrana: Canales dependientes de voltaje (Voltaje
gated).
b) La unin a ligandos extracelulares: Canales dependientes
de ligandos.
c) Elementos intracelulares generados por accin de los
ligandos sobre los receptores, Ej, AMPc y GMPc, subunidades
de protenas G, ATP, etc.
d) Un estrs mecnico que tensiona o distiende las molculas
que conforman el canal: Canales mecnico-
dependientes.
CANALES INICOS
CANALES
DEPENDIENTES DE
VOLTAJE
Los seres humanos expresan mltiples
isoformas de conductos controlados por
voltaje para iones de Na, K+, Ca2+ y Cl.
El paso selectivo de estos iones puede
derivar en:
Cambios elctricos: variaciones en el potencial de
membrana: Propagacin y modulacin de los PA.
Cambios no elctricos: Aumento de la concentracin
de CA2+-> 2do mensajero-> Regular funciones
celulares. EJ: secrecin, actividad de enzimas,
gentica, etc.
ESTRUCTURA
Una subunidad formadora
de poros y dos sub- unidades
reguladoras.
Subunidad contiene seis
hlices que abarcan la
membrana (S1 a S6).
Los segmentos S5 y S6
constituyen las paredes del
porto, mientras que el
segmento S4 posee muchas
cargas positivas, por lo que
la parte principal del modulo
sensor del voltaje.
CANALES
DEPENDIENTES DE
VOLTAJE
Na+

Cl- K+

Ca+
CANAL DE NA
DEPENDIENTE DE
VOLTAJE (NAV)
ESTRUCTURA NAV
Los canales de Na+voltaje-dependientes estn
compuestos por una Subunidad (Nav1.5, 260
kDa) codificada por el gen SCN5A y una o ms
subunidades (Nav1.1, Nav1.1a, Nav3.1; 33-
36 kDa) codificadas por los genes SCN1B, SCN2B y
SCN3B, respectivamente).
La mayora de los canales de Na +cardacos son
resistentes tetrodotoxina (TTX).
La localizacin subcelular de la Subunidad a
nivel de los discos intercalares confirman su
importante papel en la regulacin de la conduccin
cardiaca (Kucera y Rudy, 2002).
SUBUNIDAD
Complejo de heteromultimrico proteico integral que consta de
cuatro dominios homlogos (D1-D4), cada uno de los cuales
contiene seis segmentos a-hlice transmembrana (S1-S6, de 19
a 27 aminocidos).
Los extremos C-y N-termINaLy los lazos de unin de los dominios
entre s son intracitoplasmticos.
Los segmentos S5-S6 y el lazo P de cada dominio forman el
poro del canal que penetra en el interior de la membrana y
contiene el filtro de selectividad del mismo.
El segmento S4 est cargado (arginina o lisina: 4 en DIS4, 5 en
DIIS4 y DIIIS4 y 8 en el DIVS4). Por tanto, el segmento S4, que
funciona como sensor de voltaje.
Contiene tambin el receptor tambin para los anestsicos
locales, antiarrtmicos y anticonvulsivos, formado por residuos
localizados en el S6 de los dominios DI, DII y DIV.
SUBUNIDAD
CANALOPATAS
SUBUNIDADES
AUXILIARES
SUBUNIDADES
AUXILIARES
Regulan:
La cintica de apertura-cierre del canal,
La expresin de la Subunidad en la
superficie de la membrana celular
Su unin con otras molculas de la matriz
extracelular y del citoesqueleto (Ig)
Su localizacin preferente en discos
intercalares.
ESTADOS
CONFORMACIONALES
DEL CANAL DE NAV
Durante el potencial de accin (PA), los canales de
Na+adoptan tres estados conformacionales:
Uno conductor (abierto-O) y dos no conductores
(cerrado-C, inactivo-I)
La transicin entre estos estados es un proceso
voltaje- y tiempo-dependiente que se conoce
comogating.
La inactivacin se inicia simultneamente con la
activacin, pero debido a que el proceso de
inactivacin es ms lento los canales permanencen
abiertos de forma transitoria y generan la
INadurante la fase 0 del potencial de accin.
INACTIVACIN DEL
NAV
La inactivacin sigue un proceso biexponencial, por
lo que hablamos de una"inactivacin rpida"y
otra"lenta".Armstrong y Bezanilla (1977) propusieron
el modelo de "bola y cadena para explicar el proceso
de inactivacin rpida.
Durante la despolarizacin, la compuerta de
activacin del canal se abre y la bola inicia un
movimiento que permite su unin con la boca
citoplasmtica del canal a la que ocluye, impidiendo la
entrada de Na+, por lo que el canal pasa al estado I.
La inactivacin lenta es un proceso que se prolonga
durante varios cientos de ms, por lo que los canales
que la presentan permiten la entrada de Na+durante
INACTIVACIN DEL
NAV
CANAL DE NA
DEPENDIENTE DE
LIGANDO
CANALES DE CA+
DEPENDIENTES DE
VOLTAJE
La va ms importante para la entrada de Ca 2+en
las clulas excitables (Clulas musculares,
neuronas y clulas de glndulas neuroendocrinas)
son los canales de Ca2+voltajes dependientes.
Al abrirse, permiten el flujo selectivo de iones
Ca2+a travs del poro del canal, inicindose una
variedad de procesos intracelulares entre los que
se incluyen la contraccin muscular, la
secrecin de neurotransmisores, la expresin
gnica, la modulacin de la excitabilidad de
la membrana, el crecimiento de neuritas, etc
FUNCIN DEL CALCIO
ESTRUCTURA CAV
Subunidad principala, que sirve como
poro y sensor del cambio de potencial y
diversas subunidades reguladoras o auxiliares
tales como la subunidadb
En el musculo esqueltico, tenemos
tambin la subunidad neuronal. con un
tamao aproximado de 2000 aminocidos
La subunidad tiene la misma estructura
general que los canales de Na+dependientes
de voltaje
CLASIFICACIN DE
LOS CAV
Tipo T

