Uso de Osimertinibe no Tratamento

do CPNPC
Luiz Henrique Araujo, MD, PhD
Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Instituto COI de Educação e Pesquisa (ICOI)
 Disclosures
According to Brazilian regulatory policy 1595/2000 from Conselho Federal de Medicina and to RDC
96/2008 from ANVISA, I declare:

Clinical Research: as medical investigator, I participate of sponsored trials of: LILLY, BOHERINGER,
MSD, BRISTOL, ROCHE, PFIZER, ASTRAZENECA, NOVARTIS, MERCK

Speaker: MSD, BRISTOL, ASTRAZENECA, BOHERINGER, MERCK, ROCHE

Consulting as Advisory Board member: MSD, ROCHE, AZ

I have no stock exchange actions in any of these pharmaceutical companies.

My pre-requisites for participating in these activities are the autonomy of scientific thought, the
independence of opinions and freedom of expression, aspects that AZ respects.
 Tópicos
• Importância do diagnóstico molecular na progressão pós-TKI

• Estudo inicial (AURA)

• Estudos confirmatórios (AURA 2 e 3)

• Onde entra a biópsia líquida

• Atividade no SNC

• FLAURA

• ASTRIS Brazil

• Conclusões
Importância do diagnóstico
molecular na progressão pós-TKI
Perfil Molecular no CPNPC

Desconhecido 34%

KRASm 32%

EGFRm 23%

Fusão ALK 3%

HER2m 3%

Dupla 1%

BRAFm 1%

Fusão ROS1 1%

Fusão RET 1%

PIK3CAm <1%

Ampl. MET <1%

MEK1m <1%

NRASm <1%

Adaptado de Memorial Sloan Kettering Cancer Center, disponível em: http://gotoper-

com.s3.amazonaws.com/_media/_pdf/AJHO14Sept_01_NSCLC.pdf
 Mutação de EGFR Prediz os Resultados

Positivo para mutação do EGFR Ausência de mutação EGFR

IRESSA (n=132)
carboplatina / paclitaxel (n=129) IRESSA (n=91)
1,0 1,0 carboplatina / paclitaxel (n=85)
Probabilidade de sobrevida livre de progressão

Probabilidade de sobrevida livre de progressão

0,8 0,8
HR (IC 95%) = 0,48 (0,36, 0,64) HR (IC 95%) = 2,85 (2,05, 3,98)
p<0,0001 p<0,0001
0,6 0,6

0,4 0,4

0,2 0,2

0,0 0,0
0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24

meses meses
Em risco :
IRESSA 132 108 71 31 11 3 0 91 21 4 2 1 0 0
C/P 129 103 37 7 2 1 0 85 58 14 1 0 0 0

População ITT Tratamento por teste de interação de subgrupo, p<0,0001

Análise Cox com covariadas
Adaptado de Mok et al., NEJM 2009.
Alternativas Terapêuticas na Progressão do CPNPC antes do
Lançamento do TKI de Terceira Geração

• Quimioterapia

• Manter terapia alvo após progressão

• Combinar quimioterapia com terapia-alvo

• Terapia local (radioterapia, cirurgia)

• Reexposição após “drug-holliday”

• Imunoterapia

Adaptado de Gandara D, et al. Clinical Lung Cancer 2014.

Prevalência de Mutações Pós-TKI EGFR

n=155

Yu et al., Clinical Cancer Research 2013.

Osimertinibe

Baixa Potencial para redução de eventos

atividade no
adversos relacionados ao EGFR
receptor
selvagem selvagem

Baixa atividade Age nas

mutações EGFR
versus IR e IGFR Osimertinibe
sensibilizantes

Minimiza potencial de
hiperglicemia É droga oral, irreversível e seletiva
Age na
mutação para mutações sensibilizantes
T790M de (EGFRm) e de resistência T790M
resistência

Adaptado de Yang et al., ESMO 2014; Adaptado de Cross et al., Cancer Discover 2014.
Estudo AURA – Fase 1
AURA Fase 1
• Pacientes em progressão pós
Pacientes com CPNPC em progressão pós-TKI EGFR e
TKI-EGFR mutação T790M, após tratamento com TKI EGFR ou
após TKI EGFR antecedido por outro tratamento
• 2 coortes (escalonamento de
dose e expansão) Desenho de recrutamento

