USO DE HEPARINAS

EN HEMODINAMICA
Andres Fernandez
Clinica cardiovascular
Santa Maria
Espectro del sindrome coronario agudo
trauma post intervencion percutanea
Sindrome coronario agudo

Angina estable Angina inestable IAM

Ruptura Coagulo Oclusion

23.5mm

Ateroma

Ruptura causada por PCI

Efecto trombogenico de la angioplastia

Injuria de la pared del vaso

Generacion de trombina Inflamacion
Inhibidores indirectos
Heparina no fraccionada
Heparinas bajo peso m.
Inhibidores directos
Hirudina

Activacion plaquetaria
ASA
Tienopiridinas
Inhibidores GPIIB IIIA
 Cascada de coagulacion
Factor tisular
Aniones
XII XIIa VIIa/TF VII*
Ca2+
Via extrinseca
XI XIa
Vit K dependiente
Ca2+
Factores sensibles
IX IXa
a heparina
Fosofolipido VIIIa
Ca2+ Factores sensibles
X Xa A LMWH
Via intrinseca Antitrombinicos
Fosfolipido Va
Ca2+ directos
Trombina Protrombina
Fragmento PT
Coagulo Fibrina Fibrinogeno
Fibrinopeptido A
 Importancia de la trombina

Activacion Agregacion
ADP plaquetaria plaquetaria
Colageno
TXA2

Trombina Fibrinogeno Fibrina

trombo
Factor Cascada Protrombina
tisular coagulacion

Efectos en casacada de coagulacion (Amplificacion de cascada)

Efecto en agregacion plaquetaria
 Sitios de accion de antitromboticos
Factor tisular Colageno

Aspirina
Cascada ADP
coagulacion
Tromboxano A2
Ticlopidina
Protrombina Clopidogrel
LMWH AT Factor Activacion plaquetaria
Heparina Xa
AT Inhibidores
GPIIb/IIIa
trombina Agregacion plaquetaria
Bivalirudina
Hirudina
Argatroban Fibrinogeno Fibrina

tromboliticos
Trombo
 Anticoagulacion
Heparina (UFH)
Cofactor antitrombina III
Tiene antidoto especifico (Protamina)
No inhibe coagulo unido a trombina
Efecto antitrombinico no predecible
(Monitoreo TPT)
Heparinas de bajo peso molecular
(enoxaparina, dalteparina)
Actividad selectiva anti Xa
Efecto antitrombinico predecible
Origen de Heparina
 Modo de accion

Efecto indirecto sobre trombina via antitrombina III

Heparina AT trombina
1

Secuencia pentasacaridos
 Heparina en cateterismos diagnosticos

Heparina mejor No Heparina Heparina No Heparina

102/82,933 91/28,798
Muerte
(0.12%) (0.32%)

127/82,908 121/38,768
IM
(0.15%) (0.31%)

0 0.5 1 1.5 2
OR

Zegers et al, JACC, 2/2000

 HEPARINA EN
INTERVENCIONISMO
 Heparina en ACTP

Pacientes con eventos isquemicos post

ACTP tienen menores ACTs
Niveles de TPT en
procedimiento
McGarry et al, 1991
3 x
<3 veces p
veces
Pacientes, No 65 271

Eventos clinicos dia 1, N(%) 13 (20%) 4 (1%) <0.001

Eventos clinicos al alta, N (%) 13 (20%) 11 (4%) <0.001

McGarry et al., Am Heart J 1992;123:1445-51

 Heparina en ACTP

Pacientes con eventos isquemicos post

ACTP tienen menores ACTs

Eventos clinicos post ACTP

Ferguson et al, 1994 Con Sin
p
eventos eventos
Pacientes, No 103 400

Mediana ACT, s 229 259 0.001

Ferguson et al. JACC1994;23;1061-1065

 Heparina en ACTP

Pacientes con eventos isquemicos post ACTP

tienen menores ACTs

Eventos clinicos post ACTP

Narins et al, 1996 Con Sin
p
eventos eventos
Pacientes, No 62 124

Mediana ACT, s 350 380 <0.004

Narins et al, Circulation 1996; 93:667-671

 Heparina en ACTP
Dosis adecuada de heparina Dosis inadecuada de heparina
(ACT 300s) mejor (ACT <300s) mejor
N
Narins et al. 186
Ferguson et al. 503
McGarry et al. 336
Combinado 1,025
0.25 (0.17 - 0.37)
0.01 0.1 1 10 100