Tipo L

Tipo N

Tipo P

Tipo Q

Tipo R
CANALES DE CA TIPO
T
Han sido encontrados en una gran variedad de clulas
excitables y no excitables (neuronas, msculo cardaco,
msculo liso, msculo esqueltico durante el desarrollo,
fibrobastos, osteoblastos, astrocitos, pituitaria, etc.
Su funcin est relacionada principalmente con la
actividad rtmica (marcapasos) y la entrada de Ca 2+a
potenciales negativos.
Se activan de forma voltaje dependiente a potenciales
negativos (-70 mV), observndose la amplitud mxima de la
corriente alrededor de -20 mV.
Los canales de tipo T son bloqueados, aunque de forma no
selectiva, por amilorida, tetrametrina, difenilhidantoina y son
resistentes a las dihidropiridinas.
CANALES DE CALCIO
TIPO L
Son los mejores estudiados y se encuentran ampliamente
distribuidos en todas las clulas excitables y en la mayoras
de las clulas no excitables.
Constituyen la principal va de entrada de iones Ca2+en
las clulas de los msculos cardaco, esqueltico y liso
Funciones:
Controlar la secrecin de neurotransmisores
Controlar los mecanismos de acoplamiento excitacin,
contraccin en las clulas neuroendocrinas
En algunas preparaciones neuronales
Acoplamiento excitacin-contraccin clulas de los
msculos cardaco y esqueltico.
ACTIVACIN-
INACTIVACIN
Su activacin es voltaje La inactivacin de los
dependiente y el canales de Ca2+de alto
potencial de activacin
depende del tipo celular;
umbral es un fenmeno
por ejemplo, en las complejo que depende
clulas al menos de dos
neuroendocrinas y en factores: de la [Ca2+]i,
el msculo cardaco se que a su vez depende
activan a partir de de la actividad de los
potenciales prximos a
-30 mV y la amplitud canales; y, del potencial
mxima de la corriente se que alcanza la
alcanza en torno a los + 5 membrana durante su
mV mientras que, en activacin.
neuronas sensoriales
se activan alrededor
CAV TIPO L EN EL
CORAZN
La entrada de Ca2+a travs de los canales tipo-L de las
clulas cardiacas genera una corriente de entrada de
Ca2+(ICa) que regula:
El acoplamiento excitacin-contraccin
La frecuencia de disparo del NSA
La velocidad de conduccin a travs del ndulo AV
La duracin del potencial de accin cardaco
Y ciertas formas de actividad focal arritmognica (el
automatismo anormal en fibras cardacas isqumicas-
despolarizadas y los pospotenciales tempranos
generados en situaciones en las que se prolonga la
duracin del intervalo QT del ECG).
CALCIOANTAGONISTA
STtratamiento de enfermedades cardiovasculares

