1. Deben sintetizarse en la célula presináptica. Se distribuyen de manera desigual en el sistema nervioso, y su distribución es paralela a la de sus receptores y las enzimas que lo sintetizan y catabolizan. 2. Demostración de la liberación de aquél de células presinápticas al estimularse las regiones cerebrales apropiadas in vitro, 3. Así como de sus efectos en neuronas efectoras únicas cuando se aplica a las membranas de éstas por medio de una micropipeta, a concentración fisiológica. La respuesta de la célula postsináptica debe ser similar a la respuesta en vivo. transmisores de molécula pequeña y transmisores Pueden dividirse en dos categorías: de molécula grande. Los primeros incluyen monoaminas (acetilcolina, serotonina, histamina), catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina) y los aminoácidos (glutamato, Aspartato, ácido aminobutírico γ [GABA] y glicina). También considera otras sustancias, que son liberadas hacia la hendidura sináptica para actuar como transmisor o regulador de la transmisión sináptica. Estos compuestos comprenden derivados de purina, como la adenosina y el trifosfato de adenosina (ATP), y una molécula gaseosa, el óxido nítrico (NO). Los transmisores de molécula grande incluyen una gran cantidad de neuropéptidos, que abarcan sustancia P, encefalina, vasopresina y muchos más. En general, los neuropéptidos se ubican en compañía de uno de los neurotransmisores de molécula pequeña. Transmisores de acción rápida y molécula pequeña Clase I: Clase II: Clase III: Clase IV Ésteres de Aminas Aminoácidos colina biogénicas
Acetilcolina Dopamina Acido γ - Oxido nítrico
Noradrenalina aminobutírico (NO) Adrenalina (GABA) Serotonina Glicina Histamina Glutamato Aspartato Transmisores de molécula pequeña y acción rápida Intervienen en respuestas inmediatas como en la vía sensitiva y motora. Se sintetizan en el citoplasma del terminal presináptico y las numerosas vesículas transmisoras los absorben por transporte activo. Cada vez que llega un potencial de acción las vesículas liberan su transmisor a la hendidura sinaptica en pequeños grupos, en milisegundos. Luego el transmisor actúa sobre los receptores de la membrana en la neurona postsinaptica en otros milisegundos o menos. El efecto más frecuente consiste en aumentar la conductancia al sodio, lo que causa una excitacion, o la del potasio o el cloruro, lo que supone una inhibicion. Las vesículas se reciclan continuamente. Cada ligando tiene muchos subtipos de receptores en los elementos presinápticos y en los postsinápticos. Los neurotransmisores se transportan de la hendidura sináptica de regreso al citoplasma de las neuronas que los secretaron, proceso denominado recaptación. La recaptación es un factor importante para terminar la acción de los transmisores; cuando se inhibe, los efectos de la liberación del transmisor aumentan y se prolongan. Esto tiene consecuencias clínicas. Por ejemplo, varios antidepresivos eficaces son inhibidores de la recaptación de transmisores amina y se cree que la cocaína impide la recaptación de dopamina. La captación de glutamato en las neuronas y las células neurogliales es importante porque el glutamato es una excitotoxina que puede destruir a las células por estimulación excesiva. Neuropéptidos, transmisores de acción lenta o factores de crecimiento Hormonas Hormona liberadora de Tirotropina liberadoras Hormona liberadora de Hormona Luteinizante hipotalámicas Somatostatina (factor inhibidor de la hormona de crecimiento)
hipofisarios β-endorfina Hormona de crecimiento Hormona estimuladora de los melanocitos α Vasopresina Prolactina Oxitocina Hormona Luteinizante
Péptidos que Leucina-encefalina Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)
actúan sobre el Metionina-encefalina Factor de crecimiento nervioso intestino y el Sustancia P Factor neurotrófico derivado del cerebro encéfalo Gastrina Neurotensina Colecistocinina Insulina, Glucagón
Procedentes de Angiotensina II Péptidos del sueño