OR para muerte, IM, nueva ACTP or CABG

Kong & Hasselblad 2001

 Dosis optima de heparina

Estudios aleatorizados, doble ciego en ACTP

Dosis altas Vs dosis convencionales

Vainer et al., EHJ
403 pacientes
5,000 Vs 20,000 unidades de heparina

Boccara et al., EHJ

400 patients
100 IU/kg (8,251) Vs 15,000 unidades de heparina

Vainer et al, Am J Cardiol 1996; 78:964-6 Boccara et al, Eur Heart J 1997; 18:631-635
Estudios aleatorizados para averiguar dosis
optima de heparina
Baja dosis mejor Alta dosis mejor

Baja Alta

0.80 1.69 3.56

Vainer et al.
27/204 16/199
(N=403) 13.0% 8.0%
0.24 0.53 1.18
Boccara et 10/200 18/200
al. (N=400) 5.0% 9.0%

0 0.5 1 1.5 2
OR (95% CI) para muerte, IM, revascularizacion

Vainer et al, Am J Cardiol 1996; 78:964-6

Boccara et al, Eur Heart J 1997; 18:631-635
Optimo ACT luego de bolo heparina

0.15
Muerte / IM /TVR a 7 dias

0.10 41%
p = 0.026

0.05

N=5,216
10.1% 11.1% 8.6% 8.9% 6.6% 7.5% 7.7% 9.8%
0.00
250 300 350 400 450
ACT minimo

Chew et al. Circulation 2000;103:961-968

 Heparina en estudios de ACTP
Seguridad de heparina es dependiente de ACT
0.20 Probalidad de TIMI mayor + hemorragia menor
Sangrado mayor/menor

16.9% 16.9%
Probabilidad de

0.15
13.7%
12.4% 12.4% 12.4%
0.10 9.9%
8.6%

0.05

0.00
250 300 350 400 450
Maximo ACT durante intervencion

Chew et al. Circulation 2000;103:961-968

 Heparina con Abciximab

0.20
Sangrado mayor / menor 7 dias

0.15

0.10
N=3,876

0.05

5.8% 5.8% 7.3% 10.1% 11.1% 16.0% 16.8% 17.2% 20.1%

0.00
250 300 350 400 450
ACT maximo

Chew et al. Circulation 2000;103:961-968

Manejo de heparina intraprocedimiento
y postprocedimiento intervencionista
Se recomienda en procedimientos intervencionistas
prolongados realizar monitoreos de ACT frecuentes
asegurando niveles optimos
ACT : 250-350 si se usa heparina sola
ACT : 200-250 si uso conjunto de inhibidores IIB IIIA

Uso de infusion continua luego de terminar el

procedimiento intervencionista y haber removido
introductores no es recomendado (Clase III)

European PCI guidelines 2005

 Limitacion de heparina

Requiere AT3 como cofactor

No puede inhibir fibrina unida a
trombina
Union no especifica
Activador plaquetario
Mecanismo inmune
Mecanismo no inmune
Trombocitopenia inducida por heparina

Hirsh J. Heparin. Chest;2001:

Activacion de plaquetas con heparina

p <0.001 p<0.001
Procentaje de agregacion maxima

20

15

Pre-heparin
10
Heparin

0
ADP (0.3125 uM) TRAP (0.625 uM)

Xiao & Theroux. Circulation 1998; 97:251-256

Reactividad de plaquetas a heparina

20
Baja reactividad Alta reactividad
16

12
Numero
De 8
pacientes
4

0
0-5 5-10 10-15 15-20 20-25 25-30 30-35 35-40 40-45 45-50 50-55 55-60 60-65 65-70 70-75 75-80

Agragegacion post 0.2 mol/L ADP

Kabbani et al. Circulation 2001;104:181-6

Reactividad plaquetaria predice riesgos
durante ACTP

14% p < 0.05 Alta reactividad

12% baja reactividad
10% p < 0.05

Eventos a 8% p = ns
90 dias
6%
4% p =ns

2%
0%
IM Revasc urg
Kabbani et al. Circulation 2001;104:181-6
 Ventajas de la Heparina de bajo peso
molecular sobre Heparina convencional
Efecto farmacolgico Beneficio Clnico
Absorcin SC rpida y Nivel de anticoagulacin
predecible mas predecible
Dosis Respuesta estable Se elimina necesidad de
Mas resistente a monitoreo
inhibicin por factor incidencia de
plaquetario IV trombocitopenia x
Generacin de IgG heparina
contra heparina Mayor ef. antitrombotico
Mayor actividad anti Xa Sangrado potencialmente
Menos actividad anti II-A menor

Antman et all. JAMA. Ja 15, 2003 . V289No3.