(ngor pectoris, hipertensin arterial, enfermedades

vasculares perifricas, etc.), neurolgicas
(vasoespamo, isquemia cerebral, infarto cerebral
agudo, migraa, etc.), gastrointestinales, etcy
gastrointestinales.
Papaver somniferum

Aos Bloqueador Canales Ca L voltaje-

60 dependientes

VERAPAMIL
PAPAVERINA
O
Vasodilatador
Espasmoltico Cronotropo (-)
Inotropo (-)
 MECANISMO DE ACCIN Y EFECTOS
Inhiben el canal de Calcio dependiente
de voltaje tipo L M liso vascular
Miocardio
Ca2+
DH
P

V Relajacin del m. liso vascular

D < contractilidad miocrdica
Ca2+
< automaticidad NS
Ca2+ Ca2+ Ca2+
< conductividad NAV
Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+ Ca2+ Ca2+
EFECTOS Ca2+ Ca2+

ANTIANGINOSOS
ANTIANGINOS VASODILATADORES
OS ANTIATEROGNIC
ANTIHIPERTENSIVOS ANTIARRTMICOS OS?

Tulenko TN et al. Am Heart J. 2001;141:S1-11

IMAGEN: Naghavi M. Circulation 2003;108:1664-72 PREVENT Pitt B et al. Circulation 2000;102:1503-10
ELSA Zanchetti A et al. Circulation 2002;106:2422 INTACT Lichtlen PR et al. Lancet 1990;335:1109-13
 MECANISMO DE ACCIN Y EFECTOS

ISQUEMI
A

Contractilidad
Flujo coronario Tensin pared VI
Transporte de O2 Frecuencia Cardiaca

OFERTA O2 DEMANDA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiologa. 7 ed. Elsevier Saunders.
 MECANISMO DE ACCIN Y EFECTOS
CALCIOANTAGONIST ISQUEMI
AS
A

Contractilidad
Tensin pared VI
Frecuencia Cardiaca

DEMANDA O2
Flujo coronario
OFERTA
TransporteO2
de O2

OFERTA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiologa. 7 ed. Elsevier Saunders.
 MECANISMO DE ACCIN Y EFECTOS
CALCIOANTAGONIST
AS

Contractilidad
Flujo coronario Tensin pared VI
Transporte de O2 Frecuencia Cardiaca

OFERTA O2 DEMANDA O2

MIOCARDIO
Braunwald Tratado de Cardiologa. 7 ed. Elsevier Saunders.
 TIPOS

CALCIOANTAGONISTAS
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes
DIHIDROPIRIDNICO NO
Nifedipino
S DIHIDROPIRIDNICOS
Amlodipino
Nicaripino FENILALQUILAMINAS
Nimodipino o Verapamilo
Felodipino BENZOTIAZEPINAS
o Diltiazem