otros tejidos Bradicinina Calcitonina Carnosina Características de los neuropéptidos Suelen provocar acciones mas prolongadas, como los cambios a largo plazo en el número de receptores neuronales, la apertura o el cierre duraderos de ciertos canales iónicos y modificaciones persistentes en la cantidad de sinapsis o en su tamaño. Se forman en los ribosomas del soma neuronal. Las moléculas proteicas penetran en el retículo endoplásmico del soma y luego en el aparato de Golgi, donde suceden dos cambios. La proteína formadora de neuropéptidos sufre una escisión enzimática en fragmentos mas pequeños que se almacenan en minúsculas vesículas transmisoras que se liberan hacia el citoplasma. A continuación, se transportan por el axón en todas las direcciones hacia el extremo de las fibras nerviosas a través de la corriente axónica del citoplasma, viajando a una velocidad de tan solo unos pocos centímetros al día. Finalmente, estas vesículas vierten su contenido en los terminales neuronales como respuesta a los potenciales de accion de la misma manera que los transmisores de molécula pequeña. La endorfina es el nombre corto de "morfina endógena" . Es estructuralmente muy similar a los opioides (opio, morfina, heroína, etc.) y tiene funciones similares: esta implicada en la reducción del dolor y en el placer, y las drogas opiáceas funcionan adhiriéndose a los receptores de endorfinas. Ayuda a los osos y otros animales a hibernar (La heroína enlentece la tasa cardiaca, la respiración, y el metabolismo en general). Acetilcolina Se produce en las células piramidales grandes de la corteza motora, en los ganglios basales, en las motoneuronas (unión neuromuscular). Es liberado por todas las neuronas preganglionares parasimpáticas y simpáticas, por la mayoría de neuronas posganglionares parasimpáticas así como de la médula suprarrenal y en algunas uniones posganglionares simpáticas. También se encuentra dentro del cerebro, incluidos el complejo basal prosencefálico y el complejo colinérgico pontomesencefálico. Es probable que participen en la regulación de los estados sueño-vigilia, aprendizaje y memoria. En la mayoría de casos posee un efecto excitador; sin embargo, ejerce acciones inhibidoras en algunas terminaciones nerviosas parasimpáticas periféricas, como la inhibicion del corazón a cargo de los nervios vagos. En el terminal presináptico, la colina y el acetil coenzima A (acetil CoA) se combinan para formar ACh, reacción catalizada por la colina acetiltransferasa. Las neuronas colinérgicas captan de manera activa la colina mediante un transportador. Cuando la ACh se libera del terminal nervioso presináptico, se difunde a la membrana postsináptica, en la que se une a los receptores nicotínicos de ACh y los activa. La AChE (acetilcolinesterasa, colinesterasa verdadera o específica), que se encuentra en la membrana postsináptica, degrada la ACh a colina y a acetato y así favorece la repolarización. Es más afín por la acetilcolina, pero también hidroliza otros ésteres de colina. La seudocolinesterasa o colinesterasa inespecífica ,que se encuentra en el plasma, también la hidroliza así como a la succinilcolina (diacetilcolina). Su deficiencia congénita (muy rara) se sospecha cuando un paciente no respira luego de horas de haber aplicado el relajante muscular. El paciente vuelve a respirar administrándole plasma fresco con la enzima. La mitad de la colina liberada por la degradación de la ACh se vuelve a incorporar al terminal presináptico para reutilizarse en la síntesis de nueva ACh. Acetilcolina Los receptores nicotínicos median respuestas excitadoras. Modulan la liberación de neurotransmisores como la dopamina, la serotonina, el ácido g-aminobutírico, la noradrenalina y el glutamato. En los enfermos con Alzheimer hay una disminución del 90% tanto de la inervación colinérgica como de receptores nicotínicos. En la esquizofrenia hay disminución en la expresión del receptor nicotínico del subtipo a7. La aplicación de parches con nicotina a pacientes no fumadores tiene efectos antidepresivos. Existe evidencia de la participación de los receptores nicotínicos en el síndrome de Gilles de la Tourette, en la epilepsia nocturna del lóbulo frontal y en el trastorno de hiperactividad y deficiencia de atención. La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune, caracterizada por debilidad