Uab 01

La Estadística en el
desarrollo de nuevos
fármacos
Francesc Peris
Jefe de Estadística
Almirall Prodesframa
Proyecto de desarrollo de un
fármaco
Molécula
Preclínico
Clínico
Registro Fase I
Fase II
Fase III
Mercado Fase IV
Enero - 01 / Francesc Peris 2
La estadística en el desarrollo
Desarrollo preclínico (1)
1. Estudios relacionados con el compuesto

o la formulación a administrar:
• Síntesis química
• Análisis de impurezas
• Estabilidad
• Galénica

Desarrollo preclínico (2)
2. Estudios destinados a investigar los

efectos del fármaco o su interacción
con el organismo intacto o con sistemas
biológicos específicos:
• Farmacológicos
• Toxicológicos
• ADME (absorción, distribución,
metabolismo y excreción)

Desarrollo clínico (1)
Fase I
• Población: 20 - 80 voluntarios sanos
• Objetivos: Determinar la seguridad,
farmacocinética, farmacodinamia y la
máxima dosis tolerada (MTD) en
humanos

Fase II
• Población: 100 - 400 pacientes volunta-
rios
• Objetivos: Evaluar la eficacia, búsque-
da de dosis y de acontecimientos
adversos

Fase III
• Población: 1000 - 3000 pacientes
voluntarios
• Objetivos: Confirmar la eficacia,
indicaciones, pauta de tratamiento y
monitorización de acontecimientos
adversos por el uso a largo plazo

Registro
• Presentación a las autoridades

reguladoras de toda la documentación de
los estudios preclínicos y clínicos
(dossier de registro)
• Objetivo: Aprobación o denegación

Tiempo de cada fase
• Desarrollo preclínico 5 - 6 años
• Desarrollo clínico 5 - 6 años

Fases I, II, III
• Aprobación 1 - 2 años
Total 11 - 14 años

Fase IV
• Población: > 5000 pacientes volunta-
rios
• Objetivo: Nuevas indicaciones, nuevas
formulaciones o vías de administra-
ción. Efectividad y seguridad en
grupos especiales y en condiciones
reales de la práctica clínica
• Duración: El tiempo que el producto
está en el mercado
Proyecto de desarrollo
Molécula
Preclínico *
Clínico
Registro *
Fase I
*
Fase II
*
Fase III
*
Mercado Fase IV *
Ensayos clínicos: definición
Los ensayos clínicos son estudios

experimentales que se llevan a cabo
en seres humanos, ya sean pacientes
o voluntarios sanos

Ensayos clínicos: fases
Como otros estudios experimentales, los EECC
son prospectivos y comprenden las siguientes
fases:
1. Diseño Protocolo
2. Realización
3. Análisis de los datos
- Gestión de datos
- Estadística
4. Análisis estadístico Tablas/análisis
Informe
Biometría
¿Qué es la Biometría?
Gestión y análisis de datos de los

ensayos clínicos y proyectos de
desarrollo

Biometría: Objetivos
• Gestión de los datos

• Análisis, planificación e implantación
de nuevas TI
• Análisis estadístico de los datos
• Análisis, desarrollo e implantación de
nuevos métodos/modelos estadísticos

Biometría: Estructura
Biometría
Estadística Gestión de Datos
Área de Estasística Área de Programación Data Base Administrator Clinical Data

Estadística (DBA) Coordinator (CDC)

Objetivos de Gestión de Datos
• Diseño de BD para EECC

• Desarrollo de aplicaciones :
– conseguir coherencia en los datos
– detectar errores
– automatizar procesos
• Investigación de nuevas tecnologías

Estadística: Objetivos
• Diseño y análisis estadístico de:
- Ensayos clínicos y proyectos de desarrollo
- Estudios de Departamentos no-clínicos de
I+D
- Estudios de otras áreas de la Compañía
• Análisis, desarrollo e implantación de

nuevos métodos estadísticos
• Reuniones con agencias reguladoras,

compañías licenciatarias y asesores
externos

Ensayos Clínicos
Estadística: EECC
• Protocolo: Diseño estadístico del estudio
• Plan de análisis estadístico (PAE): Descripción
detallada de los métodos y modelos
estadísticos
• Programación: Programación de los
métodos/modelos estadísticos del PAE
• Resultados: Tablas y graficos
• Informe estadístico: Interpretación
estadística de los resultados
• Revisión del informe final integrado: Clínica +
Estadística

