RANOLAZINA

Enfermedad Isquémica Crónica

Enfermedad Isquémica crónica
 La causa más común de la isquemia
miocárdica es la enfermedad coronaria
arteriosclerótica.
Enfermedad Isquémica crónica
 Calidad de vida de los pacientes con
Cardiopatía Isquémica Crónica
Registro AVANCE:
>2000 pacientes con C. isquémica crónica

Borrás X, et al. Rev Esp Cardiol. 2012;65:734-741

Continuum Cardiovascular
Angina de pecho
 Presentaciones atípicas
• Equivalentes anginosos:
– Dificultad para respirar – Mareo – Náusea
– Dolor en localización inusual – Transpiración – Indigestión
– Fatiga – Debilidad

• En 3225 pacientes referidos a la Universidad de Duke para

cateterismo cardíaco, síntomas de angina atípica fueron comunes,
especialmente en la mujer.

Sexo Angina típica Angina atípica

Masculino (n = 2249) 55%* 34%*
Femenino (n = 976) 28% 53%

*p < 0.05 for comparison across gender

Alexander KP, et al. J Am Coll Cardiol. 1998;32:1657-1664. Ellis K, et al. Manual of Cardiovascular Medicine. 2nd ed. 2004.
Hemingway H, et al. JAMA. 2006;295:1404-1411. McSweeney JC, et al. Circulation. 2003;108:2619-2623.
 Epidemiología
Afecta a 1 de 3 adultos norteamericanos.
13 millones adultos (USA) presentan enfermedad
cardiovascular
9 millones con Angina (3.9%)
500 000 Casos nuevos reportados cada año.
2008 (USA) – La enfermedad coronaria isquémica
generó más de $ 156 billones en gastos.
 Epidemiología
 La angina crónica estable es la manifestación más común en
casi el 70% de los pacientes.
•2-4% de habitantes en la UE
•Reduce la capacidad funcional y la supervivencia
•Importante repercusión económica (EU 49 billones €
/año)
 La CI es la principal causa de muerte en Europa (740,000
muertes/año)

Fox K et al. Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27:1341-81.
 Tendencias de mortalidad por cardiopatía
coronaria en hombres y mujeres en Europa

140
Hombres
120
Fallecimientos por 100.000

Mujeres
100

80

60

40

20

0
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
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93
94
95
96
97
98
99
00
01
02
03
04
05
19
19
19
19
19
19
19
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19
19
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19
19
19
19
19
19
19
20
20
20
20
20
20
Porcentajes de fallecimientos estandarizados por edades debido a CC: adultos de 0 a 64 años de edad, por sexo, entre 1980 y
2005 en Europa
Allender S, Scarborough P, Peto V, et al. European cardiovascular disease statistics: 2008
 Mortalidad estimada por
Enfermedad Isquémica Cardíaca
Fisiopatología de la
angina
 Desequilibrio entre Aporte y
Demanda de O₂ durante la Isquemia
Fisiopatología celular
 Tratamiento
anti-isquémico
 Estrategias anti-isquémicas
en la enfermedad arterial coronaria estable

Tratamiento inicial

Tratamiento farmacológico ICP Cirugía Coronaria

Isquemia persistente/recurrente

↑Tratamiento farmacológico Repetir Revascularización

antianginoso (si es posible)
(Titular Dosis, añadir fármacos)
 Evolución del tratamiento de la Angina

1981:
1867:
Nitratos
Antagonistas de 2006: Ranolazina
los canales de Ca+

Siglo XIX Siglo XX Siglo XXI

1962:
Bloqueadores Adrenérgios Beta 2008: Ranolazina
1967: Aprobada por la
Puente Aorto-Coronario FDA como droga de
1977:
primera línea
ICP
ICP= Intervención coronaria Percutánea.