muscular y fatiga. Ocurre cuando el cuerpo produce de forma inapropiada anticuerpos contra los receptores nicotínicos de la placa neuromuscular, y de este modo inhibe la transmisión de señales de la acetilcolina. Los fármacos que inhiben la acetilcolinesterasa (por ejemplo Neostigmina o fisostigmina) son efectivos para el tratamiento de esta afección. La distonía es una enfermedad caracterizada por una contracción muscular permanente; puede estar provocada por un exceso de acetilcolina a nivel muscular. Ciertos insecticidas inhiben la acetilcolinesterasa, el incremento de Ach produce estimulación continua de los músculos, glándulas y el sistema nervioso central. Por otra parte, desde que se asoció una reducción de acetilcolina con la enfermedad de Alzheimer, se están usando algunos fármacos que inhiben esta enzima para su tratamiento. La botulina actúa evitando la liberación de acetilcolina y al igual que el curare y los relajantes musculares no despolarizantes, que bloquean los receptores nicotínicos, pueden producir la muerte por parálisis respiratoria. Por el contrario, la atropina y la escopolamina bloquean los receptores muscarínicos. La histamina actúa disminuyendo la acción de la acetilcolina, mejoraría algunas enfermedades como las distonías que se caracterizan por una contracción continua de los músculos. Noradrenalina y adrenalina Pertenecen a la familia de aminas biogénicas: tienen en común un precursor (la tirosina) y una vía biosintética. La tirosina se convierte en l-dopa por la tirosina hidroxilasa y la l-dopa se convierte en dopamina por la dopa descarboxilasa. Si se encuentra dopamina b-hidroxilasa en el terminal nervioso, la dopamina se convierte en noradrenalina. Si se encuentra feniletanolamina-N-metil transferasa (PNMT; con S-adenosilmetionina como donante del metilo), entonces la noradrenalina se metila para formar adrenalina. La médula suprarrenal contiene toda la vía enzimática; por tanto, segrega principalmente adrenalina. La noradrenalina se segrega en los terminales de muchas neuronas cuyos somas están situados en el tronco del encéfalo y el hipotálamo. Las que están localizadas en el locus ceruleus de la protuberancia envían fibras nerviosas a amplias regiones del encéfalo que sirven para controlar la actividad global y el estado mental, como por ejemplo aumentar el nivel de vigilia. En la mayoría de estas zonas activa receptores excitadores, pero en unas cuantas estimula los inhibidores. Tambien se segrega en la mayor parte de las neuronas posganglionares del sistema nervioso simpático, donde excita algunos órganos pero inhibe otros. La noradrenalina tiene mayor afinidad por los receptores adrenérgicos α y la adrenalina por los adrenérgicos β. La clonidina reduce la presión sanguínea cuando se suministra por vía central. Es un agonista α2. Dopamina La dopamina se segrega en las neuronas originadas en la sustancia negra (Inhibe la región estriada de los ganglios basales) y en el sistema mesocortical, que surge sobre todo de la región tegumentaria ventral, se proyecta al núcleo accumbens y las regiones subcorticales límbicas; participa en el comportamiento de recompensa y adicción. Las drogas como la cocaína, el opio, la heroína, y el alcohol promueven la liberación de dopamina, ¡al igual que lo hace la nicotina! La grave enfermedad mental llamada esquizofrenia, se ha demostrado que implica cantidades excesivas de dopamina en los lóbulos frontales, y las drogas que bloquean la dopamina son usadas para ayudar a los esquizofrénicos. Por otro lado, la disminución de dopamina en las áreas motoras del cerebro es responsable de la enfermedad de Parkinson, la cual implica temblores corporales incontrolables. Se cree que la estimulación excesiva de receptores D2 se relaciona con la esquizofrenia, pero los receptores D4 tienen mayor afinidad que los demás receptores por el fármaco antipsicótico “atípico” clozapina, eficaz en la esquizofrenia pero con menos efectos colaterales extrapiramidales que los otros tranquilizantes mayores. Las personas con esquizofrenia sufren alucinaciones, ilusiones y pensamientos acelerados (síntomas positivos); además, presentan apatía, dificultad