Biologa Molecular de la

Enfermedad de Alzheimer
Vazco Castilla Lozano
Claudia Castro Herrera
Fran Centurin Meja
Carmen Cspedes Valencia
De Neurology in Clinical Practice, 5th ed.; 2008.
Puntos de la Lectura
Introduccin / Epidemiologa
Protena Tau
Fosforilacin / Truncacin de Tau
Protena A
Presenilinas
Placas seniles
Patologa de protenas dismrficas
Introduction
Sindrome demencial con amnesia
Caracterizado por prdida de sinapsis,
placas seniles extracelulares y NFT
Depositos de amiloide en vasos
cerebrales
Multiples otros factores patolgicos
 Demencia clinicamente establecida con
confirmacin por screening neurolgico
Compromiso de 2 a ms FCS
Empeoramiento progresivo de la
memoria
No compromise de nivel de conciencia
Aparicin entre 40-90 aos
No desorden sistmico que explique la
enfermedad cerebral
Epidemiologa
Edad
Historia familiar
FR cardiovasculares y metablicos
Gentica
APP PSEN1 PSEN2
Aa 21-23 del Peptido beta-amiloide
(Angiopata amiloide)
E. de Alzheimer Familiar
HAD. Aumentan los niveles de Beta-
amiloidea cuarta/quinta dcada
Epsilon-4 del gen APOE (ApoE4)
Produccin por astrocitos
Transporta colesterol a las neuronas
E4FAD: Acumulacin acelerada de B-amiloide
Deficit de plasticidad y viabilidad neuronal
BASES MOLECULARES
La protena Tau
SNC-SNP-Rin-Pulmn-Testculo
Axn
Cromosoma 17
Isoformas: 6 (Splicing alternativo)
Difieren en 3-4 repeticiones de 32 aa C-
terminales
Presencia/ausencia de 2 insertos de 29 aa N-
terminales (Exn 2 Exn 319)
Tau
 Tau es una MAP

C
La unin a los microtbulos ocurre a travs de dominios repetidos
codificados por los exones 9 - 12. Cada repeticin consta de un
segmento conservado de 18 residuos de aminocidos.
Tau puede sufrir una serie de
modificaciones
postraduccionales(*) las cuales
parecen reducir la afinidad de
unin de tau hacia los
microtbulos y pueden llevar a
una acumulacin intraneuronal
de esta protena.
(*)
Nitracin
Ubiquitinizacin
Truncacin
Glicacin,
Oxidacin
Glicosilacin
Poliaminacin
Fosforilacin
La fosforilacin de tau
Kinasa vs Fosfatasas solubles
CK1, Dyrk-1, AMP-K, PkA, TPK-I/II
Calcineurina, PP2A, PP1, PP5, etc.

Y la hiperfosforilacin?
Los sitios de las interacciones
tau-tau se traslapan
significativamente con los sitios
de interaccin tau-MT,
sugiriendo que los MT logran
anular la capacidad de tau para
originar fibrillas.
Esto pasa en la hiperfosforilacin
La fosforilacin de tau
Se menciona que la fosforilacin de T231
es un evento temprano en la generacin
de NFT de tau. Adems, esta misma
fosforilacin disminuye la afinidad de tau
por los microtbulos.
La enzima GSK-2 fosforila T231 y otros
aminocidos relevantes de tau
Los principales sitios de fosforilacin
identificados para esta enzima son Ser199,
Thr231, Ser396 y Ser4135.
+ SF
Nucleacin
 Estrs oxidativo por insercin de Ab
en la membrana

El pptido AB Por medio de la

Puede inducir el metionina en la
insertado en la
estrs oxidativo posicin 35 del
membrana
pptido

Se formara el
* Se ha demostrado que Y provoca la
radical :
la metionina 35 es crtica peroxidacin
METIONINA
lipdica
para el estrs oxidativo y sulfxido
para la neurotoxicidad
 Estrs oxidativo por insercin de Ab
en la membrana
El cerebro es MUY
SUCEPTIBLE al estrs
oxidativo por .
por su alta demanda energtica

Po su alto consumo de oxgeno

Por las grandes cantidades de ac. Grasos

poliinsaturados -> capaces de sufrir
peroxidacin
Bajos niveles de antioxidantes
Alto contenido de hierro
 Inflamacin crnica y estrs
oxidativo

La presencia de la microglia -> hiptesis EA es enfermedad

inflamatoria

Depsito de AB en el cerebro se asocia -> respuesta inflamatoria

+ niveles aumentados de citoquinas proinflamatoria +
componentes de complemento + protenas de fase aguda

Astrocitos y microglias rodean placas amiloides -> formando

factor quimiotctico para las clulas

AB activa la microglia -> rsta. Inflamatoria con liberacin de

citoquinas neurotxicas -> dao oxidativo y apoptosis x_x
Inflamacin crnica y estrs
oxidativo

Proceso
Especies reactivas Ocasionando
inflamatorio
de oxigeno (ROS) disfuncin celular
genera

* EO y los ovillos
Creando un
neurofibrilares
circulo vicioso
intraneurales
 Inflamacin crnica y estrs
oxidativo

La presencia de
niveles aumentados Exacerba es estado
de productos finales de oxidacin
de glicacin avanzada
(AGES)
 Disfuncin mitocondrial
Las mitocondrias constituyen el centro energtico de la
clula
Por lo tanto, una mitocondria disfuncional -> genera
ROS -> EO
El pptido AB interacta con componentes de la
mitocondria

Provoca defecto en la
remocin de agregados de AB
menor generacin agravando el problema y
de ATP y mayor llevando a disfuncin y
produccin de ROS muerte neuronal x_x
Transporte axnico deficiente

Protena Tau promueve ensamblaje y estabilizacin microtubular -> transporte

axnico

Prdida de funcin por hiperfosforilacin mediada por AB -> compromete

transporte axnico , por colapso del citoesqueleto -> degeneracin sinptica

Los microtbulos estn disminuidos en nmero y longitud -> ocasionando neuritis

distrfica y distribucin anormal de las mitocondrias
DECLINACIN DE LA
ACTIVIDAD METABLICA
Se produce una disminucin de la act.
Metablica cerebral
Esto ocasiona el deterioro cognitivo -> y
por ende el incremento del pptido AB
 conclusiones

Placas amiloides del pptido AB y ovillos

neutrofibrilares (tau hiperfosforilado) ->
principales hallazgos de EA a nivel molecular
Protena tau promueve y estabiliza
microtbulos y su hiperfosforilacin ->
ALTERACIN MICROTUBULAR QUE
El pptido AB presenta gran OCASIONA disfuncin celular en la EA
polimorfismo
Tanto AB como tau hiperfosforilada tienen la
capacidad de agregarse, originando
conglomerados insolubles. Alfa hlice con
predominio de beta plegada