Adaptado de: Poole-Wilson PA, et al. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl a):a20-a25. Grüntzig A, Schneider HJ. Schweiz Med Wochenscher. 1977;107:1588.
Drugs@FDA.gov. Accessed April 17, 2006. Ranexa® (ranolazine extended-release tablets) PI. 11/2008.
 Tratamiento farmacológico
anti-isquémico
NTG, ACC ACC
AAP BB

ESTATINAS BB
NTG
 Comorbilidades en Pacientes con
Angina Crónica

Daly C, Clemens F, Sendon J, et al. The impact of guideline compliant medical therapy on clinical outcome in patients with stable angina: findings from the Euro Heart
Survey of stable angina. Eur Heart J 2006;113:490-8.
 Efectos Fisiopatológicos de los
actuales antianginosos

Aporte O2 Demanda O2

Flujo Frecuencia Presión Retorno Contractilidad

Fármaco Coronario cardiaca Arterial Venoso Miocárdica

β-bloqueantes —   — 

BCC DHP  *  — 

BCC No-DHP    — 

Nitratos acción  /—   —

prolongada
Ivabradina —   — —

*Excepto amlodipino

Boden WE et al. Clin Cardiol. 2001;24:73-9.Gibbons RJ et al. ACC/AHA 2002 guidelines. Kerins DM et al. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacological
Basis of Therapeutics. 10th ed.
 Tratamiento farmacológico
Bloqueadores-Beta Nitratos Antagonistas del Calcio
Ventajas •Mejor pronóstico en •Pueden usarse como •Prolongan la habilidad
pacientes con IM previo profilácticos para hacer ejercicio.
•Pacientes con disfunción
ventricular izquierda

Comorbilidades •Bradicardia •Obstrucción del tracto •Bradicardia

problemáticas •Anormalidades de la de salida del VI •Problemas en la
conducción AV •Co-administración con conducción AV
•Enfermedad del nódulo los inhibidores del •Enfermedad del nódulo
SA PDE5 SA
•Enfermedad vascular •Fallo cardíaco congestivo
periférica •Disfunción del ventrículo
•Asma izquierdo
•Pacientes usando
insulina
Efectos •Fatiga •Hipotensión •Hipotensión
colaterales •Intolerancia al ejercicio •Síncope •Plétora facial
•Letargo •Cefalea •Mareo
•Insomnio •Tolerancia •Edema
•Disfunción sexual •Constipación
*Nondihydropyridine calcium antagonists.
MI = myocardial infarction; SVT = supraventricular tachycardia; AV = atrioventricular; LV = left ventricular.
Gibbons RJ, et al. ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina. 2003:1-126.
Revascularización
La Angina de pecho persiste
aún post-intervención
 COURAGE
Comparación entre revascularización y TMO
Supervivencia libre de muerte por cualquier causa e IM

1.0 Tratamiento Médico Optimo (TMO)

0.9
PCI + TMO
0.8

0.7
Hazard ratio: 1.05
0.6
95% CI (0.87-1.27)
0.5 P = 0.62

0.0

N 0 1 2 3 Años 4 5 6 7
Tto. Médico 1138 1017 959 834 638 408 192 30
PCI 1149 1013 952 833 637 417 200 35
PCI: Intervención coronaria percutánea Boden et al. N Engl J Med 2007;3561503-16
 COURAGE
Comparación entre revascularización y TMO

70
PCI+TMO
p=0,005 p=0,010 p=0,30 TMO
Ausencia de angina de pecho (%)

60 p<0,001
p<0,001

50
p<0,001

40
30
p=0,35

20
21 23 42 33 53 42 56 47 57 50 59 53 59 56

10
0
Basal 1 3 6 12 24 36
PCI: intervención coronaria percutánea
TMO: tratamiento médico óptimo

Weintraub WS, et al. N Eng J Med 2008;359:677-87

 Objetivos del tratamiento

•Aliviar los síntomas.

•Mejorar la calidad de vida.
•Prolongar la supervivencia.
RANOLAZINA
 Ranolazina
•Modulador metabólico
•Inhibidor selectivo de la corriente tardía de Na+
•Disminuye la sobrecarga de calcio
•Mejora tensión diastólica del VI
•Mejora flujo coronario
•No afecta a TA ni FC
Mecanismo de acción
Mecanismo de acción
 Indicaciones FDA
Aprobado por la FDA como tratamiento de primera línea para el
tratamiento de la Angina Estable Crónica, sólo o en combinación.

www.fda.gov
GUÍAS ACC/AHA 2012
RANOLAZINA
EVIDENCIA CLÍNICA
MARISA
Carisa
 Episodios de angina por
semana

CARISA ERICA
Uso de nitroglicerina SL por
semana

CARISA ERICA
MERLIN TIMI 36
MERLIN: Subanálisis de pacientes con diabetes

Cambios en HbA1c (%)

 MERLIN: Arritmias
Reducción en TV ≥8 latidos

10 8,3%
Placebo
8 RR 0,65 (n=3.189)
P < 0,001
Incidencia (%)

