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QUIMIOTERAPIA EN CANCER DE

MAMA
DRA. MARA CRISTINA AGUILAR MARTNEZ R30M

29 Mayo 2014
Temario

Quimioterapia Neoadyuvante

Quimioterapia Adyuvante

Quimioterapia Enf. metastasica


QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE
Quimioterapia neoadyuvante
Generalidades

Tratamiento Neoadyuvante
Indicaciones
Respuesta Patolgica Completa
Secuencias
Intensidad de Dosis

Triple Negativo

Her2 Positivo

Inflamatorio
EPIDEMIOLOGA

1
LUGAR Incidencia:
1,384,155 /ao

Mortalidad:
458,503 /ao

GLOBOCAN 2008 (IARC)


ETAPIFICACIN
TNM EC SV5a
T1N0 IA 92 %
T0-T1 N1mi IB 88 %
T0-T1 N1
T2 N0 IIA 81 % Temprana ELA
T2 N1 60% 30%
IIB 74 %
T3 N0
MTS
T3 N1
T0-T3 N2 IIIA 67 % 10%
T4 N2 IIIB 41 %

cT N3 IIIC 49 %
cT cN M1 IV 15 %
American Joint Committee on Cancer 2010
Subtipos Intrnsecos Cncer de Mama

Luminal Her2 Triple


Luminal A sobre
B expresado
Negativo

R Estrgeno y/o
- Receptores de
negativo

Progesterona + - Her2 Negativo


Her 2

Estrgeno y/o - Her2 Positivo


Her2 Negativo - Receptores - Receptores
Progesterona
Positivos Ki 67 14% Estrgeno y Estrgeno y
Progesterona Progesterona
- Her2 Negativo negativos
R Estrgeno y/o negativos
- Ki 67 < 14%
positivo

Progesterona +
Her 2

Her2 Positivo
Ki 67 +/-

J Natl Cancer Inst 2009; 101: 736750


Annals of Oncology 22: 17361747, 2011.
QT Neoadyuvante
Tratamiento Tratamiento
Tratamiento Tratamiento
Neo adyuvante local
Neo adyuvante local

DEFINICIN OBJETIVOS

Reducir el volumen tumoral


Hacer posible ciruga conservadora
Modalidad usada antes del
Tratamiento enfermedad micro metastsica
tratamiento locorregiregional
Determinar sensibilidad in situ
Identificar subgrupo pobre pronstico
RESPUESTA PATOLOGICA COMPLETA

Oncology An Evidence-Based Approach. 1 ed. 2006. Ed. Springer.


Journal of Surgical Oncology 2010;101:282
EJSO 2001; 27: 672688
Candidatos a QT neoadyuvante

Tumor voluminoso IIA, IIB,


T3N1
Dimensin impide ciruga Tumor estadio
Tumor estadio
conservadora IIIA, IIIB, IIIC
IIIA, IIIB, IIIC
Desea terapia
conservadora
QT neoadyuvante
Respuesta parcial Manejo quirrgico
Respuesta posible)
(lumpectoma parcial Manejo
Mastectoma quirrgico
y diseccin axilar +/- RT
(lumpectoma
Respuesta posible)
completa Mastectoma y diseccin axilar
Lumpectoma diseccin axilar +/- RT
y RT
Respuesta completa Lumpectoma diseccin axilar y RT

- II, IIIA (T3N1) con


- II, IIIAde
criterios (T3N1) con
ciruga
criterios de ciruga
conservadora Quimioterapia
conservadora Quimioterapia
preoperatoria
excepto tamao preoperatoria
excepto tamao
- IIIA (N2), IIIB, IIIC
- IIIA (N2), IIIB, IIIC
Enfermedad estable QT adicional y/o
Enfermedaddeestable
Progresin la QT adicional y/o Revalorar
Radioterapia Revalorar
enfermedad la
Progresin de Radioterapia
enfermedad

NCCN guidelines v. 3.2014


Esquemas que se pueden emplear
Her Negativo (Neoadyuvancia, Adyuvancia)
Esquema Frmacos
FAC 5 Fluoro uracilo Adriamicina, Ciclofosfamida
FAC T 5 Fluoro uracilo Adriamicina, Ciclofosfamida,
Taxol (Paclitaxel)
TAC Taxotere (Docetaxel), Adriamicina, Ciclofosfamida
AC Adriamicina, Ciclofosfamida
AC T Adriamicina, Ciclofosfamida, Taxol (Paclitaxel)
TC Taxotere (Docetaxel), Ciclofosfamida
FEC Epirrubicina
FEC T
EC Epirrubicina, Ciclofosfamifa
CMF Ciclofosfamida, Metotrexate, 5 Fluro uracilo
Duracin:

3 6 meses (sin complicaciones) NCCN guidelines v. 3.2014


Esquemas que se pueden emplear
Con Trastuzumab (Neoadyuvancia, Adyuvancia)

Esquema Frmacos
TH - FACH 5 FU,Adriamicina, Ciclofosfamida, Paclitaxel,
Herceptin
AC - TH Adriamicina, Ciclofosfamida, Paclitaxel, Herceptin
TCH Taxotere (Docetaxel), Carboplatino, Herceptin
(trastuzumab)
TH - FEC Taxotere (Docetaxel), Adriamicina, Ciclofosfamida

Duracin:

3 6 meses (sin complicaciones)


Trastuzumab 1 ao

NCCN guidelines v. 3.2014


Management of Stage III Primary Breast Cancer With
Primary Chemotherapy, Surgery, and Radiation Therapy
GABRIEL N. HORTOBAGYI

IIIA, 48pts IIIB, 126pts


174 pts
174 pts
Operable/Inoperable
Operable/Inoperable
EC III 5FU Adr CFA x 3c NEO
EC III
1974-1985
1974-1985 Ciruga +/- Radioterapia

5FU Adr CFA x 3c ADY


Variable Resultado
RPC 16% (29% IIIA y 12% IIIB)
Respuesta parcial 70% (60% IIIA y 74% IIIB)
SLE a 5 aos 84% IIIA 33% IIIB
SG a 5 aos 84% IIIA 44% IIIB

Cancer 62:2507-2516, 1988


EC IIIA EC IIIB

libre
Supervivencia libre Control histrico
enfermedad
enfermedad
Supervivencia
Control histrico 30%
48%

Meses Meses

EC IIIA EC IIIB
Global
Supervivencia Global
Supervivencia

Beneficio en SLE
y SG con valores
histricos

Meses Meses
Cancer 62:2507-2516, 1988 CMAJ 2004 Mar 16;170(6):983-94
Primary Chemotherapy To Avoid Mastectomy in Tumors
With Diameters of Three Centimeters or More
165 pts
Candidatas a mastectoma radical. Tumor +3cm

33 pts 33 pts 33 pts 33 pts 33 pts


CMF x 3 ciclos CMF x 4 ciclos FAC x 3 ciclos FAC x 4 ciclos FEC x 3 ciclos

Cambia la indicacin
Valoracin quirrgica clsica de
mastectoma inicial.
QT induccin
Respuesta parcial/completa 127 (81%), se llev a ciruga
permite ciruga
81% (4% RC) conservadora
conservadora

Bonadonna . J Natl Cancer Inst 82:1539-1545, 1990


Respuesta a QT neoadyuvante
n % RPC. % RClnica C % RP
Swain et al 1987 76 30 49 44
Perloff et al 1988 113 NA 22 55
Hortobagyi 1988 174 8 17 71
Jacquillat 1988 98 NA 30 45
Bonadonna 1990 165 4 17 60
Pierce 1992 107 29 49 NA
Schwartz 1994 189 10 85 (CR+RP) NA
Semiglazov 1994 137 29 35 57
134 19 28 51
Powles 1995 101 10 19 NA
Fisher 1997 97 21 17 58
Vad der Hage et al 350 3.7 6.6 42.3
Preoperative Chemotherapy: Updates of National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27

NSABP 27
NSABP 18
2,411 pts
1,523 pts
1.609 pts QT Neo - 802 pts QT Neo y
763 pts QT Neo - 760 pts QT Ady
Ady
Operables T1c-3, N0-1, M0
Operables T1c-3, N0-1, M0

Lumpectoma + Diseccin axila Lumpectoma + Diseccin axila


Mastectoma Radical Modificada Mastectoma Radical Modificada

Adriamicina 60mg/m2 D1
AC +/- T (Docetaxel 100mg/m2)
Ciclofosfamida 600mg/m2 D1
c/21 das x 4 ciclos
c/21 das x 4 ciclos
SG, SLE, SLR, AC - T
AC AC
RG.
Qx QT +/- QX
HT y
RT T
QT Qx
+/- HT y RT

NSABP 18. Bear. J Clin Oncol 1997;15:2483-93


J Clin Oncol 2008; 26:778-85
NSABP 27. Fisher. J Clin Oncol 2003;21:4165-74
J Clin Oncol 2008; 26:778-85
Supervivencia LE %

ndice recada %
Supervivencia %

Tiempo (aos) desde aleatorizacin

Respuesta objetiva 79% Ciruga conservadora mama


(completa parcial) 67.8% Preop (p 0.001)
RPC: 13% 59.8% Op Recaida local:
7.9 vs 5.8% p 0.23
Neo Ady
SG 5 80% 81%
SLE a 5 aos:
SG 16a 55% 55% RPC 85.7%
SLE 5a 67% 67% Pres Parcial: 68%
Sin respuesta: 63%
SLE 16 42% 39%

J Clin Oncol 2008; 26:778-85


Supervivencia LE %

ndice recada %
Supervivencia %

Tiempo (aos) desde aleatorizacin

Respuesta objetiva 86%


Respuesta
(completaobjetiva
parcial) 86%
RPC: (completa
13% (1,3) yparcial)
26% (2)
RPC: 13% (1,3) y 26% (2)
AC Qx AC T Qx AC Qx T
SG 8 74% 75% 75%
SLE 5a 59% 62% 62%

J Clin Oncol 2008; 26:778-85


NSBAP 18 NSBAP 27

13% RPC 26% RPC (AC-T-QX)


El Taxano incrementa
Respuesta Patolgica
Completa
J Clin Oncol 2008; 26:778-85
Preoperative chemotherapy for women with
operable breast cancer

SG: HR 0.98, (95% CI, 0.87 a 1.09; p, 0.67)

14 estudios SG en RPC
5,500 pts HR 0.48, (95% CI, 0.33 a 0.69; p < 0.004)
QT Neo vs Ady
QT Neoadyuvante permite ciruga conservadora
Seguimiento 12-124m mediante reduccin en volumen
HR 0.82; 95% 0.76 a 0.89

Eventos adversos:
QT Adyuvante > QT Neoadyuvante
HR 0.69

Cochrane Database Syst Rev CD005002, 2007


NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT IN BREAST
CANCER: A META-ANALYSIS
Davide Mauri , Nicholas Pavlidis , John P. A. Ioannidis
Edad
Meno Segu
N EC Rgimen Aos
Neo Ady p (%) (meses)

Avril et al. 272 53 53 T2-3 N0-1 54 EVM, ETV (6/6) 1985-89 124
Semiglazov et Sin
271 50 51 IIB, IIIA TMF (1-2/6) 1985-90 53
al. datos
196 T2-3, N0-
Scholl et al. 49 51 37 FAC (2/6) 1983-89 54
(181) 1b
414 T2-3, N0-
Scholl et al. 45 45 0 FAC (4/4) 1986-90 105
(390) 1b1
309
Makris et al. 56 55 T0-4 N0-1 61 MM/TAM (4/8)) 1990-95 48
(293)
1523
NSABP B-18 50 50 T1-3N0-1 49 AC (4/4) 1988-93 114
(1493)
Gsr, Frm, MMM
Gazet et al. 210 52 53 T1-4 N0-2 63 1990-93 >60
(4/8)

Van der Hage 50 T1c-4b


698 50 45 FEC (4/4) 1991-99 56
et al N0-1

FLAC/G-CSF
Danforth et al. 53 49 43 II 40 1990-95 108
(5/5)

J Natl Cancer Inst 2005; 97: 188-94.


NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT IN BREAST
CANCER: A META-ANALYSIS
Davide Mauri , Nicholas Pavlidis , John P. A. Ioannidis
MUERTE PROGR ENF

RECURR DIST RECURR LOCORR

J Natl Cancer Inst 2005; 97: 188-94.


NEOADJUVANT VERSUS ADJUVANT SYSTEMIC TREATMENT IN BREAST
CANCER: A META-ANALYSIS
Davide Mauri , Nicholas Pavlidis , John P. A. Ioannidis

Resp Clnica
Estudio RPC
Completa (%) Parcial (%)
SIN DIFERENCIAS.
Avril et al. 33 30 D
Riesgo de muerte. 1.0
Semiglazov et al. 12 57 29 Riesgo de progresin 0.99
Scholl et al. 13 32 D Recurr distancia. 0.94
Scholl et al. 24 42 D
Recurr locorreg
Makris et al. 22 61 7 RR 1.22 ( IC 1.04- 1.43)
NSABP B-18 35 43 13 (RT sin Qx)
Gazet et al. 25 26 D
RPC 4 29 %.
Van der Hage et al 7 42 4 Qx conservadora 28-89 %.
Danforth et al. 65 12 20

J Natl Cancer Inst 2005; 97: 188-94.


CONCLUSIONES

Permite ciruga Sin diferencias en SVG,


conservadora SVLR vs Adyuvancia

Neoadyuvanci
a

Taxanos incrementa RP Correlacin con SV y RP


Respuesta
Respuestapatolgica
patolgicacompleta
completa
Response to Neoadjuvant Therapy and Long-Term
Survival in Patients With Triple-Negative Breast Cancer

1,118 pacientes en el MD Anderson Ca de Mama


1,118 pacientes en el MD Anderson Ca de Mama
EC I-III 1985-2004.
EC I-III 1985-2004.
SUPERVIVENCIA

Todos QT Neoadyuvante
SUPERVIVENCIA

Todos QT Neoadyuvante

% RPC Triple negativo NO triple negativo p


FAC 20% 5% 0.0001
RPC No Triple Negativo
T FAC 28%
RPC Triple Negativo 17% 0.0072
Residual No Triple Negativo
Residual Triple Negativo

AOS DESDE CIRUGA

Liedtke. J Clin Oncol 2008;26:1275-1281


Definition and Impact of Pathologic Complete Response
on Prognosis After Neoadjuvant Chemotherapy in
Various Intrinsic Breast Cancer Subtypes

Sin residual invasivo/no Sin residual invasivo en


Sin residual
invasivo.
invasivo. En
y
mama y
ypT0
En invasivo/no
mamaCriterio ypT0/is
% de
Sinmama
residual
y invasivo en
axila.
pacientesmama y axila.
axila.
axila. ypN0
ypT0 ypN0 ypN015 Permite in situ en mama
Permite in situ en mama
6 377 pts
ypTis ypN0 GerpDuo 4.8
GeparTRio
ypT1
ypT0/is ypN+ GeparQuattro 2.9
AGO1 ypT0/is
mic
ypT1mic ypN0/+ PREPARE 7.5
ypN0/+
Residual invasivo
Residualen
invasivo
ypN0/+
Otro superior TECHNO 69.8Sin residual invasivo en
Sin residual invasivo
microscpico mama. mama. Permite in situen
microscpico
Permite Gg + mama.
en mama.
en mamaPermite
y Gg in
+ situ
Permite Gg + en mama y Gg +
J Clin Oncol 2012;30.
TIPO RESPUESTA PATOLOGICA
TODOS
CARACTERISTICAS

EDAD

Menor edad,
mayor RPC

Menor T,
mayor RPC

GANGLIOS
Menor Gg,
mayor RPC

+ Otro
+/- Ductal
- Lobulillar

J Clin Oncol 2012;30.


TIPO RESPUESTA PATOLOGICA

tivo
TODOS
CARACTERISTICAS

+ Grado. +RPC

RH Neg. +RPC

Her2 con
Trastuzumab
+RPC

Her2 y Triple
Negativo

J Clin Oncol 2012;30.


% Pacientes

Supervivencia libre enfermedad. Meses % Pacientes Supervivencia Global. Meses


Mejor pronstico para SLE y SG : ypT0 ypN0
Peor pronstico: ypT0/is ypN+
Las pacientes con yp sin cambio tras QT Neo,
peor pronstico (T, N)
J Clin Oncol 2012;30.
Luminal A Luminal B (Her2 Neg) Luminal B (Her2 Pos)

Subtipos
Subtiposbeneficiados
beneficiadosde
delala
Respuesta
RespuestaPatolgica
PatolgicaCompleta
Completa
Her2 Positivo Luminal
Luminal B Her2negativo
B Her2
Triple Negativo
negativo
Her 2 sobre exresado
Her 2 sobre exresado
Triple
TripleNegativo
Negativo

J Clin Oncol 2012;30.


DENSIDAD DE DOSIS
SECUENCIAS
WEEKLY PACLITAXEL IMPROVES PATHOLOGIC COMPLETE REMISSION IN
OPERABLE BREAST CANCER WHEN COMPARED WITH PACLITAXEL ONCE
EVERY 3 WEEKS
Marjorie C. Green, Aman U. Buzdar, Terry Smith

Paclitaxel 225mg/m2
IC 24 hrs c/3 sem x 4 c

FAC (500/50/500) x 4c
258 pacientes N (+)
T1-3, N0-1, M08 Paclitaxel 150 mg/m2 IC 3 h
110 (N+), 148 (N-) c/sem x12 sem (3-1)

N (-)
OBJETIVOS: Paclitaxel 80 mg/m2 IC 3 h
SG, SVLP. c/sem 12 sem
Tasas Respuestas
J Clin Oncol 2005;23:5983-5992
WEEKLY PACLITAXEL IMPROVES PATHOLOGIC COMPLETE REMISSION IN
OPERABLE BREAST CANCER WHEN COMPARED WITH PACLITAXEL ONCE
EVERY 3 WEEKS
Marjorie C. Green, Aman U. Buzdar, Terry Smith

Trisem Seman P
RCG 71 77 NS
RCP 24 34
RCC 47 43
RPC
15.7 28.2 % 0.02
NO IN SITU

C/3 SEMANAS SEMANAL P


RE + y/o RP + RE/RP - RE + Y/O RP + RE/RP -

RPC 11 % 23 % 22 % 48 % 0.07

J Clin Oncol 2005;23:5983-5992


CUAL ES LA MEJOR SECUENCIA???

AUTOR No. Pacientes Esquema QT Resultados

Miller 35 *A Doc (DD) RPc 8.6%


(2005) 34 *Doc A (DD) RPc 17%

Earl 813 EC Pac (+G) (DD) RPc: 15%


( Neo-tANGO) (Total) Pac (+G) EC (DD) RPc: 20%
(2009)

lvarez T A (84%) RPc 20.9%


1414
(2010) A T (16%) RPc 12.4%

Breast Cancer Res Treat 2005;89:187


Proc. Ann. Soc Clin Oncol 2009;27(suppl:abstr 522)
Proc Amm Soc Clin Oncol 2010; abstr 548
CONCLUSIONES

Drogas tiles: Secuencia:


Antraciclinas Taxanos Antraciclinas
Taxanos (Slo mejora RPC, SVLE y SVG ??)
RESPUESTA PATOLGICA COMPLETA

ESQUEMAS

De acuerdo a grupo histolgico


Densidad Dosis Paclitaxel RH (-) mejor respuesta a antraciclinas
Edo. Ganglionar post QT (predictor)
Triple negativo
QT NEOADYUVANTE TRIPLE NEGATIVO.
QT NEOADYUVANTE TRIPLE NEGATIVO.
TAXANOS Y ANTRACICLINAS
TAXANOS Y ANTRACICLINAS
Referencia Poblacin Tratamiento Basal o TN RPC en SLE en TN
TN %
Carey 2007 107 pts Retrospectivo 34 27% SLE a 4:
EC II-III Adria-Ciclo +/- Txt 71%
Liedtke 2008 1118 pts Retrospectivo 255 22% SLP a 3:
EC I-III T-FAC 63%
Le Tourneau 96 pts Retrospectivo 43 28.6% NA
2007 EC IIB-III FAC x 4 vs FEC x 4
Bidard 2008 293 pts Retrospectivo 120 17% NA
T1-4, Nx FAC x 6 vs FAC x 6

ANTRACICLINAS Y TAXANOS ALCANZAN 17-28% RPC


ANTRACICLINAS Y TAXANOS ALCANZAN 17-28% RPC
QT NEOADYUVANTE TRIPLE NEGATIVO.
QT NEOADYUVANTE TRIPLE NEGATIVO.
PLATINOS
PLATINOS
Referencia Poblacin Tratamiento Basal o TN RPC en SLE en TN
TN %
Gronwald 25 pts Prospectivo 25 72% NA
2009 EC I-III Cisplatino x 4 ciclos
BRCA 1+
Sikov 2009 55 pts CBP c/4sem + Txl semanal 12 67% NA
TN
Leone 2009 674 pts Retrospectivo 125 34% NA
Loc Avanz CDDP o CBP + Docetaxel
+/- AC x 4
Frasci 2008 74 pts Prospectivo 74 62% SLE a 5:
EC II-III CDDP/Epi/Txl x 8sem 76%
OP CMF o FEC

LOS AGENTES PLATINADOS SON ACTIVOS


LOS AGENTES PLATINADOS SON ACTIVOS
EN TRIPLE NEAGATIVO
EN TRIPLE NEAGATIVO
PAPEL CISPLATINO EN NEOADYUVANCIA
TRIPLE NEGATIVO
% RPC
70 62
60
50
40 34
27 TN
30 22
17 NTN
20 11 11
10 4
0
0 0

Antraciclinas + Taxanos Platinos


Liedtke. J Clin Oncol 2008;26:1275-1281
Bidard. Ann Oncol 2008;19(7): 12615 Leone. J Clin Oncol 2009;(27), Abstr (625)
Carey. Clin Cancer Res 2007:13(8): 232934 Frasci. Ann Oncol 2009;20(7): 118592
EXISTE BENEFICIO DE AGREGAR PLATINOS A
UN SUBGRUPO ??
<50 aos con mutacin de BRCA1

Rgimen Pacientes RPC RPC (%)

CMF 14 1 7%

AC 23 5 22%

FAC 28 6 21%

AT 25 2 8%

Cisplatino 12 10 83%
Neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer
patients. J Clin Oncol 2009;27(Suppl.):15s. [abstr502].
Utilizar tratamiento Cisplatino
estndar RPc 34% (67%)

TRIPLE
NEGATIVO
Cisplatino
Cisplatino mejora RPC
Pacientes con mutacin
(No es estndar) BRCA1
TERAPIA BLANCO
Bevacizumab
NSABP GEPAR
Diseo T AC +/- BEva AC T +/- Beva
RPC sin Beva (1 y axila) 23% 14.9%
RPC con Beva (1 y axila) 27.6% 18.4%
RPC en RH pos
Sin Beva 11 % 7.7%
Con Beva 16.8% 7.8%
RPC en RH neg
Sin Beva 47% 27.9%
Con Beva 51% 39.3%

N Engl J Med 2012;366:299-309


N Engl J Med 2012;366:310-20.
CONCLUSIONES

Hasta el momento NO se No se ha observado


recomienda su uso beneficio

TERAPIAS
BLANCO
NSABP B-40
GEPARQUINTO
BA en RPC 4%
RPc 15 vs 17.5% (NS)
RH (-) vs (+)???
Her 2 positivo
HER 2 sobre expresado
Sobreexpresin de HER2 en
15- 25% de CaM

Normal (1x) Sobreexpresin


~ 25,000-50,000 receptores HER2 (10-100x)
Replicacin celular excesiva
HER2 hasta ~ 2,000,000
receptores HER2

Mediana de supervivencia desde el diagnstico:


Sobreexpresin de HER2 3 aos
Expresin normal de HER2 6-7 aos Pegram MD, et al. Cancer Treat Res. 2000;103:57-75.
Ross JS, et al. Am J Clin Pathol. 1999;112(suppl 1):S53-S71.
Slamon DJ, et al. Science. 1987;235:177-182.
Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by
adjuvant trastuzumab versus Neoadyuvant chemotherapy alone,
in patients with HER-2 positive: NOAH trial

Fase III. 334pts 334 pts

Ca. mama inflamatorio


o localmente avanzado
T3N1 o T4. Tx + N2 o N3 235 pts Her2
99 pts Her2 -
+
HER2 + y 1 gpo Her2 -

Adriamicina 60mg/m2 Paclitaxel 175mg/m2 QT +


QT QT
+ Paclitaxel 150mg/m2 x4c Trastuzumab
x 3 c.