vasodilatacin

Cronotropismo
Dromotropismo
Inotropismo
CANALES DE CALCIO
TIPO N
Se describieron por primera vez en neuronas del
ganglio dorsal del pollo (Nowycky y col., 1985).
Son un grupo heterogneo de canales que
precisan grandes despolarizaciones para su
activacin y se inactivan, aunque de forma
incompleta, a potenciales de "holding"
despolarizantes (positivos).
Los canales de tipo N, se denominan as porque
parecen ser especficos del sistema nervioso y de
tejidos relacionados con ste, puesto que slo se
han descrito en clulas de origen neural
POTENCIAL
TERAPUTICO
Despolarizacin por un potencial de accin hace que estos canales
se abran y permiten afluencia de Ca2 , iniciando la fusin de
vesculas y liberacin de neurotransmisor almacenado. Canales de
tipo N son bloqueados por-Conotoxina.
El bloqueo del canal de calcio de tipo N es como potencial estrategia
teraputica para el tratamiento del alcoholismo.
Bloqueadores
Ziconotida: (Neuralgia postherpetica, dolor neuropatico asociado a VIH y Ca, Sd
Miembro fantasma y dolor espastico)
Caroverine
Cilnidipine
NP078585
TROX-1
Gabapentina-Pregabalina (Dolor neuropatico en Diabeticos)
CANALES DE CALCIO
TIPO P
Se denominan canales de tipo P porque
se describieron por primera vez en las
clulas de Purkinje del cerebelo.
Los canales de tipo P parecen ser los
canales mas ampliamente distribuidos en
el sistema nervioso central de mamferos,
y tambin se ha descrito su existencia en:
retina, hipfisis, clulas cromafines, etc.
Respecto a su funcin, se leha
relacionado con la generacin de
CANALES DE CALCIO
TIPO P/Q
Neuronas granulares de cerebelo,
hipocampo y recientemente en clulas
cromafines bovinas.
Respecto a su funcin, se ha sugerido que
este tipo de canal jugara un papel
predominante en la neurotransmisin
glutamatrgica debido a que tanto la
transmisin sinptica como la liberacin de
glutamato es inducida por despolarizacin.
CANALES DE CL
Son canales permeable a
un anin.
Se oponen a la
excitabilidad normal y
ayudan a la celular
despolarizada a
repolarizarse.
Funciones:
Regulacin del pH
intracelular
Regulacin del volumen
celular
Control de secrecin de
TIPOS DE CANALES
DE CL-
1. Operados por receptor (GABA)
2. Activados por Ca2+
3. Operador por voltaje
4. Regulados por volumen
5. Regulados por fosforilacin
 CANALES DE CLORO Y
FIBROSIS QUSTICA
Padecimiento autosmico
recesivo que se
caracteriza por
neumopata crnica,
insuficiencia
pancretica, elevacin
de cloruros en sudor e
infertilidad masculina.
Mutacin de: protena
reguladora de la
conductancia
transmembranal
(CFTR).
Concentracin elevada
IONES CL
Los iones Cl- se
transportan desde el
citosol de las clulas que
tapizan los conductos de
las vas donde se
acumula el mucus que
protege a la clulas de las
partculas y grmenes del
aire inspirado.
Los iones Cl- contribuyen
as a humectar y
fluidificar las secreciones,
haciendo factible su
manejo
CANAL INICO DE
GABA TIPO A
Es una
Glucoprotena
heteropentamric
a de 275 kD que
da forma al
ionforo Cl- y a
una serie de sitios
de fijacin para el
GABA y una serie
de molculas que
regulan su
actividad.
ALCOHOLISMO
Clnicamente el receptor GABA A se ha asociado a la
dependencia de alcohol. En el consumo agudo se
observa disminucin de la accin de glutamato sobre
el receptor NMDA y un mayor efecto del GABA sobre
receptores GABA A. En el uso crnico se ha visto que
existe una tolerancia funcional de receptores GABA A
sin que disminuya el nmero de canales de sodio
abiertos.
CANALES DE K+
Los canales de K+constituyen el grupo ms
numeroso, heterogneo y ubcuo de
protenas estructurales de membrana.
En las clulas cardiacas, los canales de
K+juegan un importante papel en el
mantenimiento del potencial de reposo
celular, la frecuencia de disparo de las
clulas automticas, la liberacin de
neurotransmisores y la morfologa y
duracin de los PA y constituyen la diana
sobre la que actan diversos
neurotransmisores, hormonas, frmacos y
CLASIFICACIN DE
LOS CANALES DE K+
Los canales de K+estn formados por el ensamblaje de subunidades y
que forman el poro del canal y diversas subunidades . Se han identificado
y clonado ms de 80 genes que codifican diversos canales de K +. Tres
grandes familias:
1. Canales formados por 2 segmentos transmembrana (M1 y M2,
anlogos a los segmentos S5-S6 de los canales Kv) y 1 poro (2TM/1P). A
este grupo pertenecen los canales rectificadores internos responsables
de las corrientes I K1 (Kir2.1-2.4), I KACh(Kir6.1-6.2) e IKACh(Kir3.1, Kir3.4).
ATP dependientes.
2. Canales formados por 6 segmentos transmembrana y 1 poro