 Efecto sobre las plaquetas

Pre Post
20
* P = 0.01
15 P = NS
12

10 9
8
7

0
LMWH UFH

Xiao, Z. Circ. 97: 251, 1998

 Anlisis subgrupos. ESSENCE

Favorece Heparina Favorece Enoxaparina

Total
Hombre
Mujer
Edad-1 Tercil
Edad-2 Tercil
Edad-3 Tercil
Cambios EKG
No cambios EKG
Depresion ST
Sin depresion del ST
*
Inversion onda T
Sin inversion onda T
Diabetes Mellitus
Sin Diabetes Mellitus
Uso previo ASA
Sin uso previo ASA

e ** -2 e ** -1 e ** 0 e ** 1 e ** 2

Log(Odds Ratio)
 Eventos hemorragicos a 30 das

Poblacin tratada ESSENCE

Evento Heparina Enoxaparina p

(n = 1529) (n = 1578)

Todas Hrragias 217 (14.2) 290 (18.4) 0.001

Sangrado mayor 107 (7.0) 102 (6.5) 0.566

Sangrado menor 110 (7.2) 188 (11.9) <0.001

Descontinuo droga 25 (1.6) 28 (1.8)
Requirio transfusion 7 (0.5) 5 (0.3)
Serio por investigador 8 (0.5) 5 (0.3)
Comparacin de Actividad Anti-Xa and Anti-IIa
con Heparina no fraccionada y LMWH

Anti-Xa Anti-IIa
(IU/mg) (IU/mg) Ratio

UFH 193 193 1.0

Dalteparina 130 58 2.2

Enoxaparina 98 25 3.9

(Adapted from Padilla, et al. Br J Haematol 1992;82:406 413)

Actividad en Plasma Anti-Xa luego de aplicacin de
dosis nica SC de LMWH

(mediana +/- SD)

2.0
1.8
Actividad anti Xa (IU/ml)

1.6
1.0 mg/kg
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Tiempo (h)
 Cambios en el TPT
luego de inyeccin subcutnea de Enoxaparina
(mediana +/- SD)

60

55 1.0 mg/kg

50
TPT (SEGUNDOS)

45

40

35

30

25
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Tiempo (h)
 LMWH en intervencionismo

Antman et all. JAMA. Ja 15, 2003 . V289No3.

 Enoxaparina IV para ACTP electiva

Estudio Piloto de los NICE

60 pacientes con UFH Vs LMWH

Bolo de 1 mg/kg IV para lograr niveles anti-Xa similares

a 10,000 u de heparina convencional

Examenes laboratorio basales, a los 5 min y 4 horas

Eventos clnicos y revisin de angiogramas

 Anlisis angiogrfico y eventos hospitalarios

Enoxaparina Heparina Valor

Characteristic (n=30) (n=30) p

Estenosis Post-PTCA (%) 14 18.2 16 18.1 0.70

Flujo TIMI 3 (% pts) 97 93 1.00
Diseccion mayor post-PTCA (% pts) 3 0 0.24
Complicaciones isqumicas (% pts) 0 3 0.24
Sangrado (% pts) 1 0 0.49
Eventos vasculares (% pts) 0 1 1.00
 Enoxaparina para ACTP electiva

Conclusiones estudio piloto:

Enoxaparina comparada con Heparina no
fraccionada (UFH)
Es segura
Logra efecto antitrombotico mas
estable
Elimina necesidad de monitoreo
The safety and efficacy of pretreatment with
enoxaparin in ACS undergoing percutaneous
coronary intervention
GENERALIDADES
Pacientes con UA/NQMI sometidos a
intervencionismo
METODOS
Tratamiento con enoxaparina 1 mgr/k/BID
SC x 48 horas y luego intervencionismo (no
mas de 8 horas post inyeccion SC)
507 pacientes
En 176 se midieron PRE PCI niveles de anti Xa
promedio >0,5 IU/ml

Zhonghua N. And colls. JACC. 2001

The safety and efficacy of pretreatment with
enoxaparin in ACS undergoing percutaneous
coronary intervention

EVENTOS
HOSPITAL 0
SANGRADO
MENOR 4,7
ANGINA
RECURRENTE
6,7
INFARTO 3,2
0 2 4 6 8

Zhonghua N. And colls. JACC. 2001

 DOSIS UNICA

Vs

DOSIS MULTIPLES

en intervencionismo de
pacientes electivos
 A Unique, Low Dose of Intravenous Enoxaparin
in Elective Percutaneous Coronary Intervention