Ciclofosfamida 600mg/m2 CX
Metotrexate 40mg/m2 RT
5 FU 600mg/m2 x 4c +/- Herceptin

Herceptin 8mg/m2 6mg/m2 x 10c


Lancet 2010 Jan 30;375(9712):377-84
Supervivencia libre progresin

Con Trastuzumab

Supervivencia global
SinTrastuzumab
Con Trastuzumab
HER 2+ QT + T HER 2+ QT
RC mama 43% 22% 0.0007
RC mama y axila 38% 19% 0.001
SinTrastuzumab

RG 87 % 74% 0.009
SLE 71 % 56 % HR 0.59
p=0.01
SVG 3 a 87 % 79 %
Toxicidad Cardiaca G3 2% 0%

Lancet 2010 Jan 30;375(9712):377-84


Neoadjuvant Treatment with Trastuzumab in HER2-
Positive Breast Cancer: GeparQuattro Study.

Capecitabine in Addition to Anthracycline- and


Anlisis del GeparQuattro Taxane-Based Neoadjuvant Treatment in
Pacientes con HER2 (+) vs HER2 (-) Patients With Primary Breast Cancer: Phase III
GeparQuattro Study

N=445 HER 2 (+)


N= 1050 HER 2 (-) HER-2 (+) HER-2 (-)
RPC 31.7% RPC 15.7%
Residual in situ 14.2% Residual in situ 5.2%
Predictor de respuesta -
(RH Neg)
Conservacin mama: Conservacin mama: 64.7%
63.1%

JCO 2010;28:2024-2031.
Efficacy of Neoadjuvant Therapy With Trastuzumab Concurrent
With Anthracycline- and Nonanthracycline-Based Regimens for
HER2-Positive Breast Cancer
MD Anderson 2001-2009
300pts, Her 2+. Manejo con QT Neoadyuvante

PH x 4c
TCH x 6c
FECH x 4c
Ciruga
Ciruga
H x 1 ao
H x 1 ao

PH - FEC TCH p
Las antraciclinas RPC 60.6% 43.3% 0.016
incrementan RPC
SLRecaida 3 aos 93% 71% 0.001

La calidad de la SLRecaida 3 aos en RPC 97% 88% 0.008


RPC es superior SG a 3 aos 96% 86% 0.008
con antraciclinas
(SLR y SG) SG a 3 con RPC 100% 92% 0.001
Cancer 2012 May 1;118(9):2385-93
Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and
trastuzumab in women with locally advanced, infl ammatory, or
early HER2-positive breast cancer (NeoSphere)

407 pts. Her 2. QT neoadyuvante. Operable


Multicntrico

Trastuzumab
PertuzumabPertuzumab Pertuzumab Pertuzumab
Trastuzumab Docetaxel TrastuzumabPertuzumab
Trastuzumab Pertuzumab
Docetaxel
Trastuzumab
Docetaxel Docetaxel Trastuzumab Docetaxel
Docetaxel
Resp Patol 29 45.8 16.8 24
completa
RPC y Gg neg 21.5 39.3
Ciruga 11.1 17.7
PC t Gg pos 7.5 6.5 5.6 6.3
RPC en RH pos 20 23 5.9 17.4
RPC en RH neg 36.8 63.2 27.3 30

Lancet Oncol 2011; on line 7 dic 2011.


Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive
early breast cancer: NeoALTTO
455 pts
Her2 positivo
T2-T4b

149 pts 152 pts


6 sem 154 pts
Lapatinib 1500mgs Trastuzumab Trastuzumab
4mg/m2 2mg/m2 Lapatinib 1000mgs

12 sem Paclitaxel 80mg/m2


Paclitaxel 80mg/m2 Paclitaxel 80mg/m2
Lapatinib Trastuzumab Trastuzumab +
Lapatinib

CIRUGA

52 sem Lapatinib 1500mgs


Trastuzumab Trastuzumab
2mg/m2 Lapatinib 1000mgs

Lancet 2012; 379: 63340


G3-4 % Lapatinib Trastuzum Lapatinib +
Trastuzum
Diarrea 23.4 2 21.1

Heptica 18.1 7.4 10.6


Respuesta %

Neutrop 15.9 2.6 8.5

Cutnea 6.5 2.7 6.6

Respuesta %

Es posible que la
combinacin de QT +
Trastuzumab + Lapatinib
incremente la RPC
Mayor % en RH negativos
RH positivos RH negativos
Lancet 2012; 379: 63340
No. pts Fase QT Terapia Her2 RPC (1 y
axila)
Noah III AT T o CMF Trastuzumab 38
AT T o CMF - 19
Gepar 1,509 III EC Txt o Capec Trastuzumab 16
Quattro (445) EC Txt o Capec - 31
NeoSphere 417 II Docetaxel Trastuzumab 22
Docetaxel Pertuzumab 18
Docetaxel Trastuzumab y pertuzumab 39
No QT Trastuzumab y pertuzumab 11
NeoAltto 455 III Paclitaxel Trastuzumab 28
Paclitaxel Lapatinib 20
Paclitaxel Trastuzumab y Lapatinib 47
Gepar 594 III EC y Docetaxel Trastuzumab 45
Quinto EC y Docetaxel Lapatinib 30
Cher Lob 121 II Paclitaxel y FEC Trastuzumab 25
Paclitaxel y FEC Lapatinib 26
Paclitaxel y FEC Trastuzumab y Lapatinib 47
NSABP 41 529 III AC T Trastuzumab 49.1
AC T Lapatinib 47.4
AC T Trastuzumab + Lapatinib 60.4
Conclusiones QT neoadyuvante
Permite llevar a la paciente a Ciruga conservadora
(hasta en 60 - 81%)
De manera global, sin diferencia en SG vs QT ADY

Mejor apego a dosis total de Quimioterapia vs ADY

Beneficio en SG: RPC > RP > EE > PE con QT

RESPUESTA PATOLOGICA COMPLETA


Triple negativo: 17-62%
En Receptores positivos: 11-22%
En Her 2 (manejo con Anti Her): 23-63%
Frmacos comunes a todos grupos
Antraciclinas y Taxanos

Beneficio en secuencia Taxano Antraciclina

Beneficio en Densidad de dosis Paclitaxel

Diferentes frmacos para cada subtipo histolgico


Triple Negativo: Cisplatino y Bevacizumab
Her2 Positivo: Trastuzumab, Pertuzumab, Lapatinib
En Her 2 positivo
Se incrementa la RPC al combinar terapia anti Her,
riesgo toxicidad
QT ADYUVANTE
QT Adyuvante en Cncer de Mama

Objetivos

Eliminar micrometstasis

Disminuir riesgo recurrencia

Incrementar supervivencia
global

Hunt, Robb. Breast Cancer. Springer Science. 2 Edicin 2008


QT ADYUVANTE EN MAMA

QUIENES SE BENEFICIAN?

Reduccin Recurrencia 30%


Alto riesgo

Reduccin Recurrencia 1%
Bajo riesgo

Hunt, Robb. Breast Cancer. Springer Science. 2 Edicin 2008


QT ADYUVANTE

Factores a considerar

RH - Her2Neu
Edad
Afeccin ganglionar
Comorbilidades
Tamao y grado tumoral

Estado menopusico

Decisin de la paciente

NCCN Guidelines Version 3.2013


Breast Cancer
QT ADYUVANTE EN MAMA

Seleccin adyuvancia

Guas NCCN

St. Gallen

Adjuvant! Online

Oncotype Dx

MammaPrint
QT ADYUVANTE EN MAMA

Categoras de Riesgo, St. Gallen 2007


Bajo Ganglios Negativos y todas las siguientes:
pT 2 cm
Grado 1
Ausencia de invasin vascular
RE y/ RP (+)
Her2/neu (-)
35 aos
Intermedio Ganglios Negativos y una de las siguientes:
pT >2cm
Grado 2-3
Presencia de invasin vascular
RE y/o RP ausentes
Her2/neu (+++) o amplificado
<35 aos
1-3 Ganglios positivos y:
RE y/o RP (+)
Her2/neu (-)

Alto 1-3 Ganglios positivos y:


RE y/o RP (-)
Her2/neu (+++) o amplificado
4 Ganglios positivos

Annals of Oncology 2007;18(7):1133-1144


QT ADYUVANTE EN MAMA

Categora de Respuesta Endcrina Respuesta Endcrina Sin respuesta


Riesgo incierta endcrina
Bajo Hormonoterapia sola Hormonoterapia sola -------------
Intermedio Hormonoterapia sola QT Hormonoterapia QT
QT Hormonoterapia
Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab
Her2+

Alto QT Hormonoterapia QT Hormonoterapia QT


Her2+ Trastuzumab Trastuzumab Trastuzumab

Annals of Oncology 2007; 18(Supplement6):vi63vi65


Annals of Oncology 2007;18(7):1133-1144
QT ADYUVANTE EN MAMA

St GALLEN 2011
Subtipo Tratamiento Notas
Luminal A Hormonoterapia QT en caso de riesgo por ganglios

Luminal B (Her2 negativo) Hormonoterapia +/- Considerar QT en nivel bajo de RH


Quimioterapia
Luminal B (Her2 positivo) Quimioterapia + Terapia anti Her2
+ Hormonoterpia
Her 2 +++ (no luminal) Quimioterapia + Anti Her2 T1a pueden considerarse para
observacin
Triple Negativo Quimioterapia
Tipos especiales Hormonoterapia
Sensible hormono (cribiforme,
medular, mucinoso)

No sensible hormono (apcrino, Quimioterapia Medular y adenoideo qustico


medular, adenoideo qustico, puede no requerir QT en Gg
metaplstico) negativos

Annals of Oncology 22:17361747,2011


QT ADYUVANTE EN MAMA

Adjuvant! Online

Informacin clnico-patolgica.
Edad, comorbilidades, RH,
tamao tumoral, grado
histolgico, estado ganglionar
y tratamiento adyuvante.

Pronstico SV a 10 aos
Seleccin tratamiento

www.adjuvantonline.com
A Multigene Assay to Predict Recurrence of
Tamoxifen-Treated, Node-Negative Breast Cancer. NSABP B14
Oncotype Dx

668 pts/2892
NSABP B14 1
N (-), RH (+) % sin recada sistmica 1
Adyuvancia 2
2
con
Tamoxifeno vs
Placebo 1 P <0.001
1 P <0.001
85% sin 2 P <0.001
recada 2 P <0.001
a 10 aos

21/ 250 genes


Aos

Categora % pts % Recurrencia a 10


Bajo (<18) 51 6.8
Intermedio (18-30) 22 14.3
Alto (31) 27 30.5
Paik. N Engl J Med 2004;351:2817-26
Gene Expression and Benefit of Chemotherapy in Women With Node-Negative,
Estrogen ReceptorPositive Breast Cancer.
NSABP B20 Oncotype Dx

Paik. J Clin Oncol 2006. 24:3726-3734.


