AUTOSÓMICA DOMINANTE

 Transmisión por autosomas

 Afectación ambos sexos Penetrancia
 Transmisión por ambos sexos
Porcentaje de la
 Afectación = 1 solo gen mutado  Heterocigoto expresión en la población
 Herencia del 50% por cada embarazo
 Patrón vertical en genealogía

Expresividad

Expresión en cada
individuo
AUTOSÓMICA DOMINANTE

CAUSAS DE LA ALTERACIÓN
 Haploinsuficiencia
 Ganancia de función
 Efecto dominante negativo
ACONDROPLASIA
Dra. Nancy Xilotl de Jesús
R2
P. Richette et al. Achondroplasia: From genotype to phenotype Joint Bone Spine 75 (2008) 125-130

ACONDROPLASIA

 A: sin
 Chondro: cartílago
 Plasia: desarrollo

 Forma más frecuente de dwarfismo.

 Incidencia 1/10 000- 30 000 nacidos vivos.
Origen paterno
 1/15 000-25 000
FR: Edad paterna
avanzada
 Herencia AD, penetrancia 100%
Etiopatogenia c.1138G>C GANANCIA DE Mutaciones
con sentido
FUNCION
(98%) (p.Gly380Arg) erróneo

FGFR 3
4p16.3

19 exones
3 dominios
FGFR3: Regulador negativo de proliferación y
80% diferenciación celular, angiogénesis, y
mutaciones participa en el desarrollo embrionario.
de Novo

-Hasegawa K, Fukuhara R, Moriwake T, Tanaka H, Higuchi Y, Yamashita M, Tsukahara H. 2016. A novel mutation p.Ser348Cys in FGFR3
causes achondroplasia. Am J Med Genet Part A 170A:1370–1372.
- Richette P, et al. Achondroplasia: From genotype to phenotype Joint Bone Spine 75 (2008) 125-130
PLACA CARTILAGO ESTRECHA CON disminución zona
hipertrófica en acondroplasia. Inhibición de la
diferenciación del condrocito por vía MAPK

60%

Narayana
J., Horton
WA. FGFR3
biology and
skeletal
Clínica
Hipotonía
Hiperreflexia
 Extremidades cortas Clonus
 Macrocefalia Hipopnea/
Apnea central
 Prominencia frontal
 Hipoplasia medio facial
 Miembros cortos de predominio en segmento proximal/rizomélico
 Giba torácica
 Abdomen prominente
 Hidrocefalia

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1152/
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1152/

Clínica Muerte súbita 2- 5 %

casos apnea central
en infantes.

 Prognatismo
 Macrocefalia (>p97%)
 Nariz en silla de montar
 Frente prominente
 Retrusión mediofacial
 Forámenes vertebrales pequeños

 Compresión cervicomedular
 Mortalidad alta primeros 4 años de vida.
 En primer año riesgo=7.5%
Limitación de la extensión de ambos codos (70%)
 Afsharpaiman A, Saburi A, Waters KA. Respiratory difficulties and breathing disorders in achondroplasia. Paediatric Respiratory
Reviews 14 (2013) 250–255
IQ rango
normal

Otitis media 75-90% pacientes

Disminución en la Hipoacusia conductiva 60%

comprensión verbal pacientes
Severidad del fenotipo = edad del
paciente

90-95%

90%
 Luxación anterior de los hombros en reposo (niños 4 años)
 Genu varu y varo del talón
 Anteversión femoral
 Cifosis toracolumbar
 Foramen magno pequeño
 Base de cráneo corto
 Cifosis basilar Cierre
prematuro
 Silla turca en forma de J de suturas
Panda A, Gamanagatti S, Jana M, et al. Skeletal dysplasias: A
radiographic approach and review of common non-lethal skeletal
displasias. World J Radiol 2014 October 28; 6(10): 808-825

 Acortamiento simétrico de huesos largos

 Destello relativo con aumento de la metafisis

 Falanges tubulares y cortas

 Pelvis corta y ancha (“copa de champagne”)