GENERALIDADES
Pacientes electivos sometidos a PCI
METODOS
242 Pacientes sometidos a
intervencionismo
Bolo enoxaparina 0,5 mgr/k/IV
64 pacientes recibieron tambin Eptifibatide
En 97,5% se obtuvo nivel de Anti Xa >0,5
iu/ml

Choussat Remi. J Am Coll Cardiol 2002;40:194350)

 A Unique, Low Dose of Intravenous Enoxaparin
in Elective Percutaneous Coronary Intervention

DURANTE DE INTERVENCION DESPUES INTERVENCION

Choussat Remi. J Am Coll Cardiol 2002;40:194350)
 A Unique, Low Dose of Intravenous Enoxaparin
in Elective Percutaneous Coronary Intervention

Choussat Remi. J Am Coll Cardiol 2002;40:194350)

 Uso en hemodinamica
Heparina de bajo peso molecular
Bolo unico de enoxaparina (1mg/kg) usada
en los estudios NICE
Es posible y seguro combinar con inhibidores
IIB IIIA (dosis: 0.75mg/kg)
Se puede acumular en pacientes con falla
renal
Tasa mas baja de sangrado mayor
Seguridad y efectividad
Estudios con Inhib GpIIBIIIA+LMWH en intervencionismo
 NICE-3
Sangrado (%)
P=ns

Enoxaparina

Todos
[Enoxaparina Tirofiban Eptifibatide Abciximab IIb/IIIa
sola]
(n=217) (n=252) (n=147) (n=616)
(n=45)

Todo 17.8 Todo 27.2 Todo 30.6 Todo 24.5 Todo 27.9
Mayor 6.7 Mayor 5.1 Mayor 4.4 Mayor 4.1 Mayor 4.5
Menor 13.3 Menor 24.0 Menor 27.2 Menor 22.4 Menor 25.0
Xfusion 8.9 Xfusion 10.6 Xfusion 10.3 Xfusion 10.9
Xfusion 10.5
 NICE-3
Pronstico clnico intrahospitalario (%)

Enoxaparin

Todos
[Enoxaparina Tirofiban Eptifibatide Abciximab IIb/IIIa
sola]
(n=45) (n=217) (n=252) (n=147) (n=616)

Muerte 0 Muerte 0.5 Muerte 0.4 Muerte 0 Muerte 0.3

IM 2.2 IM 4.1 IM 3.2 IM 2.7 IM 3.4
Revasc 2.2 Revasc 3.2 Revasc 2.0 Revasc 0.7 Revasc 2.1
M/IM/Rvas 4.4 M/IM/Rvas 7.8 M/IM/Rvas 5.2 M/IM/Rvas 3.4 M/IM/Rvasc 5.7
M/IM 2.2 M/IM 4.6 M/IM 3.2 M/IM 2.7
M/IM 3.6
 NICE-3
Conclusiones

Combinacin de enoxaparina e Inhibidor IIb/IIIa

No aumenta el riesgo de sangrado mayor
Pacientes en tratamiento combinado pueden ser
sometidos seguramente a tto intervencionista
Pronstico clnico en NICE-3 comparable con
pronstico
No necesario uso de UFH en:
Pacientes con UA/NSTEMI llevados a
intervencionismo
Intervencionismo en que se requiera uso de
enoxaparina e inhibidor IIb/IIIa
 NICE-4: Enoxaparina + Abciximab en ACTP
Pronostico clinico
En hospital 30 dias
2,5

2
% Pacientes

1,5

0,5
0,0 0,3 1,3 1,9 0,3 0,6 1,3 2,3
0
muerte IM Revasc urg MACE

J Invas Cardiol 2000;12:1A-5A

PROTOCOLO SUGERIDO
Nivel de anticoagulacin usado con LMWH en intervencionismo

>0,5 IU/ml

Antman et all. JAMA. Ja 15, 2003 . V289No3.0

 CONCLUSIONES
HEPARINA
Se recomienda en procedimientos intervencionistas
prolongados realizar monitoreos de ACT frecuentes asegurando
niveles optimos
ACT : 250-350 si se usa heparina sola
ACT : 200-250 si uso conjunto de inhibidores IIB IIIA
Uso de infusion continua luego de terminar el procedimiento
intervencionista y haber removido introductores no es
recomendado (Clase III)
Activador plaquetario

ENOXAPARINA
Combinacin de enoxaparina e Inhibidor IIb/IIIa No aumenta el
riesgo de sangrado mayor
Pacientes en tratamiento combinado pueden ser sometidos
seguramente a tto intervencionista
Pronstico clnico similar post intervencionismo a heparina no
fraccionada
Tasas se sangrado mayor menores y de sangrado menor
ligeramente mayores