Hormone Therapy With or Without Combination Chemotherapy in Treating
Women Who Have Undergone Surgery for Node-Negative Breast Cancer
(The TAILORx Trial)

Ganglios Neg, RH-Pos

Oncotype DX

RS 11-25
Hormonoterapia RS >25
RS <10 vs Quimioterapia
Hormonoterapia Quimioterapia + +
Hormonoterapia Hormonoterapia
MammaPrint
SVG 10 aos
Nmero de Genes 70 Bajo
Tejido Fresco/Congelado Riesgo

Pacientes candidatos Ganglios negativos, RE+ -, <61 aos, TT


5cm
Reporta Supervivencia a 10 aos
Alto
Riesgo
Riesgo SVG 10 aos
Bajo 96%
Alto 50%

J Nat Cancer Institute 2006;98(17):1183-1192


N Engl J Med 2002;347(25):1999-2009
QT ADYUVANTE EN MAMA

RE(+), RP(+) Her2 (-)


5mm o N0 Considerar HT
5mm o N0 Considerar HT
microinv.
microinv. N mi HT +/- QT
N mi HT +/- QT

T1-T3 Bajo HT
Bajo HT
N0T1-T3
o mi
N0 o mi Interm HT +/- QT
21
RH + > 5mm 21 Interm HT +/- QT
genes
HerRH
2 -+ > 5mm genes Alto QT + HT
Her 2 - Alto QT + HT
No
No HT +/- QT
hecho HT +/- QT
N+ hecho
N+ HT + QT
HT + QT

NCCN Guidelines Version 3.2014


Breast Cancer
QT ADYUVANTE EN MAMA

RE(-), RP(-), HER2(-)

N0 Vigilancia
5mm o N0 Vigilancia
5mm o
microinv.
microinv. N mi Considerar QT
N mi Considerar QT
T1-T3
6-10mm Considerar QT ***
N0T1-T3
o mi 6-10mm Considerar QT ***
N0 o mi
Quimioterapia
RH + > 10mm Quimioterapia
(Categora 1)
Her RH +
2 +++ > 10mm (Categora 1)
Her 2 +++
N+ Quimioterapia
N+ Quimioterapia
(Categora 1)
(Categora 1)

*** 0.6-1 cm, N (-):


PLV intramamaria, alto grado, RH
(-)
Categora 2B NCCN Guidelines Version 3.2013
Breast Cancer
CONCLUSIONES
QT ADYUVANTE

Indicaciones NCCN:

N(+), T >1 cm o N(-), RH (-), T>1cm, Categora 1

Oncotype Dx, en T 0.6-1cm, N (-), RH (+), Her2 (-), 2A

Estimacin recurrencia y beneficio de QT

Beneficio SLE 10. QT adyuvante, grupo alto riesgo


ESQUEMAS QT adyuvante
Her2 negativo
Esquema Frmacos
AC T Adriamicina, Ciclofosfamida, Paclitaxel dosis densas
TC Docetaxel, Ciclofosfamida
FAC 5-FU, Adriamicina, Ciclofosfamida
FAC T 5-FU, Adriamicina, Ciclofosfamida, Paclitaxel
TAC Docetaxel, Adriamicina, Ciclofosfamida
AC Adriamicina, Ciclofosfamida
FEC 5FU, Epirrubicina, Ciclofosfamida
FEC T 5FU, Epirrubicina, Ciclofosfamida, Paclitaxel
EC Epirrubicina, Ciclofosfamida
CMF Ciclofosfamida, Metotrexate, 5 FU

NCCN Guidelines Version 3.2013


Breast Cancer
Combination Chemotherapy as an Adjuvant Treatment
in Operable Breast Cancer
Bonadonna et al.

n=207
Quimioterapia
n=386 (CMF 12 ciclos)
Mastectoma
Cncer de mama Radical
Ganglios +
n=179
Observacin

Ciclofosfamida: 100mg/m VO Da 1-14


Metotrexate: 40mg/m IV D1 y D8
5-Fluorouracilo: 600mg/m IV D1 y D8

N Engl J Med 1976;294:405-410


Combination Chemotherapy as an Adjuvant Treatment
in Operable Breast Cancer
Bonadonna et al.

RECURRENCIA A 27 MESES DE SEGUIMIENTO


Observacin CMF p
Global 24% 5.3% 0.00001
1-3 ganglios 16.8% 3.6% 0.01
4 ganglios 40.7% 8.8% 0.001
Premenopusica 24.3% 5.2% 0.01
Postmenopusica 23.7% 5.3% 0.001
T1 18.1% 5.5% 0.23
T2 22.7% 4.5% 0.0001
T3 8.1% 8.3% 0.1

N Engl J Med 1976;294:405-410


30 years follow up of randomised studies of adjuvant CMF
in operable breast cancer
Gianni Bonadonna et al.

SLE SG

CMF Obs
47% 58%

Tasa recurrencia distancia

Observacin CMF HR p
SLE 28.5 22% 29% 0.71 0.005
SG 28.5 16% 25% 0.79 0.04
BMJ 2005;330:1-6
QT ADYUVANTE
ANTRACICLINAS
Two Months of Doxorubicin-Cyclophosphamide With and Without Interval
Reinduction Therapy Compared With 6 Months of CMF in Positive-Node Breast
Cancer Patients With Tamoxifen-Nonresponsive Tumors.
NSABP B15 - Bernard Fisher et al.

n= 734
AC 4 ciclos

n= 2194 n= 728
Mastectoma o
Ca mama operable AC 4 ciclos,
Tumorectoma
Oct 1984-1988 6 meses: CMF x 3

n=732
Adriamicina: 60mg/m IV
CMF 6 ciclos
Ciclofosfamida: 600mg/m IV (convencional)
Cada 21 das

Ciclofosfamida: 750mg/m IV Objetivos: SLE, SLED y SG


Metotrexate: 40mg/m IV D1 y D8
5-FU: 600mg/m IV D1 y D8
Cada 28 das
JCO, Vol 8, No 9 (September), 1990: pp 1483-1496
Two Months of Doxorubicin-Cyclophosphamide With and Without Interval
Reinduction Therapy Compared With 6 Months of CMF in Positive-Node Breast
Cancer Patients With Tamoxifen-Nonresponsive Tumors.
NSABP B15 - Bernard Fisher et al.

SLE SLE Distancia SV Global

Sin diferencias en SLE SG entre los 3 grupos

JCO, Vol 8, No 9 (September), 1990: pp 1483-1496


Doxorubicin with fluorouracil and cyclophosphamide (FAC regimen) versus
methotrexate with fluorouracil and cyclophosphamide (CMF regimen) as adjuvant
chemotherapy for operable breast cancer:
A study by the GEICAM group (8701)

n= 480
FAC
n= 985 6 ciclos
T13 N02 M0 Ciruga
Nov 1987- Dec 1991 n= 505
CMF
5 Fluorouracilo: 500mg/m IV
Adriamicina: 50mg/m IV 6 ciclos
Ciclofosfamida: 500mg/m IV
Cada 21 das

Objetivos: SLE y SG
Ciclofosfamida: 600mg/m IV
Metotrexate: 60mg/m IV
5-Fluorouracilo: 600mg/m IV
Cada 21 das
Annals of Oncology 14: 833842, 2003
Doxorubicin with fluorouracil and cyclophosphamide (FAC regimen) versus
methotrexate with fluorouracil and cyclophosphamide (CMF regimen) as adjuvant
chemotherapy for operable breast cancer:
A study by the GEICAM group (8701)

Parmetros de Supervivencia

Seguimiento Todos

SLE (aos)

SVG (aos)

SLE p=0.046 SLE p=0.379 SLE p=0.056

SVG p=0.0378 SVG p=0.839 SVG p=0.180

Annals of Oncology 14: 833842, 2003


QT ADYUVANTE
ESQUEMAS CON EPIRUBICINA

Estudio N Esquema SVLE5a SVG5a HR


MA5 351 FEC 63% 77%
359 CMF 53% 70% 23%
FASG 276 FEC100 66.3% 77%
289 FEC50 54.8% 70% 25%
Belga* 255 FEC100 80% 92% 27%
267 EC60 72% 89% 11%
255 CMF 78% 91%

J Clin Oncol 2001,19:3103-10


* 3 aos de seguimiento
J Clin Oncol 2005;23:5166-70
J Clin Oncol 2005;23:2686-93
Randomized Trial of Intensive Cyclophosphamide, Epirubicin,
and Fluorouracil Chemotherapy Compared With CMF in Premenopausal Women
With Node-Positive Breast Cancer.
Mark N. Levine et al.

n= 351
FEC
n= 710
Mastectoma o 6 meses
Ca mama operable
Ganglios + Tumorectoma
+ DRA + RT n= 359
Dec 1989- Jul 1993
CMF
6 meses

5 Fluorouracilo: 500mg/m D1 y D8
Epirubicina: 60mg/m D1 y D8
Ciclofosfamida: 75mg/m VO D1-14
Cada 21 das FEC CMF
Objetivos Valor p
(n = 351) (n = 359)

Ciclofosfamida: 100mg/m VO D1-14 SLR 5 aos 63 53 .009


Metotrexate: 40mg/m IV D1 y D8 SG 5 aos 77 70 .03
5-FU: 600mg/m IV D1 y D8
Cada 28 das
J Clin Oncol. 1998;16:2651-2653.
Randomized Trial Comparing Cyclophosphamide, Epirubicin, and Fluorouracil With
Cyclophosphamide, Methotrexate, and Fluorouracil in Premenopausal Women
With Node-Positive Breast Cancer: Update of
National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Trial MA5
Mark N. Levine et al.

100 100

80 80
62%
60 52% 60
SLR

58%

SG
40 40
45% HR=1.18 P: 0.085
HR=1.31 P: 0.007
20 20
FEC CMF
0
FEC CMF
0
0 5.0 10.0
0 5.0 10.0
Aos Aos

J Clin Oncol 23:5166-5170. 2005


QT Adyuvante en Cncer de Mama

CONCLUSIONES
QT ADYUVANTE - ANTRACICLINAS

CMF es mejor a Observacin en SLR y SG

AC 4 ciclos EC = CMF 6 ciclos

FAC 6 ciclos ( FEC) > CMF x 6 en SLR, SG (FAC)

QT basada en antraciclinas mejora SLR Vs No QT

QT antraciclinas, reduce riesgo mortalidad Vs No QT


QT ADYUVANTE
TAXANOS
Paclitaxel After Doxorubicin Plus Cyclophosphamide
As Adjuvant Chemotherapy for Node-Positive Breast Cancer:
Results From NSABP B-28
Eleftherios P. Mamounas et al.
AC ACT
Raza blanca 85.6% 85%
n= 1529 60% 58.4%
T 2cm
n= 3060 AC
>2-4cm 32.3% 32.5%
T13 N01 M0 4 ciclos
Ago 1995- May 1998 >4cm 7.6% 9%
Mrgenes (-) n= 1531
1-3 ganglios 70% 69.9%
Paclitaxel
Ganglios (+) AC
4-9 ganglios 26.2% 25.9%
4 ciclos
4 ciclos
10 ganglios 3.9% 4.2%
Mastectoma 53.6% 53.4%
Adriamicina: 60mg/m
Ciclofosfamida: 600mg/m RE+ 66.3% 65.7%
Cada 21 das

Adriamicina: 60mg/m Objetivos: SLE y SG


Ciclofosfamida: 600mg/m
Paclitaxel: 225mg/m
Cada 21 das
J Clin Oncol 2005;23:3686-3696
Paclitaxel After Doxorubicin Plus Cyclophosphamide
As Adjuvant Chemotherapy for Node-Positive Breast Cancer:
Results From NSABP B-28
Eleftherios P. Mamounas et al.