para enfrentar situaciones nuevas y poca espontaneidad o motivación (síntomas negativos). Una anomalía en el sistema mesocortical es el origen de la aparición de al menos algunos síntomas de la esquizofrenia. Hay una pérdida constante de receptores para dopamina en los ganglios basales conforme avanza la edad. La pérdida es mayor en varones que en mujeres. La degradación de las aminas biógenas La noradrenalina, como otros transmisores tipo amina y aminoácidos, se elimina de la hendidura sináptica mediante la unión con receptores postsinápticos o presinápticos, recaptación hacia las neuronas presinápticas o catabolismo. La adrenalina, noradrenalina y dopamina se metabolizan hasta productos sin actividad biológica por oxidación y metilación. La primera reacción está catalizada por monoaminooxidasa (MAO), la última por catecol-O- metiltransferasa (COMT). La mayor parte de la adrenalina y la noradrenalina extracelulares son objeto de O-metilación; la medición de las concentraciones de derivados O-metilados normetanefrina y metanefrina en la orina es un buen indicador del ritmo de secreción de noradrenalina y adrenalina. La mayoría de los derivados O- metilados que no se excretan, se oxidan y el ácido 3-metoxi-4- hidroximandélico (ácido vanillilmandélico [VMA]) es el metabolito de catecolamina más abundante en la orina. La COMT es una enzima metilante que no se encuentra en los terminales nerviosos, sino en otros tejidos, como el hígado. La MAO se encuentra en los terminales nerviosos presinápticos y cataliza la desaminación oxidativa. Cada una puede ser degradada por la MAO, por la COMT o por ambas. Pueden formarse tres productos de degradación de cada neurotransmisor que se excretan por la orina. La serotonina La serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) alcanza su mayor concentración en el tubo digestivo (90%), donde se encuentra en las células enterocromafines y el plexo mientérico. El 10% restante se encuentra en las plaquetas sanguíneas y dentro del tallo encefálico en los núcleos del rafe medio, que se proyectan hasta partes del hipotálamo, el sistema límbico, la neocorteza, el cerebelo y la médula espinal , especialmente a las astas dorsales. Abunda en los ganglios basales y el hipotálamo. La serotonina se forma en el organismo por hidroxilación y descarboxilación del aminoácido esencial triptófano. Gran parte de ella se recupera mediante un mecanismo activo de recaptación y desactivación debido a la acción de la monoaminooxidasa (MAO) para formar ácido 5- hidroxiindolacético (5-HIAA). Esta sustancia es el principal metabolito urinario de la serotonina; la concentración urinaria de 5-HIAA se usa como índice de la tasa metabólica de serotonina en el organismo. La triptófano hidroxilasa en el sistema nervioso central (SNC) humano es un poco diferente a la de los tejidos periféricos y se codifica con un gen distinto. De la serotonina se sintetiza melatonina, en la glándula pineal, relacionada con el sueño. La serotonina aumenta al atardecer. Son ricos en triptófano las pastas, arroz, cereales, leche, huevos, soja, pollo, pavo, queso, plátano y leguminosas. La serotonina Actúa en la médula como un inhibidor de las vías del dolor. Mantiene la sensación de "felicidad", ya que ayuda a que el estado de ánimo se mantenga estable. Calma la ansiedad, alivia la sensación de depresión y ayuda a una buena noche de sueño. Controla la ira, la agresión, la temperatura corporal, el humor, el vómito (El ondansentrón, usado como antiemético post quimioterapia, es un antagonista selectivo de los receptores 5-HT₃), el deseo sexual (Después de eyacular, aumenta considerablemente la cantidad de serotonina en el cerebro lo que provoca un estado de placer y tranquilidad) y el apetito. Regula la actividad motora y las funciones perceptivas y cognitivas. También interviene en la agregación plaquetaria, contracción del músculo liso y regulación de la densidad ósea. Regula la secreción de hormonas hipofisarias, como la del crecimiento. Inhibe la secreción de ácido clorhídrico. Los niveles bajos de serotonina, se asocian a desequilibrios mentales como la esquizofrenia, autismo infantil, trastorno