Protocolo
Protocolo (1)
Apartados con implicaciones estadísticas:
• Objetivos
• Características
• Diseño
• Variables (pto. de vista clínico)
• Randomización o aleatorización

Protocolo (2)
Apartados puramente estadísticos:

• Predeterminación del tamaño muestral
• Definición de las variables (pto. de
vista estadístico)
• Poblaciones a tener en cuenta en el
análisis
• Tratamiento de los missing data
• Métodos estadísticos
Protocolo: Objetivos
• Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No-
inferioridad
• Seguridad y tolerabilidad
• Determinación del perfil farmacocinético
• Biodisponibilidad relativa / bioequivalencia
• Búsqueda de dosis
• Eficacia y/o seguridad en determinadas
poblaciones
• etc.

Eficacia: Superioridad
Estudios diseñados para detectar una diferencia
;p
E-C =0 0
.02
9
( %
5 )
IC
;p
E-C >0 5
.0
9
( %
5 )
IC

Eficacia: Equivalencia
Estudios diseñados para confirmar la ausencia de una
diferencia
E-
C (
9 5
% IC
)
Eq
uiv
.de
m o
st
rad
a
E-
C (
9 5
% IC
)
Eq
uiv
.nod
emo
st
rad
a
 

Eficacia: No-inferioridad
Estudios diseñados para demostrar que un nuevo
tratamiento no es peor que otro tratamiento
E-C(
9 5
% IC
)
N
o-
inf
e r
ior
ida
d d
emo
st
rad
a
E-C(
9 5
% IC
)
N
ode
m o
st
rad
a


Protocolo: Características del EC
• Fase del estudio: I, II, III, IV

• Unicéntrico / Multicéntrico
• Randomizado / No randomizado
• Abierto / Sinple ciego / Doble ciego /
Triple ciego
• Tiempo de duración del tratamiento
• Diseño
Protocolo: Diseño del estudio (1)
a) Paralelo randomizado
Placebo (PL) y/o FR
A
 R
B
N
D C
D
FR: Fármaco de referencia

b) Cruzado randomizado
Periodos
Secuencia 1 2 3 4
I A B PL C
 R
II B C A PL
N
D III C PL B A
IV PL A C B

c) Dosis escalonada
 Placebo y/o FR
* D - 4
* D - 3
* D - 2
 D - 1
* * *
FR: Fármaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzados
D1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuesta

d) Paralelos randomizados a dosis escalonada
Placebo y/o FR
R D - 1 * D – 1
 N * D – 2
D
D - 3 * D – 3
* D – 4
FR: Fármaco de referencia * Incrementos de la dosis

D-1 < D-2 < D-3 < D-4 en función de la respuesta
Placebo y/o FR
 R
D - 1 * D - 2
N
D D - 2 * D - 3
D - 3 * D - 4
* Incremento de la dosis
fija o forzada

Protocolo: Variables
• Variable(s) primaria(s) de eficacia

• Variables secundarias de eficacia
• Variables de seguridad y tolerabilidad
(acontecimientos adversos, signis
vitales, pruebas de laboratorio, ECG,
etc.
• Variables farmacocinéticas
• Variables de calidad de vida

Protocolo: Randomización (1)
• Es el proceso de asignar aleatoria-

mente un un tratamiento a cada
sujeto/paciente
• En general, la asignación aleatoria de
los sujetos/pacientes se lleva a cabo
mediante números pseudoaleatorios
(programa de SAS)

Protocolo: Randomización (2)
• El objetivo principal es evitar el sesgo de
selección. Es decir evitar que un conjunto
de sujetos/pacientes con determinadas
características sean asignados únicamente
a un grupo de tratamiento
• Se debe tener en cuenta: Diseño del
estudio, Numero de tratamientos, tamaño
del bloque, etc.