SLE Supervivencia Global

J Clin Oncol 2005;23:3686-3696


Improved Outcomes From Adding Sequential Paclitaxel but Not From Escalating
Doxorubicin Dose in an Adjuvant Chemotherapy Regimen for Patients With Node-
Positive Primary Breast Cancer
CALGB 9344 - I. Craig Henderson et al.

n= 1048 Objetivo 1: SLE,


Objetivos 2: SG, Toxicidad
AC x 4
A: 60mg/m
n= 3121
T13 N01 M0 n= 1040
May 1994- Abr 1999 AC x 4
Mrgenes (-) A: 75mg/m Paclitaxel
Ganglios (+) 4 ciclos
n= 1033
AC x 4
Adriamicina: 60, 75 o 90mg/m A: 90mg/m
Ciclofosfamida: 600mg/m No Paclitaxel
Paclitaxel: 175mg/m
Cada 21 das por 4 ciclos

Filgastrim 5 mcg/kg/d,
Ciprofloxacino, 750 mg cada 12 hrs J Clin Oncol 2003;21:976-983
Improved Outcomes From Adding Sequential Paclitaxel but Not From Escalating
Doxorubicin Dose in an Adjuvant Chemotherapy Regimen for Patients With Node-
Positive Primary Breast Cancer
CALGB 9344 - I. Craig Henderson et al.

AC ACT
Raza blanca 83% 84% SG
SLE
HR p
Pre-menop 62% 61%
Recurrencia 74%
Dosis Doxo 35%
pT 2cm 35%
64%
60 v 90 mg/m2
pT >2-5cm 53% 0.97 52%
NS
60 v 75 mg/m2 0.99 NS 68%
pT >5cm 12% 0.83 13%
Taxol vs No TXL 0.0023
58%
1-3 ganglios
Muerte 47% 46%
Dosis Doxo
4-9 ganglios 42% 0.91 42%
60 v 90 mg/m2 NS
60 v 75 mg/m2 0.96 NS
10 ganglios 12% 12%
Taxol vs No TXL 0.82 0.0064
RH+ 66% 67%
Mastectoma 70% 69%

J Clin Oncol 2003;21:976-983


Phase III Trial Comparing Doxorubicin Plus Cyclophosphamide With Docetaxel Plus
Cyclophosphamide As Adjuvant Therapy for Operable Breast Cancer.
US Oncology Research Trial 9735
Stephen Jones et al.

Objetivo 1: SLE
Objetivo 2: SVG

n= 510
TC AC
AC
RH+ 73%
n=1016 69% 4 ciclos
Jul 1997- Ene
0 ganglios 48%2000 49%
Ca mama EC I-III
1-3 ganglios 41% 42%
Mastectoma o
Tumorectoma + DRA9% n= 506
4 ganglios 11%
TC
Edad media 52 51 4 ciclos

Adriamicina: 60mg/m Docetaxel: 75mg/m


Ciclofosfamida: 600mg/m Ciclofosfamida: 600mg/m
Cada 21 das Cada 21 das
J Clin Oncol 2006 24:5381-5387
Phase III Trial Comparing Doxorubicin Plus Cyclophosphamide With Docetaxel Plus
Cyclophosphamide As Adjuvant Therapy for Operable Breast Cancer.
US Oncology Research Trial 9735
Stephen Jones et al.

Supervivencia
Supervivencia Global
Libre de Enfermedad
Seguimiento: 5.5 aos

SLE:
TC 86% Vs AC 80%
HR: 0.67
p=0.015

SVG:
TC 90% Vs AC 87%
HR: 0.76
p=0.13

J Clin Oncol 2006 24:5381-5387


Docetaxel With Cyclophosphamide Is Associated With an Overall Survival Benefit
Compared With Doxorubicin and Cyclophosphamide:
7-Year Follow-Up US Oncology Research Trial 9735
Stephen Jones et al.

Supervivencia Libre Enfermedad Supervivencia Global

7 aos 7 aos

TC 81% Vs AC 75% TC 87% Vs AC 82%


HR: 0.74, p=0.033 HR: 0.69, p=0.032

J Clin Oncol 2009;27:1177-1183


Adjuvant Docetaxel for Node-Positive Breast Cancer
BCIRG 001 - Miguel Martin et al.

Objetivo 1 SLE
Objetivos 2: SG, Toxicidad, QoL TAC FAC
Edad media 49
n= 745 49
n= 1491 Premenopausia TAC 54.8%
56.5%
T13 N01 M0 T1 6 ciclos 42.9%
39.7%
Jun 1997- Jun 1999 Ciruga T2 52.6% 51.3%
Mrgenes (-) T3 7.7%
n= 746 5.8%
Ganglios (+) 1-3 ganglios FAC 61.5%
62.7%
4 ganglios 37.3%
6 ciclos 38.5%
RH (+) 76.1% 75.7%
Mastectoma 59.7% 58.8%

Adriamicina: 50 mg/m Adriamicina: 50 mg/m


Ciclofosfamida: 500mg/m Ciclofosfamida: 500mg/m
5 Fluorouracilo: 50 mg/m Docetaxel: 75mg/m
Cada 21 das Cada 21 das
N Engl J Med 2005;352:2302-13
Adjuvant Docetaxel for Node-Positive Breast Cancer
BCIRG 001 - Miguel Martin et al.

SLE, Anlisis de subgrupos


Supervivencia Libre de Enfermedad Supervivencia Global

75% vs 68% 87% vs 81%


HR 0.72 p=0.001 HR 0.70 p=0.008

N Engl J Med 2005;352:2302-13


Adjuvant Docetaxel for Node-Positive Breast Cancer
BCIRG 001 - Miguel Martin et al.

Toxicidad
TAC FAC p
Anemia G3-4 4.3% 1.6% 0.003
Neutropenia G3-4 65.5% 49.3% <0.001
Calidad de Vida
Trombocitopenia G3-4 2% 1.2% 0.23
Neutropenia febril 24.7% 2.5% <0.001
Neutropenia + Infeccin 12.1% 6.3% <0.001
SIN DIFERENCIA
Astenia G3-4 11.2% 5.6% <0.001
Estomatitis G3-4 7.1% 2% <0.001
Amenorrea 61.7% 52.4% 0.007
Diarrea G3-4 3.8% 1.8% 0.02
Mialgias 26.7% 9.9% <0.001
Neuropata 25.5% 10.2% <0.001
N Engl J Med 2005;352:2302-13
Breast Cancer Subtypes and Response to Docetaxel in
Node-Positive Breast Cancer: Use of an Immunohistochemical
Definition in the BCIRG 001 Trial
Judith Hugh et al.

SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD

Her2Neu
RH(+), POSITIVO
HER2(-), Ki67 Bajo Triple
RH(+), Negativo
HER2(+), Ki67 Alto

J Clin Oncol 2009;27:1168-1176


Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in
node-positive breast cancer: 10-year follow-up of the
phase 3 randomised BCIRG 001 trial
John R. Mackey

Supervivencia
Supervivencia
Libre Global
Enfermedad

SLE
TAC 62% Vs FAC 55%
HR: 0.80, p=0.0043

SVG
TAC 76% Vs FAC 69%
HR: 0.74, p=0.0020

Lancet Oncol 2013; 14: 7280


Adjuvant Docetaxel for High-Risk, Node-Negative Breast Cancer
GEICAM 9805 - Miguel Martin et al.

Objetivo 1 SLE TAC FAC


Objetivos
Edad 2: SG, Toxicidad,
media 50 QoL
49
Premenopausia 52.9% 52.2% n= 539
T1 52.9% 47.8% TAC
T2 n= 106044.7% 49.5%
6 ciclos
T3 T13 N0 M0
2.4% 2.5%
Ciruga
Jun 1999- Mar 2005
Grado 1 7.1% 6.5% n= 521
Factor
Grado 2 riesgo St Gallen44.1%
40.1% FAC
Grado 3 48.1% 44.3%
6 ciclos
RH (+) 63.8% 67%
Mastectoma 42.3% 47.9%

Adriamicina: 50 mg/m Adriamicina: 50 mg/m


Objetivo primario: SLE
Ciclofosfamida: 500mg/m Ciclofosfamida: 500mg/m
5 Fluorouracilo: 50 mg/m Docetaxel: 75mg/m
Cada 21 das Cada 21 das
N Engl J Med 2010;363:2200-10
Adjuvant Docetaxel for High-Risk, Node-Negative Breast Cancer
GEICAM 9805 - Miguel Martin et al.

Supervivencia
Supervivencia
Libre de
Global
Enfermedad

SLE
TAC 87.8% Vs FAC 81.7%
HR: 0.68, p=0.01

SVG
HR 0.68 TAC 95.2% Vs FAC 93.5%
HR: 0.76, p=0.29

N Engl J Med 2010;363:2200-10


Adjuvant Docetaxel for High-Risk, Node-Negative Breast Cancer
GEICAM 9805 - Miguel Martin et al.

SLE, anlisis de subgrupos


Subgrupo ms beneficiado de acuerdo a RH y Her2

SLE
TAC 95.2% Vs FAC 93.5%
HR: 0.48, p=0.02

N Engl J Med 2010;363:2200-10


QT ADYUVANTE
TAXANOS SECUENCIALES
Estudio Esquema Meses N SVLE SVG
Seg.

CALGB A (60,75,90)C (600)x4 + P 69 3121 N+ HR 0.83 HR 0.82


9344 175 x 4 P=0.0023 P=0.0064

NSABP AC (60/600)x4 65 3060 N+ HR 0.83 HR 0.98


B-28 ACx4 + P 225x4 P=0.006 P=0.46

PACS 01 FEC 100x6 60 1999 N+ HR 0.83 HR 0.77


FECx3 D 100x3 P=0.014 P=0.017

GEICAM FEC 90x6 47 1248 N+ HR 0.64 HR 0.74


9906 FEC x4 sP 100x8 P=0.0009 P=0.137

MDACC FACx8 60 524 I-IIIB HR 0.70 NR


94-002 P250x4-FAC x4 P=0.09
QT ADYUVANTE
TAXANOS CONCOMITANTES
Estudio Esquema Meses N Pacientes SVLE SVG
seg

BCIRG 001 TACx6 55 1491 N+ HR 0.72 HR .70


FACx6 P= 0.0010 P=0.0080

ECTO Ax4- 31 1355 T>2 cm HR 0.66 HR 0.71


CMFx4ATx4- P= 0.01 P=0.71
CMFx4ATx4-
CMFx4 (neo)

E2197 AT (60/60) 53 2952 N0 o N1-3 HR 1.03 HR 1.09


AC (60/600) T>1 cm P=0.70 P=0.49

RAPP 01 AC(60/600)x4 24 627 N1-3 NR NR


AT (60/75) x 4
TAXANOS Y ANTRACICLINAS

CUL PRIMERO?
SECUENCIA
TAXANOS - ANTRACICLINAS
Estudios aleatorios que investigan la mejor secuencia de Antraciclinas y Taxanos
AUTOR No. Pacientes Esquema QT Resultados

Cardoso 20 A Doc IRD 100% para ambas drogas y


(2001) 14 Doc A ambos grupos

Piedbois *31 EC Doc (DD) IRD:E 0.97;Doc 0.81


(2007) *34 Doc EC (DD) IRD:E 0.96;Doc 0.96

Puhalla *28 AC Doc (DD) IRD: AC 0.98; Doc 0.82


(2008) *28 Doc AC (DD) IRD: AC 0.95; Doc 0.96

WILDIERS 58 FEC Doc (+ DD) dosis: FEC 5%; Doc 17%


(2009) 59 Doc Fec (+ DD) dosis: FEC 5%; Doc 3%

DD: dosis Anticancer Res 2001;21:789


IRD: Intensidad Relativa de Dosis Ann Oncol 2007;18:52
* Uso de FEC-G J Clin Oncol 2008;26:1691
Breast Cancer Res 2009;114:103
Clinical Outcome of Two Sequences of Administering Paclitaxel
(P) and Anthracyclines (A) as Primary Systemic Therapy (PST) and
Adjuvant Chemotherapy (ACT) in Breast Cancer (BC) Patients:
M. D. Anderson Cancer Center

Retrospectivo
Retrospectivo (1994-2009).
(1994-2009). Secuencias:
Secuencias:
Paclitaxel
Paclitaxel Antraciclina
Antraciclina Palitaxel
Palitaxel 3,010 pts
Ca Mama ECI-III

QT NEOADYUVANTE PA AP
32% RH Neg
88% Her2 Neg
SLR a 5 1,414 pts 79% 61.2%
1,596 pts
Neoadyuvante Adyuvante
SG a 5 84.2% 71.3%

PA AP PA AP
(1,188, 84%) (226, 16%) (1,196, 75%) (400 25%)
Taxane-Based Combinations As Adjuvant Chemotherapy of
Early Breast Cancer: A Meta-Analysis of Randomized Trials
M. De Laurentiis et al.