obsesivo compulsivo, depresión, hiperactividad infantil, estados de agresividad, migrañas ( vasodilatación), estrés e insomnio.Los bajos niveles de serotonina en personas con fibromialgia explican en parte el porqué de los dolores y los problemas para dormir. El aumento de serotonina en los circuitos nerviosos produce una sensación de bienestar, relajación, mayor autoestima y concentración. Desempeña una función importante en la proliferación linfocitaria, en la regeneración hepática (mitógeno) y estimula la frecuencia cardiaca. Papel de la serotonina en el estado de ánimo y el comportamiento La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y la mezcalina son alucinógenos que ejercen su efecto mediante unión con receptores 5-hidroxitriptamina. La 3,4-metilenedioximetanfetamina, conocida como MDMA o éxtasis, es una droga. Ésta origina euforia, la cual va seguida de dificultad para concentrarse, depresión y, en monos, insomnio. Es probable que la euforia sea resultado de la liberación de serotonina y, los síntomas ulteriores, del agotamiento del transmisor. Hay pruebas de que la depresión mental podría estar causada por un descenso de la producción de serotonina, noradrenalina o ambas. El tratamiento con fármacos que aumentan los efectos excitadores de la noradrenalina y la serotonina en las terminaciones nerviosas puede ser eficaz en el 70% de los pacientes depresivos, por ejemplo 1) Los IMAO ( inhibidores de la monoaminooxidasa) que bloquean la destrucción de noradrenalina y serotonina una vez formadas y 2) Los antidepresivos tricíclicos como imipramina y amitriptilina que suprimen la recaptación de esas dos substancias por las terminaciones. Los fármacos, como la fluoxetina y escitalopram que inhiben la recaptación de serotonina sin afectar la recaptación de noradrenalina, son antidepresivos eficaces. Por tanto, el centro del tratamiento de la depresión clínica está cambiando de la noradrenalina a la serotonina. En el trastorno bipolar o Psicosis maniaco depresiva: los compuestos de litio disminuyen la formación o la actividad de la noradrenalina y de la serotonina. Histamina Amina biogénica que se sintetiza a partir de la histidina y que es catalizada por la histidina descarboxilasa. Se encuentra en las neuronas de los tubérculos mamilares de la parte posterior del hipotálamo, cuyos axones se proyectan a todas las partes del encéfalo, incluida la corteza y la médula espinal del hipotálamo. La histamina también se halla en las células de la mucosa gástrica y en las que contienen heparina llamadas mastocitos, abundantes en los lóbulos anterior y posterior de la hipófisis, así como en las superficies corporales. La histamina se convierte en metilhistamina o en ácido imidazolacético (en menor cantidad). Requiere la enzima diamina oxidasa (histaminasa), en lugar de monoaminooxidasa, aunque esta última cataliza la oxidación de la metilhistamina hasta ácido metilimidazolacético. Los tres tipos conocidos de receptor para histamina (H1, H2 y H3) se encuentran en tejidos periféricos y en el cerebro. La mayoría de los receptores H3 es presináptica, media la inhibición de la liberación de histamina y otros transmisores a través de una proteína G. Los receptores H1 activan la fosfolipasa C, y los receptores H2 aumentan la concentración intracelular de cAMP. Se desconoce la función de este sistema histaminérgico difuso, pero la evidencia vincula la histamina del encéfalo con la excitación, el comportamiento sexual, la presión sanguínea, el consumo de alcohol, los umbrales al dolor y la regulación de la secreción de varias hormonas hipofisarias anteriores. Glutamato Este aminoácido es el neurotransmisor más común y el principal excitador del sistema nervioso central y es especialmente importante en relación con la memoria. Se forma por aminación reductora del intermediario del ciclo de Krebs cetoglutarato α en el citoplasma. Los astrocitos captan el glutamato liberado y lo convierten en glutamina, la cual regresa a las neuronas y se transforma otra vez en glutamato. La captación en neuronas y astrocitos es el mecanismo principal por el cual se elimina glutamato de las sinapsis. El glutamato es tóxico