 Disminución en la distancia interpedicular

 Cráneo-caudal
 Desordenes respiratorios 90% ronquido

75% de
preescolares
 Disfunción respiratoria infantil  compresión del cordón espinal
• Estenosis de
 SAOS/ Obstrucción de vía aérea superior (10-35%)
foramen
 Enfermedad pulmonar restrictiva
yugular
Deformidad • Estenosis
torácica canal
Dimensiones hipogloso
torácicas • Obesidad
disminuidas

Afsharpaiman A, Saburi A, Waters KA. Respiratory difficulties and breathing disorders in achondroplasia. Paediatric
Respiratory Reviews 14 (2013) 250–255
 OBESIDAD
PRINCIPAL CAUSA DE MORTALIDAD
Articulaciones, estenosis lumbar, ECV
Diagnóstico

Clínico

Radiografías

TC

RMI
 Confirmar o
establecer dx en
probando

Individuos con alta 1

Análisis de las dos
sospecha por datos
mutaciones más
clínicos y radiológicos
comunes.
no necesitan dx
Targeted mutation
molecular
analysis

2 Secuenciación del
gen cuando el
análisis de
mutaciones
puntuales es
negativo.
Aquellos con dx
poco certero:
Diagnóstico
Diagnósticos diferenciales

 Hipocondroplasia (NO dismorfias faciales,

malformaciones ortopédicas ni problemas
neurológicos)

 Displasias tanatofóricas I y II (Letal, cráneo en trébol)

 SADDAN (Acantosis nigricans)

 Displasia esquelética espondilítica letal

Panda A, Gamanagatti S, Jana M, et al. Skeletal dysplasias: A radiographic approach and review of common non-lethal skeletal displasias.
World J Radiol 2014 October 28; 6(10): 808-825

Diagnósticos diferenciales

Pseudoacondroplasia COMP (19p13.1)

 Diagnóstico prenatal

 Tienen fertilidad conservada.

 Mujeres mayor riesgo de preeclampsia, prematuridad,
polihidramnios, dismenorrea, menorragias y menopausia
temprana.
 Mortalidad neonatal por hidrocefalia y anomalías de la
caja torácica.
US 16-28
BVC 11- 13 sdg
sdg
ALTO BAJO
RIEGO RIESGO
AMNIOCENTESIS 15-
18 sdg

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1152/
Afsharpaiman A, Saburi A, Waters KA. Respiratory difficulties and breathing disorders in achondroplasia. Paediatric Respiratory Reviews 14
(2013) 250–255

Falla
Pronóstico cardiorespiratoria

Distrés  Riesgo de mortalidad a todas las edades= 2.27

respiratorio

 Mayor mortalidad durante los primeros 5 años de vida.

 Muerte súbita en el primer año de vida= 7.5% riesgo

 Muerte durante 1-4 años de vida= 2.5% riesgo

 Adultos 25-54 años (Cardiovasculares)

 Tratamiento

 Estatura corta. HG, cirugía de extensión de huesos largos (6-8 años)

 Obesidad: Gráficas adaptadas. No utilizar IMC
 Hidrocefalia: neurocirugía, DVP
 Disfunción oído medio: tratamiento infecciones a repetición, evaluación a partir de los 2
años.
 Corrección de alteraciones esqueléticas
 Compresión medular: Qx
 SAOS: amigdalectomía, CPAP, reducción de peso, traqueostomía
 Tratamiento

1. FGFR3 solubles…
2. Anticuerpos anti-FGFR3
3. TKI
4. CNP-NPR2 (BMN-111)
5. Meclozina
6. PTH
7. r-hGH
8. Estatinas

David M. Ornitz, Laurence Legeai-Mallet. Achondroplasia: Development, Pathogenesis, and Therapy.

Síndrome
de Marfán
 DESORDEN SISTÉMICO DEL TEJIDO
CONECTIVO
 Incidencia: 1:3,000-5,000
 Herencia: Autosómica Dominante
 Expresividad variable
 25% Mutaciones de novo
 Manifestaciones cardinales

Cardiovasculares

Otras manifestaciones

Dérmicas

Musculo-
Oculares
esqueléticas

Pulmonares SNC
 Genética y mutación
 Autosómica dominante
 Gen FBN1 del cromosoma y sus 65 exones en 15q15-21.1
 Fibrilina: formación de fibras elásticas
Proteína FBN1

Proteína: fibrilina-1,
Proteína estructural
Localización extracelular
 Proteína FBN1
FUNCIONES:

• Importante componente de la MEC tejidos elásticos y no elásticos

• Principal constituyente de microfibrillas

• Mantenimiento de las fibras elásticas y células epiteliales de anclaje a la

matriz intersticial

• Con FBN2, regular la migración de fibroblastos de pulmón,

• FBN1 y FBN2 son componentes estructurales de microfibrillas

extracelulares

• FBN1, FBN2, FBN3, son importantes en el mantenimiento de la estructura y

la integridad de la matriz extracelular
Clínica

 Hipermovilidad articular
 Hiperlaxitud ligamentaria
 Aracnodactilia
 Dolicoestenomelia
 Subluxación del cristalino, desprendimiento de retina o catarata
 Escoliosis
 Paladar ojival
 Dilatación aórtica
 Prolapso e insuficiencia mitral
Síntomas Signos
 Talla alta por encima del  Walker-Murdoch
percentil 95 y complexión
 Steinberg
delgada
 Tórax en embudo o quilla
 Pie plano
 Defectos en la visión
 Cara estrecha y larga
 Pie plano
 Micrognatia
 Enfermedad aortica

 Aneurisma
 Regurgitación aortica
 Disección aortica Principal causa de morbi-
mortalidad

Relación pobre entre

manifestaciones
cardiovasculares y oculares
o esqueléticas

Dilatación aortica se Dilatación aortica se

encuentra en 50% de px encuentra en 60-80% de px
jóvenes adultos
 Disección aórtica  no tratado.

 El embarazo y periodo posparto es de alto riesgo

para disección y ruptura aortica
Datos esqueléticos

 Crecimiento linear excesivo de huesos largos

 Hiperlaxitud articular/movilidad articular reducida de codos y dedos
 Aracnodactilia
 Deformidad del tórax (carinatum es más especifico que excavatum)
 Pie valgo, pie plano
 Relación anormal del SS/SI y talla/brazada
 Escoliosis, cifosis
 Protrusión acetabular (rx, TAC, RM)
 Anormalidades oculares

 Ectopia lentis (50-80%), generalmente

superior y temporal.
 Único criterio ocular cardinal
 Miopía >3 dp
 Cornea plana
 Iris hipoplásico
 Mm ciliar hipoplásico
 Desprendimiento de retina
 Glaucoma
 Catarata temprana
Enfermedad cardiaca y pulmonar

 Prolapso de la válvula mitral (PVM) (40-54%). Incremento de la

frecuencia con la edad y en mujeres. El 25% de estos pacientes la
enfermedad valvular progresará.

 Cambios enfisematosos con bullas pulmonares

predominantemente en lóbulos superiores, que predisponen a
neumotórax espontáneo
Diagnóstico

Sistema de Ghent
 Evaluación oftalmológica, ecocardiografía, Holter, radiología
convencional, RM ó TAC
 Se basa en rasgos físicos principalmente
 Marfán neonatal: cardiomegalia con insuficiencia tricuspídea, la muerte ocurre
en horas o días.
 Marfán infantil: dilatación aórtica, fenotipo esquelético establecido.
 Marfán clásico: presente en niños adolescentes y adultos.
Dx diferencial

 Desordenes asociados a FBN1/2 (fibrilinopatias)

 Mutaciones en el gen TGFBR (transforming growth

factor-beta receptor). Fenotipos Marfan-like.
Manejo

 Uso de beta bloqueadores

 Restricción de ejercicio físico vigoroso
 Monitorizar el tamaño de la aorta
 Qx de aorta
 Monitorización intensiva durante el embarazo
Pronóstico

 Esperanza de vida:
* 32 años en 1972 en px no tx
* 72 años en 1993 en px tx
NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1
Genética médica
 Enfermedad de Von Recklinghausen

Riccardi
1982

INH
1988

García Díaz R, Cervini A.B., Pierini A. .Manifestaciones cutáneas de la neurofibromatosis tipo 1. Arch.argent.pediatr 2003; 101(2) / 127
 Introducción

 Enfermedad genética neurocutánea.

 Incidencia 1/ 2500-3000 nacidos vivos.

 Expresión muy variable- edad dependiente.