CONCLUSIONES

Beneficio de agregar taxanos


Supervivencia Global y SLE
Independientemente de RE, Nmero de
Ganglios, Edad, Her2
Grupo ms beneficiado: Her2 Positivo

J Clin Oncol 2008;26:44-53


Beneficio en agregar QT al paciente en adyuvancia.
Supervivencia global y Supervivencia libre de recada
Frmacos preferidos: Antraciclinas y Taxanos

No define subtipos (Luminal A, B, Her2, Triple Neg.)


Presentaciones poco frecuentes
No combinaciones ideales

Lancet 2012; 379: 43244


Trastuzumab adyuvante empleado en ms de >13,000 pacientes
tratadas en 4 estudios aleatorios

, immunohistochemistry; Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med 2005; 353: 1659-1672.


H, fluorescence in situ hybridisation Romond EH et al. N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684.
Slamon D et al. Oral presentation 52 at the 29th SABCS,
Metaanlisis
Supervivencia Global
HERA
n=3387

NSABP B31/N9831

BCIRG 006

FinHER

Global

The Oncologist 2008;13:620630


CONCLUSIONES ADYUVANCIA
Trastuzumab ofrece beneficio en SLE
riesgo recurrencia: 35-45%
Beneficio en recurrencia local y a distancia
Trastuzumab ofrece beneficio en SG
riesgo de muerte: 22-48%
Tiempo de tratamiento: 1 ao
6 meses no es igual y 2 aos no es superior
Existe riesgo de cardiotoxicidad
RR 7.6 para falla cardiaca (0.4-5.1% de los pacientes tratados)
Usualmente reversible
Se minimiza con algunas estrategias
QT CA MAMA METASTASICO
Factores que influyen en seleccin de Tx

Edad QT Adyuvante
Sntomas Respuesta a QT previa
ECOG PLE: < 12 meses
Enfermedades Concomitantes Dosis Acumulada
Predileccin del Paciente

Agresividad tumoral
Sitio, nmero y volumen de Mets
Mets Hepticas
RH
HER- 2/neu (+++)

The Oncologist 2004;9:617-632


Eleccin de la modalidad de tratamiento

BAJO FACTORES PRONSTICOS ALTO


SI RH NO
NO Her 2 SI
> 2 a. ILE < 2 a.
Limitada # de metstasis Extensa
Hueso Sitio de metstasis Visceral
NO Involucro de rganos vitales Si

Hormonoterapia Quimiotrapia

The oncologist 9:617 - 632,2004


Ann of Oncol 18:215-225, 2007
117
Eleccin del tratamiento

1.- sntomas?

2.- sitio de metstasis?

3.- exposicin previa a trastuzumab?

4.- exposicin previa a antraciclenos?

5.- ECOG
SISTMICO
ER - y/o RP
PLE corto
ER + y/o RP
Rpida progresin
PLE prolongado
visceral
TRASTUZUMAB Terapia endocrina
refractaria

HT HER 2 NEU +
QT
METSTASIS SEAS

BISFOSFONATOS

Brest Cancer Research 2007;9:33-35


1 LNEA QT
RESPUESTAS GLOBABLES
Frmaco 1A LNEA % 2A LNEA %
ADRIAMICINA 40-50 32-36
EPIRRUBICINA 52-68 25-35
PACLITAXEL 29-63 19-57
DOCETAXEL 47-65 39-58
CAPECITABINE 20-30 20-27
GEMCITABINE 23-37 13-41
VINORELBINE 40-44 17-36

Breast Cancer Res and Treat 2005;89:S9-


S15
Cytotoxic and Hormonal Treatment for Metastatic
Breast Cancer: A Systematic Review of Published
Randomized Trials Involving 31,510 Women. R. Fossati

1975-1997 TRATAMIENTO N ORR HR


15 ECC
2242 pts.
Poliqt vs Mono qt 2242 1.79* 0.72*

RESPUESTAS GLOBALES Antra vs No 5241 1.30* 0.96


Poliquimioterapia 48% antracilinas
Monoterapia 34%

SVG
RR 0.82 IC 95% 0.75-0.90 Taxanos vs No Taxanos 3643 1.29* 0.90*

J Clin Oncol 2005;16:3439-3460


Conclusiones

Enfermedad Indolente:
Menor toxicidad, modalidad secuencial (monodroga)
Antraciclinas y Taxanos

Enfermedad Agresiva:
Enfermedad Agresiva:
Mayor toxicidad, prolongar PLP y SVG,
Mayor toxicidad, prolongar PLP y SVG,
Taxano-Antraciclina
Taxano-Antraciclina
Taxano-Capecitabina
Taxano-Capecitabina
Taxano-Gemcitabina
Taxano-Gemcitabina
QT BASADA EN ANTRACICLINAS
AUTOR N TRATAMIENTO RG TTP SVG
Blomqvist et al , 173 FEC 60 4 ciclos 47% 9.2m 21.2m
J Clin Oncol FEC 1 ciclo 30% 5.4m 11.8m
1993;11:467-473

French Epirrubicin Study 417 FEC 75 11c 56% 10.3m 17.9m


Group, FEC 100 4c 64% 8.3m 18.9m
J Clin Oncol
2000;18:3115-3124 FEC 50 8c sec 47% 6.2m 16.3m
FEC 100 4c

Sledge et al , 231 CAF 69% 13.4m 30m


J Clin Oncol RH+ CAF+TMX 68% 10.3m 29m
2000;18:262-266

Del Mastro 151 FEC 60 3s 8c 49% 14.3m 32.7m


J Clin Oncol F 600 E 80 C 1g 2s 8c 51% 12.8m 27.2m
2001;19:2213-2221

OBrien 509 DLP 50mg/m2 33% 6.9m 21m


J Clin Oncol ADR 60mg/m2 38% 7.8m 22m
2004;15:440-449

Keller et al 301 DLP 50mg/m2 10% 5.8m 11m


J Clin Oncol No resp a NVB o MMC+Vn 12% 2.1m 9m
2004;22:3893-3901 Taxol

Batist et al 68 DLP 16% 4.5m 4.5m


Anticancer Drugs ADR 15% 3.4m 3.4m
2006;17:587-595
Conclusiones

SVG
FAC: 50-80%

CMF: 40-60%

SVM: 10-12 meses.


Beneficia TTP

Buena paliacin.

Toxicidad aceptable.
QT BASADA EN TAXANOS
Estudios Fase III, Sin
Exposicin a Antraciclinas

Referencia N ESQUEMA RR TTP SVG


Chan et al, 326 DOCETAXEL 47.8% 26s 15m
J Clin Oncol (174) ADR 33.3% 21s 14m
1999;17:2341-2354.
Bishop et al, 209 PACLITAXEL 29% 5.3m 17.3m
J Clin Oncol CMF 35% 6.4m 13.9m
1999;17:2355-2364.
Paridaens et al, 331 PACLITAXEL 25% 4.2m 15.6m
J Clin Oncol ADR 41% 7.5m 18.3m
2000;18:724-733.
Sledges et al, 739 PACLITAXEL 34% 6.0m 22.2m
J Clin Oncol ADR 36% 5.8m 19m
2003;21:588-592. AP 47% 8.0m 22m
Estudios Fase III, Con
Exposicin a Antraciclinas

Referencia N ESQUEMA RO TTP SVG


Nabholtz et al, 203 Doce 30% 4.4m 11.4m
J Clin Oncol 1999;17:1413- 189 Mito + Vinb 12% 2.5m 8.7m
1424
Jones et al, 225 Doce 32% 5.7m 15.4m
J Clin Oncol 2005;23:5542- 224 Pacli 25% 3.6m 12.7m
5551
Sjstrm et al, 143 Doce 42% 6.3m 10.4m
Eur J Cancer 1999;35:1194- 139 Meto / 5FU 21% 3.0m 11.1m
1201
Bonneterre et al, 86 Doce 43% 6.5m 16m
Br J Cancer 2002;87:1210- 90 5FU /Vinorel 34% 5.1m 15m
1215
OShaughnessy et al 255 Doce + Cape 42% 6.1m 14.5m
J Clin Oncol 2002;20:2812- 256 Doce 30% 4.2m 11.5m
2823
Albain et al 267 Pacli + Gemci 39% 5.4m 18.5m
J Clin Oncol 262 Pacli 26% 3.5m 15.8m
2004;22:5s
Gradishar et al 176 Paclitaxel nano 34% NR NR
J Clin Oncol Paclitaxel
2005; 23:7794-7803
COMBINACIN DE ANTRACICLINAS
Y TAXANOS
Meta-anlisis: Taxanos con Antraciclinas
en cncer de mama metastsico

Datos individuales
De pacientes
3953 pts.
12 ECC
SVG
19.8 vs 19.2, HR 0.95, p=0.09
SVLP
7.7 vs 6.7 m RR 0.92, p <0.031

J Clin Oncol 26:1980-1986.


Esquema Adria -- Paclit Paclit -- Adria Adra + Paclit
RR 34% 33% 46%
Tiemp Prog Enfer 6.2 m 5.9 m 8m
SVG m 21.1 m 22.2 m 22.4 m

Esquema DTX 75 mg + Adria 50 mg DXT 60mg + Adria 60 mg DXT 100 mg -- Adria 75 mg

RR 49% 12% 21%

Tiemp Prog. Enf. 6.7 m 8.3 m 6.9 m

SVG m 11.9 m 14.5 m 13.8 m

J Clin Oncol 26:1980-1986.