para las neuronas, y un exceso las mataría (por entrada excesiva de iones calcio). La ALS, más comúnmente conocida como enfermedad de Lou Gehrig, está provocada por una producción excesiva de glutamato. Existen cuatro subtipos de receptores del glutamato: tres de ellos son receptores ionotrópicos o canales iónicos dependientes de ligando, como el receptor NMDA (N-metil-d-aspartato), ampliamente distribuido por el sistema nervioso central. Un cuarto subtipo incluye los receptores metabotrópicos, que se acoplan a los canales iónicos a través de proteínas de proteínas G. Parece que participan en la producción de la plasticidad sináptica, sobre todo en el hipocampo y el cerebelo. La eliminación del gen en uno de estos receptores, causa pérdida de coordinación motora y deficiencias en el aprendizaje espacial. Se alcanzan concentraciones excesivas de glutamato como respuesta a isquemia, anoxia, hipoglucemia o traumatismo. Las concentraciones altas de sodio intracelular eliminan la propiedad de los Astrocitos para eliminar el glutamato del líquido extracelular cerebral. Por tanto, el glutamato se acumula al grado de generar daño excitotóxico y muerte celular en la penumbra, la región alrededor del área infartada. Ácido g-aminobutírico (GABA). Principal neurotransmisor inhibidor del SNC. Se segrega en los terminales nerviosos de la médula espinal (poco), el cerebelo, los ganglios basales y muchas áreas de la corteza. Se sintetiza a partir del ácido glutámico, por la ácido glutámico descarboxilasa, la cual requiere del fosfato de piridoxal como cofactor. Puede reciclarse en el terminal presináptico o ser degradado por la GABA transaminasa para entrar en el ciclo de Krebs. A diferencia de los demás aminoácidos que funcionan como neurotransmisores no tiene funciones metabólicas. Los receptores GABAC (retina) y GABAA son ionotrópicos. Al estimularse, aumentan la conductancia al Cl e hiperpolariza (inhibe) la célula postsináptica. Es el sitio de acción de las benzodiacepinas y de los barbitúricos en el sistema nervioso central. La progesterona y la desoxicorticosterona inducen el sueño y tienen efecto anestésico a dosis altas (efecto en los receptores GABAA). El receptor GABAB se acopla (vía una proteína G) al canal de K+ y es metabotrópico. Al estimularse, aumenta la conductancia al K+ e inhiben la entrada de Ca²⁺ hiperpolarizando la célula postsináptica. La enfermedad de Huntington (Movimientos coreiformes hipercinéticos incontrolados) se relaciona con deficiencia de GABA en las proyecciones del estriado al globo pálido (mayormente en ancianos) Si el GABA está ausente en algunas partes del cerebro, se produce la epilepsia. Disminuye la producción de gonadotrofinas. Estimula la liberación de somatotropina: Aumenta masa muscular. Inhibe el dolor: En deportistas con entrenamiento intenso. Glicina La glicina es otro aminoácido y un neurotransmisor inhibidor que se encuentra en la médula espinal (mas) y en el tronco encefálico. Su mecanismo de acción consiste en aumentar la conductancia al Cl− de la membrana celular postsináptica. Al hacerlo, el potencial de membrana se aproxima al de equilibrio del Cl−. Por tanto, la membrana celular postsináptica es hiperpolarizada o inhibida. La glicina tiene efectos excitadores e inhibidores en el sistema nervioso central. Cuando se une con receptores de Nmetil-D-aspartato, los torna más sensibles. También produce inhibición directa. OTROS TRANSMISORES QUIMICOS El trifosfato de adenosina (ATP) y la adenosina funcionan como neuromoduladores en el sistema nervioso central y autónomo. El ATP se sintetiza en las neuronas simpáticas que inervan el músculo liso vascular. Se coalmacena y se cosegrega con la noradrenalina, que es el neurotransmisor «habitual» de estas neuronas. La neurona libera ATP y noradrenalina al ser estimulada. La contracción del músculo liso vascular inducida por el ATP precede a la contracción inducida por la noradrenalina. La adenosina es un neurorregulador que actúa como depresor general del sistema nervioso central. Los efectos estimulantes del café y el té se deben al bloqueo de los receptores de adenosina por la cafeína y la teofilina. Existe