(6TM/1P). A este grupo pertenecen:
a) Los canales voltaje-dependientes (Kv)
b) Los activados por Ca2+
3. Canales formados por 4 segmentos transmembrana y 2 poros
(4TM/2P) o K2P, responsables de corrientes background.
OTRA CLASIFICACIN
Por otro lado, los canales de K+se pueden clasificar en:
a.Activados por cambios de voltaje (Kv). A este
grupo pertenecen los canales Kv que generan las
corrientes I to, IKur, IKr, IKse I K1 que participan en la
gnesis del PA cardiaco. Estos canales se activan-abren
durante la despolarizacin celular y, por su distinta
cintica de activacin-inactivacin, participan en las
diferentes fases de la repolarizacin del potencial de
accin celular, modulando la frecuencia y morfologa
del mismo.
b.Activados por ligandos.A este grupo pertenecen los
canales de K+que generan las corrientes IKAChe
IKAChque participan en la repolarizacin del PA cardiaco.
LOS CANALES DE K+
VOLTAJE
DEPENDIENTES (KV )
Constituyen la mayor familia de canales de K+ y como su
nombre lo indica son canales especficos para K+ y sensibles
a los cambios de voltaje del potencial de membrana celular.
Papel muy importante durante el potencial de accin, en
especial al regresar a la clula despolarizada a su estado de
reposo.
En el sistema nervioso central (SNC) las corrientes que se
establecen a travs de estos canales son de varios tipos entre
las que estn:
1. Voltaje dependientes: IA (de transiente rpido), ID (retardada), IK
(rectificadora tarda) e IM (activada por la despolarizacion y no
inactivante).
2. Rectificadoras tardas
3. 3. Rectificadoras salientes10-12.
LOS CANALES DE K+
ACTIVADOS POR
CA2+ (KCA ):
Constituye el segundo mayor grupo de canales
selectivos al K+. Se han clasificado de acuerdo con sus
conductancias en BK o Maxi K (conductancia grande),
IK (conductancia intemedia) y SK (conductancia
pequea) (big, intermediate and small
respectivamente) e incluye 5 grupos (KCa 1-5).
Las corrientes de KCa descritas principalmente en el
hipocampo son la IC (rpida) ICT (de transiente rpido)
y la IAHP (lenta). (tabla No. 2)1,12-14.
CANALES DE K
DEPENDIENTES DE
ATP
La principal caracterstica de estos canales es que su
actividad est modulada por la concentracin
intracelular de ATP.
As, en condiciones normales de oxigenacin
miocrdica y alta concentracin de ATP, los KATP
estn cerrados. A medida que los depsitos de ATP
se deplecionan con la isquemia o con la hipoxia, los
KATP sarcolemales se abren, permitiendo el eflujo de
K+, lo cual produce el acortamiento del potencial de
accin y la consiguiente disminucin de la entrada de
Ca2+.
Este comportamiento de los KATP, que vincula el
metabolismo celular con la excitabilidad de la
membrana, fue la explicacin original de
suparticipacin en los mecanismos de proteccin
RECEPTORES TRP
En la ltima dcada se han descubierto un
buen nmero de receptores denominados TRP
(del ingls Transient Receptor Potential Cation
Channel) constituidos por protenas
transmembrana que forman un canal por donde
puede transitar el calcio y otros cationes.
Desempean un papel importante en la
fisiologa sensorial de los organismos,
detectando estmulos mecnicos, trmicos,
qumicos, cambios en el gradiente osmtico
CLASIFICACION
En base a la homologa entre sus secuencias, los canales TRP se han
dividido en siete subfamilias:
1. TRPC (cannica)
2. TRPM (melastatina)
3. TRPV (vaniloide)
4. TRPA (anquirina)
5. TRPN (mecanorreceptor)
6. TRPP (policistina)
7. TRPML (mucolipina)
De entre los ms de 30 miembros de la familia TRP, nueve presentan
una gran sensibilidad a cambios en la temperatura, muy superior a la
que normalmente se observa en otros canales o enzimas.
CANALES TRP Y
ANALGESIA
El proceso de percepcin del dolor comienza con la
activacin de neuronas nociceptoras primarias.
En este contexto TRP -> deteccin de estmulos
nocivos y la transduccin en potenciales de accin en
los nocioceptores somatosensoriales.
Los canales termosensores ms estudiados son el
TRPV1, el TRPA1 y el TRPM8. De ellos, el ms
referenciado es el TRPV1, no por ser el primer canal
TRP clonado,sino por su importancia en la fisiologa del
gusto y por haber emergido como diana teraputica
para controlar el dolor crnico y agudo.
Los irritantes como la capsaicina, el ajo, el alcanfor y el
mentol han sido utilizados desde hace aos en la
historia de la medicina, pero solo reciente, es que se
ha elucidado su mecanismo de accin. Estos
compuestos son una categora de analgsicos que
excitan y desensibilizan las neuronas sensitivas
nociceptivas.
INTERACCIN DE
FRMACOS CON LOS
CANALES IONICOS
GRACIAS