Taxanes Alone or in Combination With Anthracyclines
As First-Line Therapy of Patients With Metastatic
Breast Cancer
Antraciclinas + Taxanos vs Taxanos
Antraciclinas vs Taxanos

Combinacin MonoQT
11 ECC Antrac Taxanos Antrac Taxanos
n: 3,953
RC 6% 10% 6% 4%
RP 40% 48% 33% 29%
EE 34% 26% 37% 40%
PE 13% 7% 16% 20%
SVLP 6.9 m 7.7 m 7.2 m 5.1 m
SVG 19.2 m 19.8 m 18.8 m 19.6 m
TPT 10.9 m 10.5 m 11.8 m 12.6 m

SVG: HR:0.97 p: 0.34 SVLP : HR: 1.19 p: 0.011


SVLP:HR: 0.92 p: 0.031
J Clin Oncol .2008.26:1980-1986
SVLP SVG

Incremento en respuestas
57 vs 46% p= <0.001. BA 11%.
Incremento en SVLP
7.7 vs 6.7 m RR 0.92, p <0.031.
Sin beneficio en SVG

J Clin Oncol .2008.26:1980-1986


First-Line TAC vs FAC in MBC: Treatment

TAC
Docetaxel 75 mg/m2 IV
CMM sin tratamiento Doxorrubicina 50 mg/m2 IV
Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV
Neo o Adyuvancia
Cada 3 semanas por 6 ciclos
DA
Doxorrubicina 240 mg/m2
FAC
Epirrucicina 400 mg/m 2
2
5-FU 500 mg/m2 IV
Doxorrubicina 50 mg/m2 IV
Ciclofosfamida 500 mg/m2 IV
Cada 3 semanas por 6 ciclos

Mackey JR, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21 35a. (abstr 137)
RESPUESTAS
TAC FAC
Global 55% 44%
Visceral 54% 46%
Hgado 58% 47% p=0.023
Pulmn 54% 46%
Mas de 3 rganos 55% 51%
TIEMPO A LA PROGRESIN

Mackey JR, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21 35a. (abstr 137)
QT: ANTRACCLINAS + TAXANOS

Referencia N ESQUEMA RG(RC) TTP SG


Jassem et al, 267 AP 68%(19) 8.3m 23.3m
J Clin Oncol
2001;19:1707-1715
FAC 55%(8) 6.2m 18.3m

Biganzoli et al, 275 AP 58% 5.9m 20.6m


J Clin Oncol
2002;20:3114-3121
AC 54% 6.0m 20.5m

Luck et al, 560 EP 46% 39 sem NA


Am Soc Clin Oncol
2000;19:73
EC 41% 33 sem
AGO

Carmichael et al, 705 EP 67 6.5 13.7


Proc Am Soc Clin
Oncol 2001;20:22 EC 56 6.7 13.8
UKCCCR
QT: ANTRACCLINAS + DOCETAXEL

Referencia N ESQUEMA RG (RC) TTP SVG


Mackey et al, 484 TAC 55%(7) 7.2m 21m
Proc AM Soc Clin FAC 44%(3) 6.7m 22m
Oncol
2002;21:35a
Nabholtz et al, 429 AT 59% (10) 8.6m 22.5m
J Clin Oncol AC 47%(7) 7.3m 21.2m
2003;21:968-975
Bontelbal et al, 215 AT 62% 8.1m 22.6m
Eur J Cancer Suppl FAC 38% 6.6m 16.1m
2003;1:S202.
Conclusiones

Antraciclinas y Taxanos: Agentes ms Activos

Incrementan la SVG, SVLP y TPT


RG: 68%

Antracclinas + Taxanos > Taxanos


Antracclinas > Taxanos
2 LNEA DE QT
MONOTERAPA

AGENTE RESPUESTA

DOCETAXEL 48%
IXABEPILONA 12-48%
CAPECITABINA 20-36 %
GEMCITABINA 14-37 %
VINORELBINE 25-47 %
MITOMICINA C 21%
CISPLATINO 13%

Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:257-272


Efficacy and safety of palliative chemotherapy for patients
with advanced breast cancer pretreated with anthracyclines
and taxanes: a systematic review

22 ECC
n: 2046

TPT SVLP SVG RO


Capecitabina 3.9 m 4.2 m 13.5 m 57%
Vinorelbine 3.6 m 3.8 m 12.6 m 49%
Gemcitabina 1.9 m 4.5 m 9.8 m 35%
Adriamicina 2.9 m 10.4 m 38%
Liposomal

Lancet Oncol 2011; 12: 105361


CAPECITABINE

Respuestas Objetivas: 20-25%

Enfermedad Estable. 30-43%

SVM: 10 15 meses

Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:.402


CAPECITABINE MONODROGA

Estudio Esquema n SVG m SVLP m RG %


CAPECITABINE + TAXANOS

ESTUDIO N TRATAMIENTO RG TTP SVG


OShaughnessy 256 Xel: 1.250 g + DTX 75m c/3 sem 42% 6.1m 14.5m
J Clin Oncol
2002;20:2812-2823 DTX: 100mg/m2 c/3sem 30% 4.2m 11.5m
P=0.016 P=0.001
Beslija S et al 100 DTX: 100 mg/m2SC progr 40% 7.7m 19m
Eur J Cancer Suppl Xel 1.250g c/3 sem
2005;3:118 (abst407) 68% 9.3 m 22m
Xel 1.250 g +
DTX: 100mg/m2 c/3 sem P=0.001 P=0.006
Soto et al, 345 Xel. 1.250 g progr 46% SIMILAR SIMILAR
J Clin Oncol 2006; 24 DTX: 100mg/m2 9M 24 M
(suppl) Abst 570 PTX: 175 mg/m2

Xel 850 mg +
DTX: 75 mg/m2 65%

Xel: 850 mg + 74%


PTX: 175 mg/m2
Vinorelbine
Respuestas Objetivas
Pacientes previamente tratados: 47%
Pacientes no tratados: 35-53%
Prolongacin de la supervivencia
Combinacin con doxorrubicina no superior que como
agente nico
Estudios Fase II combinada con Paclitaxel, Docetaxel y
Capecitabina

Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:7


Gemcitabina
En primera lnea: RO 25-30%

En esquemas combinados (2a lnea despus de taxanos)


Gemcitabina + cisplatino: R.O: 39% SG: no datos
Gemcitabina + vinorelbina: RO: 48%;
duracin de respuesta: 4.8m
Combinacin con Epirrubicina y Paclitaxel (GET) no
superior a FEC y con mayor toxicidad.

Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:7


Esquemas de 2 Lnea

Estudio QT n RR Durac Resp TPT SVG m


Eur J Cancer 1999; 35: 1194201 5FU/MTX 48 12% NA NA NA
J Clin Oncol 1998; 16: 336268 DTX 44 18% 6-7 m 2-3 m 10.5 m
J Clin Capecitabine 182 20% 7-9 m 3m 12.6 m
Oncol 1999; 17: 48593.
Breast Gemcitabina 23 0 NA 1-9m 7.8 m
Cancer Res Treat 2001; 66: 83
87.
Breast Cancer Res Treat 2000; PMT 32 19 NA NA NA
64: 122 (Abstr 526).
Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: Gemcitabina/CDDP 28 39% NA NA NA
111a (Abstr 430
Ann Oncol 2000; 11: 49596. Gemcitabina/Vinorelbine 29 48% 4-6 m NA NA
Conclusiones

NO EXISTE TRATAMIENTO ESTANDAR

Docetaxel+Gemcitabina
Paclitaxel + Gemcitabina
Docetaxel + Capecitabina
Ixebepilona + Capecitabina

ECOG Sitio de Mets


Perfil de Toxicidad # de Mets
Toxicidad con esquemas de QT Previos Esquema de QT previos
TERAPIAS BLANCO
Primera Lnea de tratamiento: Trastuzumab + QT
Estudios Fase III
Referencia Tratamiento N de RR TTP SG
Pacientes (%) (media) (Media
(n) Meses (Meses)
Slamon T + P o AC 235 50 7 25
P o AC 234 HER2 32 (P < 0.001) 5 (P < 0.001) 20 (P < 0.01)
(IHC 2+ y 3+)
Robert T+P 98 36 7 32
T + PCb 98 52 (P= 0.04) 12 (HR 0.66; P= 0.03) 36 (HR 0.9; NS)
Burstein T+V 41 51 9 No Reportado
T+PoD 40 40 (P= 0.37) 6 (P =0.09)
Valero T + DCb 131 72 10 11
T+D 131 72 (P =0.97) 11 (HR 0.91; P =0.57) 10 (HR 0.91; P= 0.57)
Wardley T+D 110 73 13 No Reportado
T + DX 112 71 (P=0.717) 18 (HR 0.72; P =0.045)
Andersson T+V 141 59 15 39
T+D 143 59 (P =1.00) 12 (HR 0.94; P =0.67) 36 (HR 1.01; P =0.98)

T: Trastuzumab ; P: Paclitaxel; A: Adriamicina; C ciclofosfamida; Cb: Carboplatino


D: Docetaxel; V: Vinorelbine, X: Capecitabine
Trastuzumab combinado como primera lnea para
CaM metastsico: Ensayo clnico fase III

Paclitaxel
(n = 96)
AC adyuvante
Pacientes con CaM previo Trastuzumab
metastsico con HER2+ + Paclitaxel
(IHQ 2+/3+), no QT (n = 92)
previa, enf. medible,
Karnofsky 60% AC
(N = 469) No AC (n = 138)
adyuvante
previo Trastuzumab
+ AC
(n = 143)

Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792.


Trastuzumab combinado como primera lnea para
CaM metastsico: Ensayo clnico fase III

Tratamiento RG, % TTP (meses) SG (meses)


QT 32 4.6 20.3
QT+ 50 7.4 25.1
Trastuzumab

P < .001 para las 3 comparaciones.

Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344:783-792.


QT + TRASTUZUMAB
AUTOR n QT RG PLE SVG
% mes MESES
Mickwitz et al, 78 Capecit: 1250 mg/m2/12hrs D1-14 das 48.1% 8.2m 25.5m
J Clin Oncol Trastuzumab: 6 mg/kg c3 semanas
2009;344:783-792

78 Capecit: 1250 mg/m2 cada 12hrs D1-14 27.0% 5.6m 20.4m

Marty et al, 92 DTX + Trastuzumab 61% 11.7m 31.2m


J Clin Oncol
2005;23:4265-4274 94 Docetaxel 34% 6.1m 22.7

Nicholas et al, 196 Trastuzumab 4-2mg/kg 36% 7.1m 7.6m


J Clin Oncol PTX: 175 mg/m2
2006;24:2786-2792 52% 10.7m 13.8m
Trastuzumab 4-2mg/kg
PTX: 175 mg/m2
CPB: AUC 6
Combinaciones con trastuzumab recomendadas
en primera lnea para CaM metastsico HER2+
HER2+ sin tratamiento previo con trastuzumab: Trastuzumab ms
Paclitaxel carboplatino
Docetaxel
Vinorelbina
Capecitabina
HER2+ con tratamiento previo con trastuzumab: trastuzumab ms
Otros agentes de primera lnea
Capecitabina
Lapatinib (sin QT citotxica)

NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: breast cancer. v2.2011.


Estudio fase III EGF100151: Lapatinib +
Capecitabina en CaM avanzado
Lapatinib
1250 mg/d VO +
Capecitabina
2000 mg/m2/d
Pacientes con CaM metastsico
Das 1-14 cada 21 d
o estadio IIIB/IIIC con T4 con
tratamiento previo ilimitado*

Capecitabina
2500 mg/m2/d
Objetivo primario: TTP Das 1-14 cada 21 d
Objetivo secundario: SG, SLP, RG.
*Sin tratamiento previo con capecitabina y que haya incluido trastuzumab (CaM metastsico) o
antracicleno/taxano (CaM metastsico o adyuvante).

Geyer C, et al. N Engl J Med. 2006;355:2733-2743.


Estudio fase III EGF100151: Lapatinib +
Capecitabina en CaM avanzado

Resultado Capecitabina Capecitabina + HR P


(n = 201) Lapatinib
(n = 207)
TTP, semanas[1] 18.6 31.3 0.50 < .001
SG, semanas[1] 56.6 71.4 0.79 .077
RG, %[2] 13.9 23.7 -- .017
Mets cerebrales como 13 (6) 4 (2) -- .045
primer sitio de progresin*
n (%)[2]


n=198 en el estudio de 2008
*Anlisis exploratorio

1. Cameron D, et al. Oncologist. 2010;15:924-934


2. Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008;112:533-543.
Estudio fase III EGF104900: Doble bloqueo de
HER2 en CaM metastsico

Lapatinib 1500 mg/d VO


Pacientes con CaM
(n = 148)
metastsico HER2+
(FISH/IHQ3+) y progresin a
antracicleno, taxano y Lapatinib 1000 mg/d VO +
trastuzumab Trastuzumab 4 mg/kg 2 mg/kg IV semanal
(n = 148)

Objetivo primario: SLP


Objetivos secundarios: SG, beneficio clnico, RG.
A pacientes con progresin despus de 4 semanas con monoterapia con lapatinib
se les permiti cruzamiento para recibir trastuzumab.

Blackwell KL, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1124-1130.