• Tomografia Computadorizada no
Coorte 1 Coorte 2 Coorte 3 Coorte 4 Coorte 5
Escalonamento 20 mg 40 mg 80 mg 160 mg 240 mg
basal e a cada 6 semanas
• Desfechos primários:
Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo
 Eficácia e segurança Coortes
T790M
• Desfechos secundários: Negativo Negativo Negativo

 Dose máxima com nível aceitável de Expansão

1ª linha 1ª linha

eventos adversos Biópsia Biópsia

 Farmacocinética,
Cápsula

 Atividade antitumoral
Citologia

Adaptado de Janne et al., NEJM 2015.

Características Demográficas Basais
Características Demográficas Basais Escalonamento (n=31) Expansão (n=222)

Sexo – número (%)

- Masculino 11 (35) 86 (39)
- Feminino 20 (65) 136 (61)
Idade – anos
- Mediana 61 60
- Variação 39-81 18-88
Raça – número (%)
- Branco 8 (26) 82 (37)
- Asiático 22 (71) 134 (60)
- Outros 1 (3) 5 (2)
Tipo Histológico – número (%)
- Adenocarcinoma 29 (94) 213 (96)
- Ca de células escamosas 1 (3) 2 (1)
- Outros 1 (3) 5 (2)
Tipo de mutação EGFR – número (%)
- Éxon 19 112 (50)
- L858R 65 (29)
- Outra 10 (5)
- Nenhuma 13 (6)
- Desconhecido 22 (10)
T790M – número (%)
- Positivo 138 (62)
- Negativo 62 (28)
- Desconhecido 22 (10)
Adaptado de Janne et al., NEJM 2015.
 Não foram detectados efeitos dose limitantes
Eventos Adversos Mais eventos
Poucos efeitos comedoses
sobre pele GI de 160 mg +

Eventos adversos mais comuns 20mg 40mg 80mg 160mg 240mg Total
(n=21) (n=58) (n=90) (n=63) (n=21) (n=253)

Número de pacientes (%)

Diarreia
- Qualquer grau 5 (24) 24 (41) 30 (33) 43 (68) 16 (76) 118 (47)
- Grau 3-5 0 1 (2) 1 (1) 1 (2) 1 (5) 4 (2)
Rash e acne
- Qualquer grau 5 (24) 13 (22) 29 (32) 40 (63) 15 (71) 102 (40)
- Grau 3-5 0 0 0 2 (3) 0 2 (1)

Náusea
- Qualquer grau 3 (14) 10 (17) 16 (18) 19 (30) 7 (33) 55 (22)
- Grau 3-5 1 (5) 0 0 0 0 1 (<0,5)

Inapetência
- Qualquer grau 7 (33) 11 (19) 14 (16) 16 (25) 6 (29) 54 (21)
- Grau 3-5 1 (5) 0 1 (1) 0 0 2 (1)

Pele seca
- Qualquer grau 2 (10) 9 (16) 10 (11) 25 (40) 5 (24) 51 (20)
- Grau 3-5 0 0 0 0 0 0

Prurido
- Qualquer grau 2 (10) 11 (19) 15 (17) 12 (19) 7(33) 47 (19)
- Grau 3-5 0 0 0 0 0 0

Fadiga
- Qualquer grau 4 (19) 15 (26) 9 (10) 11 (17) 5 (24) 44 (17)
- Grau 3-5 1 (5) 0 0 0 1 (5) 2 (1)

Adaptado de Janne et al., NEJM 2015.

Avaliação de Resposta

Para todos os pacientes

ORR: 51% (IC95%, 45-58)

Avaliação de Resposta
ORR: 61% (IC95%, 52-70) vs 21% (IC95%, 12-34)
EGFR T790M+

EGFR T790M neg

Sobrevida Livre de Progressão (20 a 240mg)

SLP:
T790M+ = 9,6 meses
T790M neg = 2,8 meses

Adaptado de Janne et al., NEJM 2015.

