Carcinogenesis

Principales alteraciones en el crecimiento.

No existe dependencia de anclaje a un sustrato.

No existen necesidades de abastecimiento de factores
de crecimiento
No existe la inhibición por contacto
 Carcinogenesis
 La neoplasias es una anormalidad del
crecimiento celular y esta caracterizada
por:
 A nivel celular
– Excesiva proliferación.
– Infiltración tisular
 A nivel molecular
– Alteraciones mecanismos reguladores del
crecimiento
– Desarrollo secuencial de eventos
Carcinogenesis

 Diferentes puntos de vistas sobre el

origen de las neoplasias.
1. Oncogenes y Genes Supresores de
tumores
2. Oncogenes virales
3. Cambios epigenetciso
 Carcinogenesis

 1 – Oncogenes y Genes supresores de

tumores.
– Genes reguladores del creimiento
 Proto-oncogenes
 Genes supresores de tumores
– Proto-oncogenes codifican para:
 Factores de crecimiento
 Receptores
 Factores de transducción o señalización intracelular
– Genes supresores de tumores
 P53
 Rb
 CELULA NORMAL
Factores de crecimiento

citoplasma
Y Receptor FC.

Señalizacion
intracelulars

Activacion
transcripcion
nucleo
 Células neoplásicas

Incremento Incremento Incremento Incremento en

producción de receptores en la la activación de
de FC. de FC. señalización la trascripción.
Carcinogenesis

 Oncogenes y Genes supresores de

tumores.
– Activación o Inactivación génica.
Proto-oncogene es activado
 Gen supresor de tumores inactivado
¿Como un proto-oncogen se
convierte en oncogene ?
Ejemplos de activación de
proto-oncogenes.
Un clásico en la activación:
Cromosoma Filadelfia
1960. Descripción de un
cromosoma marcador
acortado en la LMC
(cromosoma Filadelfia)

1973. Se describe su
mecanismo de origen.
Bases moleculares de el
reordenamiento cromosómico en el
cromosoma Filadelfia.
Consecuencias de la proteína
fusionada Abl-Bcr
 Desregulación de la tirocina cinasa
Abl y consecuente activación de
señalización mitogénica.
 Inhibición apoptosis
La activación por mutaciones
puntuales. La familia Ras

El 30 % de los tumores humanos implican mutaciones en los genes ras

Amplificación génica

Amplificación de HSR: Región de tinción

homogénea
genes
- N-myc Gen N-myc
Amplificado
- Neuroblastoma (HSR)

Normal neuroblastoma
Amplificación génica de la
oncoproteina C-erb-2 (HER-2)

Oncoproteina con notable semejanza al receptor de EGF

actividad tirosina cinasa intrínseca.
Relevante en : Cáncer de mama, páncreas, vejiga, ovario
Carcinogenesis

 Viral Oncogenes Hypothesis

– RNA virus
– .El geneoma retroviral posee en sus extremos
secuencias con una poderosa actividad como
promotor de la trasncricion (LTRs). (long
terminal repeats)
– DNA virus
 Act by blocking suppressor gene products
 Examples – HPV, EBV,HBV
Algunas proteínas virales promueven los
mecanismos de proliferación.
 Proteína Rb
 Controla la transición de
G1 S
 Sistema de frenos
 Mutaciones en cáncer de
pulmón, mama, y vejiga.
 Cáncer de cervix (HPV)
– Oncoproteina E7 se
une e inactiva Rb.
Oncogenic Viruses

 Human papillomaviruses - HPV

 Epstein-Barr Virus (EBV)
 Human herpesvirus 8 (HHV8)
 Hepatitis B virus - HBV
 Hepatitis C virus - HCV
 HTLV-I, HTLV-II
Carcinogenesis

 Mecanismos Epigenéticos
– Cambios en la regulación de la expresión
genérica sin que se involucre daño directo
sobre la molecular.
- Metilación y demetilación del AND.
- Acetilación y deactilación de histonas.
- Metilación y demetilación de histonas
- Fosforilación y defosforilación de histonas.
Regiones de Hipermutabilidad.

 Hipermutabilidad se refiere a la tasa de

mutaciones de una región de ADN
determinada en relación a la región vecino.

 La tasa mutaciones teórica del AND en el

genoma humano es 1 x 10-9.

 En contraste, existen codones hipermutables

que hacen que la frecuencia de mutaciones
del gen p53 sea del orden de 1 x 10-5.
Hipermutabilidad de p53.

 Mas de 20 000 mutaciones han sido reportada y

catalo03-75273-9 gadas en la Base de Datos
del IARC.

 Sitios C-G son los puntos calientes (Hotspots) de

la secuencia y que resultan en en mutaciones
puntuales. Tales sitios son los responsablesdel 23
% de todas las mutaciones de p53.
La carcinogenesis como un
proceso de multiples pasos.
 PASOS DE LA
CARCINOGENESIS
1) Iniciación.
 Un carcinógeno químico reacciona con el el ADN y
produce una mutación.
 Proceso que implica el metabolismo del
carcinógeno, la reparación del ADN, y la
proliferación celular.
 Iniciación es irreversible pero una célula iniciada no
es una célula cancerosa y NO necesariamente
deriva en ello.
Relación entre la potencia carcinogénica y la potencia de
unión al ADN.
 La carcinogenesis como un
proceso de multiples pasos.
2) Promoción
 Promotores tumorales contribuyen a la carcinogenesis
por mecanismos NO genotóxicos.
 Ejercen particular influencia sobre la capacidad de
proliferación de la célula iniciada para formar una
lesión benigna la cual puede adquirir nuevas
mutaciones para pasar a la malignidad.
 Estados de la carcinogenesis.