Protocolo: Tamaño de la muestra (1)
Para la estimación del tamaño de la muestra, se ha de
tener en cuenta:
• La variable principal
• El test estadístico
• La hipótesis nula
• La hipótesis alternativa (hipótesis de trabajo)
• La probabilidad de rechazar la hipótesis nula
siendo verdadera (el error tipo I,  )
• La probabilidad de aceptar la hipótesis nula siendo
falsa (el error tipo II,  )
• La probabilidad de rechazar la hipótesis nula
siendo falsa (poder = 1 -  )

 Convencionalmente:
- La probabilidad del error de tipo I () es igual

o menor al 5%
- La probabilidad del error de tipo II () está

comprendida entre el 10% y el 20%
 Los cálculos del tamaño de la muestra se deberían

referir al número de sujetos necesarios para el
análisis principal (ITT, por protocolo, etc.)

 nQuery
Elashoff JD, Statistical Solutions Ltd
 Stplan
Brown y col., The University of Texas.
Programa de libre circulación.
http://odin.mdacc.edu/anonftp/
 Sample
Machin D, Campbell M

Protocolo: Variables (1)
 Variables principales de eficacia
- Cambio respecto al valor basal en la Evaluación

Global del Dolor efectuada por el Paciente (EAV)
a las 6 semanas de inicio del tratamiento
Cambio: EAV BASAL - EAV 6 SEMANAS
- Cambio respecto al valor basal en el Índice de

Gravedad de la Artrosis (IGA) a las 6 semanas de
tratamiento
Cambio: IGA BASAL - IGA 6 SEMANAS

Protocolo: Variables (2)
 Variables secundarias de eficacia
- Cambio respecto al valor basal en el Dolor

en Reposo (DR) a las 6 semanas de inicio del
tratamiento
Cambio: DR BASAL - DR 6 SEMANAS
- Cambio respecto al valor basal en el Dolor al

Iniciar la Marcha (DIM) a las 6 semanas de
tratamiento
Cambio: DIM BASAL - DIM 6 SEMANAS

Protocolo: Poblaciones (1)
Si todos los sujetos randomizados de un ensayo
clínico (EC):
 Cumplieran todos los criterios de inclusión
 Siguieran todos los procedimientos del

estudio sin pérdidas de seguimiento
 Tuvieran todos los datos completos
 la población para el análisis estadístico estaría

constituida por todos los sujetos randomizados

Sin embargo, en muchos EC un número más o
menos grande de sujetos que han sido randomizados
y asignados a un tratamiento presentan:
 Violaciones de los criterios de inclusión

y exclusión.
 Diagnósticos incorrectos.
 Incorrecta asignación al tratamiento.
 Uso de medicación(es) concomitante(s)
prohibida(s).
 Insuficiente observancia del tratamiento

 No finalización del estudio, debido a:

- Pérdida del seguimiento.
- Acontecimientos adversos.
- Falta de eficacia del tratamiento.
 Pérdida de datos o datos erróneos
(errores administrativos)
 Reasignación a otro tratamiento

Visita Visita Toma de 1a.

PAC Selección Basal RND Medicación Visita 1 Visita 2 Visita 3 Visita 4
1 X X A X X X X X
2 X X A
3 X X B X X X
4 X X A X
5 X X B X X X X/A @ X/A @
6 X X B X X
7 X X A X X X X
8 X
9 X X B X X X X X
10 X X B X X/ERR. X X X

Distribución de los pacientes
Tratamientos
Sujetos A B
Sujetos seleccionados 150 150
Sujetos RND 120 120
No cumplen criterios de inclusión 10 5
No toman medicación del estudio 8 10
No tienen valores de eficacia post-randomización 6 7
Seguimiento completo (4 visitas) 95 90
Han cumplimentado las 3 primeras visitas 5 5
Han cumplimentado las 2 primeras visitas 2 1
Han cumplimentado únicamente la 1a. visita 4 1