interés en el uso de antagonistas de adenosina para disminuir la liberación excesiva de glutamato y así minimizar los efectos de las apoplejías. El ligando endógeno para el receptor canabinoide es anandamida, un derivado del ácido araquidónico. Este compuesto simula euforia, tranquilidad, estados de ensoñación, somnolencia y analgesia que produce la marihuana. El oxido nítrico Se segrega en el soma y especialmente en los terminales nerviosos de regiones encefálicas. La síntesis de óxido nítrico es producida por la liberación de ácido glutámico que, al unirse a sus receptores NMDA y/o metabotrópicos, activa la entrada de Ca++. Este, a su vez, actúa sobre la calmodulina que se une a la sintetasa del óxido nítrico, la cual oxida a su sustrato, el aminoácido arginina, y produce óxido nítrico y citrulina. Luego, el NO, un gas, se difunde del terminal a su célula diana (en vez del almacenamiento habitual). Este mecanismo de síntesis en las neuronas postsinápticas y de acción en las terminaciones presinápticas para producir la liberación de ácido glutámico y formar un circuito de retroalimentación, hizo que se propusiera a esta molécula como una de las responsables de la potenciación (conducta) de larga duración y depresión prolongada, que es uno de los mecanismos de plasticidad neuronal asociado con los procesos de memoria de larga duración. El NO interviene en la transducción de señales de la guanilil ciclasa en varios tejidos, como el músculo liso vascular (vasodilatación) donde es liberado como el factor de relajación derivado del endotelio . No suele alterar mucho el potencial de membrana, sino que modifica las funciones metabólicas intracelulares que cambian la excitabilidad neuronal durante segundos, minutos o tal vez incluso mas tiempo. Otras sustancias Hay prostaglandinas (derivados del ácido araquidónico) en el sistema nervioso. Sin embargo, parece que las prostaglandinas ejercen su efecto mediante la regulación de reacciones mediadas por cAMP y no porque funcionen como transmisores sinápticos. Muchos esteroides son neuroactivos; o sea que influyen en la función cerebral, aunque no son neurotransmisores en el sentido usual. La progesterona facilita la formación de mielina. Anestesia Aunque los anestésicos generales se han usado durante milenios, es poco lo que se comprende sobre su mecanismo de acción. Sin embargo, hoy los alcoholes, los barbitúricos y muchos anestésicos volátiles inhalados en apariencia también actúan sobre los receptores de los conductos iónicos, en especial sobre los receptores de ácido aminobutírico γ A (GABA a) y glicina para aumentar la conductancia para los iones cloro. Parece que la variación regional de las actividades anestésicas en el sistema nervioso central es paralela a los subtipos de receptores de ácido aminobutírico γ A. Otros anestésicos inhalados parece que inhiben los receptores de N-metil-D-aspartato (Glutamato NMDA) y de α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato, Ach o 5HT3. En contraste con los anestésicos generales, los anestésicos locales producen anestesia mediante el bloqueo de la conducción en los nervios periféricos con la unión reversible y la desactivación de conductos de sodio. En situaciones normales, la entrada de iones sodio a través de estos conductos causa despolarización de las membranas celulares nerviosas y propagación de impulsos hacia la terminación nerviosa. Cuando se interrumpen la despolarización y la propagación, el individuo pierde sensibilidad en las áreas correspondientes al nervio. Neuropéptidos Funcionan como neuromoduladores, neurohormonas y neurotransmisores. 1. Neuromoduladores, actúan en la célula presináptica para alterar la cantidad de neurotransmisor liberado o pueden cosecretarse con un neurotransmisor y alterar la respuesta de la célula postsináptica al neurotrasmisor. 2. Neurohormonas, liberadas desde las neuronas a la sangre. 