RR 0,67 5,3%
6
P = 0,008

4 Ranolazina
(n=3.162)
2
RR 0,63 (0,52-0,76)
P < 0,001
0
0 24 48 72 96 120 144 168
Horas desde randomización

Scirica BM et al. Circulation 2007;116: 1647-52

 Ranolazina
↑Duración del ejercicio.
↑Tiempo para el inicio de la angina.
↑Tiempo para la disminución de 1mm ST.
↓Frecuencia de los ataques de angina.
↓Uso de terapia antianginosa.
↓Isquemia recurrente.
Segura y eficaz.
 Ranolazina:
Producto frecuencia-presión No modifica TA ni FC
40.000
(mmHg·min-1±EE)

Ranolazina
30.000
Placebo

20.000 Atenolol

* * *
10.000 *
* * p<0,001 vs placebo

0 3 6 9 12 15 18

Minutos en prueba de esfuerzo

Placebo n=96 71 75 49 28 4 1
Ranolazina n=97 73 76 66 31 8 1
Atenolol n=97 73 75 57 24 1 0

Rousseau MF, et al. Am J Cardiol 2005;95:311-16.

RANOLAZINA
OTROS BENEFICIOS
Costos totales de asistencia
P < 0.001
P < 0.001
Tasa de Revascularización (%)

P < 0.001

P < 0.001
 Estudio de los Efectos de Ranolazina
Usando Análisis Cuantitativo
Automático En Estudios en Serie
Usando Imágenes de Perfusión
Miocárdica

Venkataraman R, Belardinelli L, Blackburn B, Heo J, Iskandrian AE.

Journal of the American College of Cardiology – Cardiovascular
Imaging. 2009;2(11):1301-1309.
 A Study of the Effects of Ranolazine Using Automated
Quantitative Analysis of Serial Myocardial Perfusion Images

Antes de Ranolazina

Después de Ranolazina

Reposo

Mejoró el patrón de perfusión y redujo la severidad de la isquemia en 70% pacientes

• Aumentó el tiempo de duración del ejercicio en cinta en 32 segundos (p=0.017)
• Redujo la angina en 75% pacientes, teniendo la mayoría (73%) una mejoría en la perfusión
Cambios en Sístole
Cambios en Diástole
RANOLAZINA
SEGURIDAD Y
TOLERABILIDAD
Role: Resultados
 Ranolazina:
Perfil de Seguridad
•Resultados similares fueron observados en pacientes
con fallo cardíaco congestivo, diabetes, o enfermedad
bronquial reactiva.

•Los efectos colaterales vistos más frecuentemente

durante el tratamiento con Ranolazina (> 4% más
común con Ranolazina que Placebo) fueron:
mareo(6.2%), cefalea(5.5%), constipación(4.5%), y
náusea (4.4%)
RANOLAZINA
INFORMACIÓN DE
LA PRESCRIPCIÓN
 Posología: según respuesta
clínica y tolerabilidad

* Dosis de inicio: 500 mg/2 veces/día

2-4 semanas

* Dosis máxima: 1000 mg/2 veces/día

Los comprimidos son de liberación prolongada por lo que deben

tragarse enteros, sin triturarlos, romperlos o masticarlos; y pueden
tomarse con o sin alimentos.
 Ranolazina NO debe administrarse
a pacientes con:
1. Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los
excipientes
2. Insuficiencia renal grave: aclaramiento de
creatinina < 30 ml/min
3. Insuficiencia hepática moderada o grave.
4. Tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4
5. Tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia
(quinidina) o de clase III (dofetilida, sotalol) distintos
de la amiodarona.
6. No debe usarse en niños, embarazo ni lactancia.
 Conclusiones
La INaL juega un importante papel en la
acumulación de Na+ y Ca2+ en el miocardio
isquémico.
Contribuye a la disfunción mecánica,
eléctrica y metabólica.
Representa una nueva diana terapéutica
 Conclusiones
Ranolazina actúa directamente inhibiendo la corriente
tardía de sodio, corrigiendo el fallo eléctrico, mecánico y
metabólico.
Ranolazina produce efectos antianginosos y anti-isquémicos
que no modifican los parámetros hemodinámicos.
Este mecanismo es distinto, pero complementario con el de
los antianginosos clásicos .
Ranolazina está indicado en el tratamiento de primera
línea, solo o en combinación para la Enfermedad Isquémica
crónica.
GRACIAS