 La exclusión del análisis estadístico de estos
sujetos puede inducir a un sesgo que favorece
a un grupo de tratamiento más que a otro.
 Por tanto, en el protocolo se deben definir:
 Los grupos o poblaciones de sujetos

que se van a incluir en el(los) análisis
principal(es)
 El tratamiento de los datos faltantes
(missing data)

Los grupos o poblaciones de sujetos a tener en
cuenta en el análisis estadístico son:
 Grupo completo de análisis (Full Analysis Set)

(Población Intención de Tratar, ITT)
 Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set)

(Población Por Protocolo, PP)
 Seguridad

Protocolo: Missing data
 El método de imputación de los missing data
se debe definir en el protocolo del estudio
 Métodos de imputación
 Métodos de derivación de valores:
- Last Observation Carried Forward (LOCF)
- Basal Obervation Carried Forward (BOCF)
 Métodos de estimación de valores:
- Media de la serie
- Mediana de la serie
- Tendencia lineal
- Imputación mútiple
Protocolo: Métodos estadísticos (1)
Hipótesis:
Ho : El cambio respecto al valor basal en las variables

principales de eficacia (EAV, IGA) es igual en los
dos tratamientos
H1 : El cambio respecto al valor basal en las variables

principales de eficacia (EAV, IGA) es distinta en
los dos tratamientos.
La probabilidad del error de Tipo I ( ) bilateral será

igual a 0.05.

Análisis principal de eficacia
Las variables principales de eficacia (EAV y IGA) serán
analizadas mediante el siguiente modelo de análisis de la
covarianza (ANCOVA):
yij =  + j +  Xij0 + eij
donde,
yij es el cambio respecto al valor basal en las variales
principales de eficacia (EAV y IGA) del paciente i
tratado con el fármaco j
 es la gran media
j es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2)
 es el coeficiente del valor basal de las variables
EAV o IGA (Xij0)
eij es el término del error, eijN(0, 2e)
Protección de la tasa global del error de Tipo I
() debido a múltiples tests/comparaciones
• NO:
– Variables correlacionadas
– Naturaleza exploratoria del estudio
– etc.
• SI
– Procedimientos one-step
– Procedimientos step-wise
– Procedimientos closed
Plan de Análisis Estadístico (PAE)
Plan de análisis estadístico (PAE)
• Descripción detallada de los modelos y/o

métodos descritos en el protocolo
• Especificación de las asunciones de los
modelos y/o métodos estadísticos
• Formato de las tablas, gráficos y listados
• Se debe aprobar antes del cierre de la
base de datos y/o rotura del código de
randomización

Programación Estadística
Programación estadística
• Plan de programación estadística (PPE)

• Elaboración de los programas
• Randomización
• Implantación de los programas de
nuevos métodos/modelos estadísticos
• Implantación de nuevo software

Programación estadística: PPE
 BD estadísticas (SAS Datasets)
- Formatos de las variables
- Directorio de archivo
- Documentación
 Programas
- Archivo
- Documentación
- Macros
- Plan de Validación de los programas
 Tablas y listados
- Formato de encabezado y pié de página
- Archivo de los outputs y traspaso a Word
Programación estadística: Programas
Los programas de SAS se elaboran a

partir de las especificaciones del PAE
Proceso:
Análisis y
traducción a SAS
PAE Programa

 Documentación
- Descripción de la función que realiza cada
módulo del programa
- Punto del PAE a que corresponde cada
módulo
 Validación
- Asegurar que los programas hacen lo que
deben de hacer
- Trazabilidad de los programas

 Informe de programación estadística

 Descripción de:
- Programas generados
- Macros utilizadas
- BD que utiliza cada programa
- Outputs que produce cada programa
- Incidencias de la programacion

Programación estadística: RND
 Programa de asignación aleatoria

- Ejecución de acuerdo con las
especificaciones del diseño del EC
y tamaño del bloque
- Validación
- Definición de las especificaciones de
nuevas versiones

Informe Estadístico
Informe estadístico
Decripción de los resultados del análisis estadísticos
Apartados:
- Resumen
- Introducción
- Metodología estadística utilizada
- Poblaciones del estudio
- Resultados
- Conclusiones
- Referencias
- Tablas y Gráficos
La interpretación de los resultados es estadística,
nunca clínica