3. Neurotransmisores: En varios casos están coalmacenados y se cosegregan desde las vesículas presinápticas junto con los neurotransmisores clásicos. Por ejemplo, el péptido intestinal vasoactivo (VIP) se almacena y se segrega junto con la ACh, especialmente en neuronas del tracto gastrointestinal. La somatostatina, la encefalina y la neurotensina se segregan con la noradrenalina. La sustancia P se segrega con serotonina. A diferencia de los neurotransmisores clásicos, que se sintetizan en terminales nerviosos presinápticos, los neuropéptidos se sintetizan en el cuerpo neuronal y se mueven rápidamente por el nervio por transporte axonal al terminal presináptico, donde se convierten en vesículas sinápticas. Sustancia P y otras taquicininas La sustancia P se encuentra en el intestino, varios nervios periféricos y en muchas partes del sistema nervioso central. Es un integrante de la familia de las taquicininas. La estimulación del receptor para sustancia P induce la activación de fosfolipasa C y aumenta la formación de trifosfato de inositol y diacilglicerol. Hay altas concentraciones de la sustancia P en las terminaciones de las neuronas aferentes primarias en la médula espinal y es probable que sea el mediador en la primera sinapsis de las vías para transmisión del dolor en el asta dorsal. También se encuentran concentraciones altas en el sistema nigroestriado, donde su concentración es proporcional a la de la dopamina, y en el hipotálamo, donde quizá participe en la regulación neuroendocrina. Cuando se inyecta sustancia P en la piel, aparece enrojecimiento e inflamación y tal vez sea el mediador liberado por las fibras nerviosas que hacen posible el reflejo axónico. En el intestino, participa en la peristalsis. Péptidos opioides Los péptidos que se unen a receptores opioides se denominan péptidos opioides. Tenemos la metencefalina que contiene metionina y la leuencefalina que contiene leucina. Las encefalinas se encuentran en las terminaciones nerviosas del tubo digestivo y en muchas partes distintas del cerebro; funcionan como transmisores sinápticos. Se hallan en la sustancia gelatinosa y tienen actividad analgésica cuando se inyectan en el tallo encefálico. Además, reducen la motilidad intestinal. Las encefalinas se metabolizan sobre todo por acción de dos peptidasas: encefalinasa A, que divide el enlace Gly-Phe, y la encefalinasa B, que rompe el enlace Gly-Gly. La aminopeptidasa, la cual fracciona el enlace Tyr-Gly, también contribuye a su metabolismo. Se conocen tres receptores opioides : μ, κ y δ. Difieren en sus efectos fisiológicos; en su distribución en el encéfalo y otros sitios, y en su afinidad por varios péptidos opioides. Los tres son receptores acoplados a proteína G y todos inhiben la adenilil ciclasa. La activación de los receptores μ aumenta la conductancia de iones potasio, lo cual hiperpolariza las neuronas centrales y las aferentes primarias. La activación de los receptores κ y δ cierra los conductos de calcio. Las endorfinas sólo se unen a los receptores μ, los receptores principales que median la analgesia. Otros péptidos opioides se vinculan con múltiples receptores opioides. Otros polipéptidos Hay muchos otros polipéptidos en el encéfalo. Hay somatostatina que al parecer funciona como neurotransmisor con efectos en las señales sensitivas, la actividad locomotora y la función cognitiva. En el hipotálamo, es hormona inhibidora de la hormona del crecimiento; en el páncreas endocrino, inhibe la secreción de insulina y, en el tubo digestivo, constituye un regulador gastrointestinal inhibidor importante. Sus receptores acoplados con proteína G. Inhiben la adenilil ciclasa y ejercen varios efectos más en los sistemas de mensajeros intracelulares. La vasopresina y la oxitocina no sólo se secretan como hormonas, también están presentes en las neuronas proyectadas hacia el tallo encefálico y la médula espinal. El cerebro contiene bradicinina, angiotensina II y endotelina. También tiene hormonas gastrointestinales péptido intestinal vasoactivo (VIP), colecistocinina-4 (CCK-4) y colecistocinina-8 (CCK-8). La gastrina, la neurotensina, la galanina y el péptido liberador de gastrina también se encuentran en el tubo digestivo y el cerebro. Se desconocen las funciones de estos péptidos en el sistema nervioso. Cuando se inyecta en el hipotálamo el neuropéptido Y incrementa la ingestión de alimento y sus inhibidores disminuyen el consumo de alimento.