 Pleiotropismo

 H. autosómica dominante, 100% penetrancia

 Historia
 Smith’s A Treatise on the Pathology, Diagnosis
and Treatment of Neuroma- Robert William Smith

 1882 Friedrich Daniel von Recklinghausen.

 1988 consenso de INH en Bethesda

 Patogenia

 Gen NF1
 17q11.27
 350 kb
 60 exones

 Expresión en tejido cerebral, cardiaco, musculoesquelético, tumores

 Proteína Neurofibromina

Gómez M. Batista O. Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y su diagnóstico molecular como estrategia del diagnóstico diferencial y a edades tempranas. Rev Med Chile 2015; 143: 1320-1330
Patogenia

 Actúa como una proteína supresora de tumores

 Los supresores de tumores normalmente evitan que las células
crezcan y se dividan demasiado rápido o de manera incontrolada
 Esta proteína parece prevenir el sobrecrecimiento celular al
desactivar otra proteína (llamada ras) que estimula el crecimiento
y la división celular
Gómez M. Batista O. Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y su diagnóstico molecular como estrategia del diagnóstico diferencial y a edades tempranas. Rev Med Chile 2015; 143: 1320-1330
 Signos cutáneos

Manchas café • >95%

con leche/
efélides • 90%

• Cutáneo
Neurofibromas • Subcutáneo
• Plexiformes

Nevo anémico

Jett K., Friedman J. Clinical and genetic aspects of neurofibromatosis 1. Genetics IN Medicine. Volume 12, Number 1, January 2010
Jett K., Friedman J. Clinical and genetic aspects of neurofibromatosis 1. Genetics IN Medicine. Volume 12, Number 1, January 2010
 Manifestaciones oculares

 Nódulos de Lisch
 Hamartomas del iris <INOCUOS>
 Aumentan con la edad
 >90% a los 16 años

 Nódulos coroideos (pediátricos)

Jett K., Friedman J. Clinical and genetic aspects of neurofibromatosis 1. Genetics IN Medicine. Volume 12, Number 1, January 2010
 Displasia
de
huesos
largos

Escoliosis
Alteraciones Altura /
esqueléticas PC

Osteopenia
Osteoporosis

Jett K., Friedman J. Clinical and genetic aspects of neurofibromatosis 1. Genetics IN Medicine. Volume 12, Number 1,
Vasculopatías

 HTA
 Estenosis arterial, oclusión, aneurisma, pseudoaneurisma, ruptura, fístula.

• Carótida interna

• Cerebral media

• Cerebral anterior
 Neoplasias

 Gliomas de la vía óptica (15%; 1/3)

 Tumores cerebrales (tallo cerebral y cerebelo)

Menos agresivos; antecedente de glioma (20%) o radioterapia

 Tumores malignos de nervio periférico bajo grado y alto grado (20-30 a)

Jett K., Friedman J. Clinical and genetic aspects of neurofibromatosis 1. Genetics IN Medicine. Volume 12, Number 1, January 2010
Otras neoplasias

 Leucemia juvenil mielomonocítica

 Síndromes mielodisplásicos
 Cáncer de mama
 Tumores del estroma gastrointestinal
 Alteraciones neurológicas

 Crisis convulsivas (4-7%)

 Cefalea (25-30%)/ Migraña
 Discapacidad intelectual 50-75%
 Déficit de atención, problemas de aprendizaje

 UBOs en RM-T2 (43-93%)

G. Tadini et al. Is it time to change the neurofibromatosis 1 diagnostic criteria?. European Journal of Internal Medicine 25 (2014) 506–510
 Diagnóstico

Clínico

Gómez M. Batista O. Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y

su diagnóstico molecular como estrategia del
diagnóstico diferencial y a edades tempranas. Rev
Med Chile 2015; 143: 1320-1330
Nuevos criterios para NF1

 Nevo anémico
 Hamartomas coroideos
 Macrocefalia
 OBNI’s
Diagnóstico molecular
Diagnóstico
Diagnóstico diferencial
Tratamiento

 Manejo multidisciplinario
 Manejo quirúrgico
 Radioterapia contraindicada
Pronóstico

 Sobrevida reducida (<15 a) 71.4 años de vida

 8-13% riesgo en jóvenes

 Tumores malignos de nervio periférico

Vasculopatías
Gracias