Proyectos de
desarrollo clínico
Proyectos
- Plan de análisis estadístico global
- Análisis de la BD global de un
proyecto:
Resumen integrado de eficacia

Resumen integrado de seguridad

PAE global de un proyecto
Descripción detallada de:

- tamaño de la muestra
- poblaciones
- variables
- comparaciones entre tratamientos
- métodos y/o modelos estadísticos
que se van a utilizar en una determinada
fase (I, II, III) de un proyecto de
desarrollo clínico

Resumen de eficacia y seguridad
• Cualitativo
No hay una estimación de la magnitud global
de eficacia y seguridad de los diferentes
estudios (Meta-análisis cualitativo)
• Cuantitativo
Estimación de la magnitud global de eficacia
y seguridad de los diferentes estudios
(Meta-análisis cuantitativo)

Desarrollo e implantación
de nuevos métodos/modelos
estadísticos
Desarrollo de nuevos métodos
• Optimizar el diseño y análisis de los datos
de EECC y proyectos
• Mejora de métodos aplicados en el desarrollo

de fármacos similares
• Desarrollo de nuevos métodos/modelos
• Preparación e implantación de los métodos que

las agencias reguladoras van a exigir en el
futuro

Desarrollo de nuevos métodos
 Determinación del tamaño de la muestra

 Modelos para el análisis de variables de seguridad
 Diseño y análisis de EECC secuenciales
 Interim análisis
 Bioequivalencia individual y poblacional
 Tratamiento de missing data
 Estadística bayesiana
 Modelos para estimar la estabilidad de fármacos
 Análisis de multiplicidad de tratamientos/variables
 Reajuste del tamaño de la muestra (BLISSA)


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1. Estudios relacionados con el compuesto

Enero - 01 / Francesc Peris 3

2. Estudios destinados a investigar los

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• Presentación a las autoridades

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• Desarrollo preclínico 5 - 6 años

• Desarrollo clínico 5 - 6 años

Enero - 01 / Francesc Peris 9

Los ensayos clínicos son estudios

Enero - 01 / Francesc Peris 12

Gestión y análisis de datos de los

Enero - 01 / Francesc Peris 15

• Gestión de los datos

Enero - 01 / Francesc Peris 16

Estadística Gestión de Datos

Área de Estasística Área de Programación Data Base Administrator Clinical Data

Enero - 01 / Francesc Peris 17

• Diseño de BD para EECC

Enero - 01 / Francesc Peris 18

• Análisis, desarrollo e implantación de

• Reuniones con agencias reguladoras,

Enero - 01 / Francesc Peris 19

Enero - 01 / Francesc Peris 21

Apartados con implicaciones estadísticas:

Enero - 01 / Francesc Peris 23

Apartados puramente estadísticos:

Enero - 01 / Francesc Peris 25

Enero - 01 / Francesc Peris 26

Enero - 01 / Francesc Peris 27

Enero - 01 / Francesc Peris 28

• Fase del estudio: I, II, III, IV

FR: Fármaco de referencia

Enero - 01 / Francesc Peris 30

Enero - 01 / Francesc Peris 31

Enero - 01 / Francesc Peris 32

FR: Fármaco de referencia * Incrementos de la dosis

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• Variable(s) primaria(s) de eficacia

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• Es el proceso de asignar aleatoria-

Enero - 01 / Francesc Peris 36

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Enero - 01 / Francesc Peris 38

- La probabilidad del error de tipo I () es igual

- La probabilidad del error de tipo II () está

 Los cálculos del tamaño de la muestra se deberían

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Enero - 01 / Francesc Peris 40

- Cambio respecto al valor basal en la Evaluación

- Cambio respecto al valor basal en el Índice de

Enero - 01 / Francesc Peris 41

- Cambio respecto al valor basal en el Dolor

- Cambio respecto al valor basal en el Dolor al

Enero - 01 / Francesc Peris 42

 Cumplieran todos los criterios de inclusión

 Siguieran todos los procedimientos del

 Tuvieran todos los datos completos

 la población para el análisis estadístico estaría