Avaliação de Resposta

20mg 40mg 80mg 160mg 240mg Total

População total
ORR 52% (11/21) 43% (25/58) 52% (40/77) 58% (36/62) 52% (11/21) 51% (123/239)
IC95% (%) 30-74 30-57 40-63 45-70 30-74 45-58

Pacientes T790M+
ORR 50% (5/10) 59% (19/32) 70% (30/43) 61% (17/28) 50% (7/14) 61% (78/127)
IC95% (%) 19-81 41-76 54-83 41-79 23-77 52-70

Pacientes sem mutação T790M

ORR 67% (2/3) 6% (1/17) 17% (4/23) 33% (6/18) - 21% (13/61)
IC95% (%) 9-99 0,1-29 5-39 13-59 12-34

Resposta observada em todos os níveis de dose

Dose de 80 mg/dia escolhida pelo melhor perfil de segurança

Adaptado de Janne et al., NEJM 2015.

Dados agrupados – AURA e AURA2
Dados Agrupados de AURA e AURA2
AURA Fase I/II AURA2 Fase II

Pacientes com CPNPC EGFRm

Pacientes com CPNPC T790M com progressão pós-TKI localmente avançado ou
metastáticos com progressão pós-
TKI
6 coortes de inclusão

Coorte 1 Coorte 2 Coorte 3 Coorte 4 Coorte 5

Escalonamento 20 mg 40 mg 80 mg n=63 160 mg 240 mg

T790M de biópsia após progressão

Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo da doença
Fase I

Negativo Negativo Negativo

1a linha 1a linha

Expansão Biópsia Biópsia

Tablet T790M T790M

positivo negativo
Citologia

AURA Fase II de extensão (n=201) AURA2 (n=210)

Osimertinibe 80 mg Osimertinibe 80 mg Não elegível

Dados de fase II agrupados

AURA Ph I data cut-off 4 January, 2016; AURA pooled Ph II data cut-off 1 November, 2015.
*The EGFR T790M mutation status of the patient’s tumour was prospectively determined by the designated central laboratory using the
cobas™ EGFR Mutation Test (Roche Molecular Systems) by biopsy taken after confirmation of disease progression on the most recent treatment regimen.
†Paired biopsy cohort patients with T790M positive tumours; safety and efficacy data only reported here.

Data from cohorts in grayed out boxes are not included in the analyses reported here.

Yang JCH, et al. ELCC 2016; Abstract LBA2_PR

Dados Agrupados de AURA e AURA2

Parâmetro de eficácia AURA (Fase I AURAext AURA2 Geral

exp) (Fase II) (N=210) (N=411)
(N=63) (N=201)
Taxa de Resposta Objetiva %
62 (48; 74) 61(54; 68) 71 (64; 77) 66 (61; 71)
(IC 95%)

Duração da Resposta (DoR) meses

9,7 (8,3; NE) NE (NE, NE) 7,8 (7,1; NE) NE (8,3; NE)
Mediana (IC 95%)

% DoR maior que 6 meses

72 (54; 84) 83 (74; 89) 75 (65; 82) 78 (72; 84)
(IC 95%)

Taxa de controle da doença (DCR)

95 (86; 99) 90 (85; 94) 91 (87; 95) 91 (88; 94)
% (IC 95%)
Sobrevida livre de progressão
meses 11 (7; 15) NE (8,1; NE) 8,6 (8,3; 9,7) 9,7 (8,3; NE)
Mediana (IC 95%)

Bula do Tagrisso® submetida à Anvisa

Sobrevida Livre de Progressão com Osimertinibe (80 mg)
1.0 AURA fase I 1.0 AURA agrupado fase II
0.9 0.9

0.8 0.8

0.7 0.7

0.6 0.6

Probability of PFS
Probability of PFS

0.5 0.5

0.4 0.4

0.3 0.3

0.2 0.2

0.1 0.1

0.0 0.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

Number of patients at risk:

Month Number of patients at risk: Month
Osimertinib 80 mg 63 55 48 36 25 20 15 9 5 1 Osimertinib 80 mg 441 332 271 205 161 38 0