Estudio fase III EGF104900: Doble bloqueo de
HER2 en CaM metastsico

Objetivo Lapatinib, % Lapatinib/ OR p


(95% CI) Trastuzumab, % (95% CI)
(n = 145) (95% CI)
(n = 146)
RG* 6.9 10.3 1.5 .46
(3.4-12.3) (5.9-16.4) (0.6-3.9)
Beneficio clnico 12.4 24.7 2.2 .01
(7.5-18.9) (17.9-32.5) (1.2-4.5)

*RP y RC confirmadas

RP y RC confirmadas + enfermedad estable > de 6 m

Blackwell KL, et al. J Clin Oncol. 2010;28:1124-1130.


Progresin a Trastuzumab
Los estudios tanto con lapatinib como con trastuzumab
demuestran eficacia
No estudian la eficacia en funcin de la respuesta previa a
Trastuzumab (Resistentes vs. Refractarios)
En practica clnica:
Importancia de mantener un bloqueo anti-HER2 en
lneas subsecuentes.
Sentido comn
Pertuzumab: Mecanismo de accin
Pertuzumab-HER2 Complex Trastuzumab-HER2 Complex

Pertuzumab
I I Dimerization domain
I I
II I II I
I I Trastuzumab
IV IV

Inhibits HER2 dimerization with other HER family Activates ADCC


receptors (particularly HER3)
Inhibits HER-mediated signaling pathways
Activates ADCC
Prevents HER2 domain cleavage
Inhibits multiple HER-mediated signaling pathways
Ensayo fase III CLEOPATRA : Trastuzumab + Docetaxel
Pertuzumab en CaM metastsico HER2+

Docetaxel 75 mg/m2 +
Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg
Pacientes con CaM metastsico
+ Placebo cada 3 sem
HER2+ sin tratamiento previo
para enfermedad metastsica

(N = 808) Docetaxel 75 mg/m2 +


Trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg
+ Pertuzumab 840 mg 420 mg
cada 3 sem

Objetivo primario: SLP (comit externo)


Objetivo secundario: SG, incidencia de falla cardiaca y
eventos cardiacos, seguridad
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109-119
Ensayo fase III CLEOPATRA : Trastuzumab + Docetaxel
Pertuzumab en CaM metastsico HER2+

100 4.2
5.5
90
80
70 ORR:
ORR: 65.2 CR
Patients (%)

60 69.3%
74.6 80.2% PR
50
SD
40
PD
30
Not evaluable
20 20.8
10 14.6
1.5 1.5 8.3
0 3.8
Trastuzumab + Docetaxel Trastuzumab +
+ Pertuzumab Docetaxel + Placebo
(n = 343) (n = 336)

Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109-119


Ensayo fase III CLEOPATRA : Trastuzumab + Docetaxel
Pertuzumab en CaM metastsico HER2+

Ptz + T + D: median 18.5 mos


90 Pbo + T + D: median 12.4 mos
80
70
60
PFS (%)

50
40
(HR: 0.62;
30 95% CI: 0.51-0.75;
20 P < .0001)
10
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Mos
n at risk
Ptz + T+ D 402 345 267 139 83 32 10 0 0
Pbo + T + D 406 311 209 93 42 17 7 0 0
Stratified by previous treatment status and region
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:109-119
Trastuzumab-DM1: Mecanismo de accin

Target expression: HER2

Monoclonal antibody: Trastuzumab Trastuzumab

Cytotoxic agent: DM1

Highly potent cytotoxic agent DM1 MCC

Linker: SMCC
T-DM1
Average drug:antibody
Systemically stable ratio 3.5:1
T-DM1 and Pertuzumab: Mechanism of
Action

HER2 Dimer
T-DM1

Lysosome
DM1

Nucleus

Diras V, et al. SABCS 2010. Abstract P3-14-01. Diras V, et al. SABCS 2010. Abstract P3-14-01.
T-DM1: Estudio fase II en pacientes HER2+
previamente tratados
Tratamiento: T-DM1 como monoterapia 3.6 mg/kg cada 3 sem.
Resultado TDM4258[1] TDM4374[2]
(N = 112) (N = 110)
RG, % 25.9 32.7
Beneficio clnico, % 34.8 44.5
SLP (meses) 5.3 7.3
HER2+ confirmados 8.2 --
Efectos adversos grado 3/4 %
Trombocitopenia 8.0 5.4
Fatiga 4.5 2.7
Hipokalemia 8.9 --

Burris HA, et al. J Clin Oncol. 2011;29:398-405. 2. Krop I, et al. SABCS 2009. Abstract 5090.
Estudio fase II conT-DM1 en primera lnea vs
Trastuzumab/Docetaxel en CaM metastsico HER2+
Estratificado por regin (EU vs resto del mundo), tratamiento adyuvante previo
con trastuzumab, intervalo libre de enfermedad ( 24m vs > 24 m) PE

Pacientes con CaM


metastsico o T-DM1 3.6 mg/kg cada 3 sem
recurrencia de (n = 67)
localmente avanzado
HER2+ sinQT previa para Trastuzumab
8 mg/kg dosis 6 mg/kg cada 3
enf. metastsica sem
Seguido de Docetaxel
(N = 137) 75 o 100 mg/m2
(n = 70)
Sin diferencias estadsticamente significativas entre ambos grupos del estudio
Objetivo primario: SLP
Objetivos secundarios: RG, beneficio clnico, SG, calidad de vida, control de sntomas
Pacientes en el brazo trastuzumab/paclitaxel se les permiti cruzar al brazo T-DM1 al momento
de la progresin
Perez EA, et al. ESMO 2010. Abstract LBA3.
T-DM1 en primera lnea vs Trastuzumab/ Docetaxel en
CaM metastsico HER2+: eventos adversos
Evento adverso, n (%) Trastuzumab + T-DM1
Docetaxel (n = 67)
(n = 68)
Cualquier evento adverso 68 (100) 63 (94.0)
Evento adverso grado 3 51 (75.0) 25 (37.3)
Evento adverso serio* 15 (22.1) 13 (19.4)
Eventos adversos ms comunes(cualquier grado) en el brazo
trastuzumab + docetaxel
45 (66.2) 1 (1.5)
Alopecia
39 (57.4) 5 (7.5)
Neutropenia
31 (45.6) 7 (10.4)
Diarrea
Eventos adversos ms comunes(cualquier grado) en el brazo T-
DM1
27 (39.7) 32 (47.8)
Nausea
29 (46.2) 31 (46.3)
Fatiga
14 (20.6) 24 (35.8)
Fiebre

*Que resulte en muerte, situaciones que ponen en peligro la vida, hospitalizacin, prolongacin de una
hospitalizacin previa, incapacidad persistente o significativa o defectos al nacimiento.

Perez EA, et al. ESMO 2010. Abstract LBA3.


T-DM1 en primera lnea vs Trastuzumab/ Docetaxel en
CaM metastsico HER2+: eventos adversos
Efectos adversos > Grado NCI Trastuzumab + Docetaxel T-DM1
grado 3, n (%) CTCAE (n = 68) (n = 67)
3 6 (8.8) (0)
Neutropenia
4 30 (44.1) (0)
3 12 (17.6) (0)
Leucopenia
4 5 (7.4) (0)
Neutropenia grave y 3 6 (8.8) (0)
fiebre 4 1 (1.5) (0)
3 1 (1.5) 3 (4.5)
Neumona
4 0 (0) 0 (0)
3 (0) 1 (1.5)
Hipercalcemia
4 (0) 1 (1.5)
Trombocitopenia 3 1 (1.5) 5 (7.5)

Perez EA, et al. ESMO 2010. Abstract LBA3.


Estudio fase III MARIANNE : T-DM1 Pertuzumab in CaM
metastsico HER2+
PE

Trastuzumab + Taxano
(n = 364)
Pacientes con CaM metastsico
HER2+, sin tratamiento previo T-DM1 + Pertuzumab
(n = 364)
(N = 1092)
T-DM1 + Placebo
(n = 364)

Objetivos primarios: SLP verificada por comit externo, efectos adversos


Diseado para evaluar superioridad con un anlisis de no inferioridad.
Anlisis intermedio: Opinin de retirar un brazo experimental
Objetivos secundarios: SG, tiempo de falla al tratamiento (comit externo), RG,
beneficio clnico, duracin de la respuesta
ClinicalTrials.gov. NCT01120184.
Estudio fase III EMILIA (TDM4370g) : T-DM1 vs
Lapatinib/Capecitabina en CaM metastsico HER2+
PE o toxicidad inaceptable

Pacientes con CaM


T-DM1 cada 3 sem
localmente avanzado o
(n = 490)
metastsico despus de
tratamiento con un taxano y
trastuzumab
Lapatinib + Capecitabina cada 3 sem
(n = 490)
(N = 980)

Objetivos primarios: SLP (comit externo), SG, seguridad.


Objetivos secundarios: Calidad de vida (FACT B), duracin de la respuesta,
SLP (por el investigador)

ClinicalTrials.gov. NCT01120184.
Estudio fase III AVEREL : Trastuzumab Bevacizumab en
primera lnea en CaM metastsico HER2+

Trastuzumab 8 mg/kg IV dosis carga, 6


Recurrencia local o CaM mg/kg IV cada 3 sem+
metastsico, HER2+ Docetaxel 100 mg/m2 IV cada 3 sem
Sin QT previa para CaM
metastsico
RT solo para paliacin de dolor
seo Trastuzumab 8 mg/kg IV dosis carga, 6
(N = 407) mg/kg IV cada 3 sem +
Bevacizumab 15 mg/kg IV cada 3 sem+
Docetaxel 100 mg/m2 IV cada 3 sem

Objetivo primario: SLP


Objetivos secundarios.: Secondary outcomes: SG, RG, duracin de la respuesta, tiempo de falla
a tratamiento, calidad de vida, seguridad, tolerancia.
Gianni L, et al. SABCS 2011. Abstract S4-8.
Estudio fase III AVEREL : Trastuzumab Bevacizumab en
primera lnea en CaM metastsico HER2+
Desenlace, Meses T + Doc + Bev T + Doc HR (95% CI) P
(n = 216) (n = 208)
Mediana SLP 0.82
16.5 13.7 .0775
(Investigator) (0.65-1.02)
Mediana SLP 0.72
16.8 13.9 .0162
(Independiente) (0.54-0.94)
1.01
(0.74-1.38) .9543
(unstratified)
Mediana SG 38.5 38.3
0.94
(0.68-1.30) .7078
(stratified)

Gianni L, et al. SABCS 2011. Abstract S4-8.


QT por Sitio Especfico de Metstasis

Metstasis seas:
65-75%

Tx: Ac. Zoledrnico


Denosumab

QT: MonoQT: TR: 18-67%


Taxanos
5FU
Ciclofosfamida
Adriamicina
Metotrexate
Vinblastina

The Oncologist 2009;14:645656


Metstasis SNC:
6-16%
Ca Mama HER-2/neu +++
Triple Negativo

Tx:
Trastuzumab
Lapatinib: >20% Reduccin TT, en 21%
Lapatinib/Capecitabina: RO: 20%

Carcinomatosis Menngea: SVM: 4 meses


Tx: IT
Metotrexate
Citarabina
Tiotepa
Trastuzumab

The Oncologist 2009;14:645656


Metstasis Viscerales:
6-16%
Ca Mama HER-2/neu +++
Triple Negativo

Tx:
Antraciclinas
MMC
Docetaxel

The Oncologist 2009;14:645656


Conclusiones
Enfermedad Metastsica:
SVG: 2 4 aos
SVLP: 8 meses
Peor Pronstico: Recurrencia < 12 meses
Recurrencia: 40-70%

Tratamiento:
De acuerdo a QT Neoadyuvante/Adyuvante Previa
ECOG
Preferencia de Paciente y/o Mdico
Caractersticas Biolgicas tumorales
Sitio y nmero de Metstasis.

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