Initiation Promotion Progression

Algunos agentes promotores de la
carcinogenesis
Modo de acción de un promotor: TPA
 Mecanismos de accion de los esteres de forbol.

From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.
Evidencia experimental, de la
existencia de los estados de iniciación
y promoción de la carcinogenesis
química.
PASOS DE LA CARCINOGENESIS

3)Progresión tumoral
 Tumores adquieren la habilidad de invadir y
establecer metástasis a distancia.
 Caracterizada por inestabilidad
cromosómica y mutaciones en oncogenes y
genes supresores de tumores.
Carcinogenesis
Agentes que causan cancer

 Carcinógenos – sustancias conocidas

que producen o incrementan la
incidencia de cáncer en animales o
humanos.
1er experimento de carcinogénesis química

1915

Yamagiwa and Ichikawa: Inducción de

Carcinomas cutáneos en las orejas de conejo por
aplicación cutánea de hollín
 Carcinogenesis

 Carcinogenos quimicos
 De acción directa: No necesitan de
metabolismo.
 De acción indirecta: Necesitan ser
metabolizados para ser compuestos
activos (pro-carcinógeno)
Carcinógenos incompletos: necesitan ser metabolizados
a intermediarios reactivos.

Enzimas cyt P450 codificadas por genes CYP.

Compuestos hidrofóbicos son glicosilados para poder ser

secretados en orina.

BP  epóxido  dihidrodiol  diolepóxido conj. azúcares

  
CYP 1A1
Epóx. hidroxilasa
CYP 3A4

Metabolitos más electrofílicos

 Carcinógenos Ocupacionales
Carcinógenos Exposición Ocupacional Riesgo de Cáncer

4-aminobifenilo Industria química y colorantes Vejiga

Arsénico Mineria, Pulmón, piel, hígado
Asbestos Construcción Pulmón
Auramina Colorante Vejiga
Benceno Calzado, industria del Leucemias
petróleo y goma
Bencidina Industria química Vejiga
Cromo Metalúrgicas, electroquímica Pulmón.
 Oncogenes en tumores inducidos por carcinógenos
químicos

Especie % tumores con el

animal Tumor Carcinógeno Oncogén oncogén activado

Rata NMU Carcinoma mamario H-ras 1 86

DMN Carcinoma renal K-ras 2 40
100
ENU Neuroblastoma neu

Ratón DMBA Carcinomas de piel H-ras 1 90

NMU Linfomas N-ras 1 85
 Carcinógenos físicos.

 Tipos de radiaciones
 Ultravioleta
 Radioisótopos

 Accidentes nucleares.
(Chernobil)
– Modo de acción:
 Daño directo sobre el ADN
 Activación de oncogenes
celulares
 Carcinógenos físicos.

– Radiación UV
– Asociada a varios
tipos de cáncer de
piel (melanomas)
 Inducción de dímeros
de pirimidinas
Carcinógenos físicos

– Radioisótopos
 Osteosarcoma en trabajadores usan pinturas
que contenían radio (radio-226). Hoy dia se
utiliza tritio (H-3) and prometeo-147 (Pm-
147)
 Minas de material radiactivo ( Cáncer de
pulmón)
 I125-131 – Riesgo incrementado de cáncer
de tiroides.
Sindromes propensos a
cancer y Defectos en la
reparacion del ADN
Condiciones genéticas heredadas, que involucran
alteraciones en proteínas que participan el la
reparación del daño del ADN y que son factores
predisponentes para el desarrollo de una
neoplasia, tales como:

Xeroderma pigmentosa

Anemia de Fanconi SB

Ataxia telangiectásica

Síndrome de Bloom. XP
 Carcinogenesis

– Accidentes nucleares.
 Chernobil, 1986

En los últimos 15 años se habrían producido 60.000 muertes en

Rusia atribuibles al accidente de Chernobil y se estima que el total
de las pérdidas de vidas para Ucrania y Bielorrusia podría alcanzar
otras 140.000.
Carcinogenesis

 Carcinogenesis hormonal
 Inducción
de cáncer por hormonas
 Dependencia de hormonas
Carcinogenesis

– Inducción de cáncer por hormonas:

 Estrógeno: Los 2 alfa hidroxi derivados tienen acciones
biológicas opuestas a los 16 alfa hidroxi derivados. Los
primeros son inhibidores de la proliferación celular, en cambio
los segundos estimulan la capacidad proliferativa y
eventualmente carcinogénica.

 Dietilestilbestrol. Hormona sintética que se recetó desde

principios de los años cuarenta hasta 1970 para ayudar a las
mujeres con complicaciones en el embarazo. El DES ha sido
relacionado con un riesgo mayor de carcinoma de células
claras de la vagina en las hijas de mujeres que lo usaron y con
un aumento del riesgo de cáncer de mama en las mujeres que
lo usaron.
Carcinogenesis

– Dependencia hormonal
– Aumento de su capacidad de proliferación (
transcripción de ciclina D1, c-fos, c-jun, c-
myc), (p21, p27 y TGF-b)
 Cáncer de próstata

 Cáncer de mama