AURA fase I (80 mg) AURA agrupado fase II (80 mg)

N=63 N=411
Sobrevida Livre de Progressão mediana*, meses (95% CI) 9.7 (8.3, 13.6) 11.0 (9.6, 12.4)
Pacientes vivos e sem progressão,† % (95% CI)
12 meses 41 (29, 53) 48 (42, 53)
18 meses 29 (18, 41) NC
24 meses 17 (8, 30) NC

AURA Ph I data cut-off 4 January 2016; population: safety analysis set; assessment: investigator assessed;
AURA pooled Ph II data cut-off 1 November 2015; population: full analysis set; assessment: BICR
Progression events that do not occur within 14 weeks of the last evaluable assessment (of first dose) are censored; Tick marks on the Kaplan-
Meier plot denote censored observations
*Progression-free survival is the time from date of first dosing until the date of objective disease progression or death; †Calculated using the
Kaplan-Meier technique

Yang JCH, et al. ELCC 2016; Abstract LBA2_PR

Sobrevida Global
• No cut-off, 188/411 (46%) dos pacientes tinham morrido, 191 (46%) continuavam em
seguimento e 32 (8%) descontinuaram antes da morte;

• A sobrevida global mediana foi de 26,8 meses (IC95% 24,2-NC)

Kaplan-Meier de SG por estudo Kaplan-Meier de SG por coorte

22
Mitsudomi et al., 2017 (ESMO).
 Adjusted Indirect Comparison of Osimertinib to
Chemotherapy in NSCLC Patients with EGFRm T790M
Who Progressed after EGFR-TKI

Christopher Hoyle,1 Frank Andersohn,2 Tetsuya Mitsudomi,3 Tony S Mok,4

James Chih-Hsin Yang,5 Matthew Green,1 Helen Mann1

1AstraZeneca, Cambridge, UK; 2Frank Andersohn Consulting and Research Services and Institute for
Social Medicine, Epidemiology and Health Economics, Charité University Medicine, Berlin, Germany;
3Kindai University faculty of Medicine, Osaka-Sayama, Japan; 4Chinese University of Hong Kong, Shatin,

Hong Kong PRC; 5National Taiwan University Hospital, Taipei City, Taiwan
 Study designs
AURAext / AURA2 IMPRESS

Patients Osimer Patients

•WHO PS 0-1 tinib •WHO PS 0-1 Cisplatin 75 mg/m2
+
•Locally advanced /metastatic NSCLC •Histologically confirmed Pemetrexed
not amenable to curative surgery or stage IIIb / IV EGFR-mutation-positive
80 mg, orally, 500 mg/m2 (≤6 cycles)
radiotherapy advanced NSCLC
once daily +
•Confirmed EGFR mutation# with T790M •Chemotherapy naïve Gefitinib 250 mg
positive status
•Achieved CR / PR ≥4 months or SD
•Disease progression (RECIST) following >6 months with first-line gefitinib
1st line EGFR TKI Tx or following prior
•Disease progression (RECIST) 1:1 randomization
EGFR TKI and platinum-containing
<4 weeks prior to study randomization
doublet chemotherapy

Cisplatin 75 mg/m2 IV
+
Pemetrexed
500 mg/m2 IV (≤6 cycles)
+
Placebo 250 mg

RECIST v1.1 assessments every 6 weeks (± 7 days) for all three studies.

# Confirmed EGFR mutation associated with EGFR TKI sensitivity (incl. G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q).
 Comparison of matched cohorts from AURA Ph2 studies (osimertinib) &
IMPRESS (platinum-based doublet chemotherapy)

Progression-Free Survival Overall Survival

1.0 Osimertinib (O, n = 288) 1.0 Osimertinib (O, n = 288)

Platinum-based doublet Platinum-based doublet
0.9 chemotherapy (P, n = 53) 0.9 chemotherapy (P, (n = 53)
Probability of progression-free survival

0.8 0.8

Probability of overall survival

Hazard ratio: 0.41
0.7 Hazard ratio: 0.28 0.7 95% CI: 0.27, 0.62
95% CI: 0.19, 0.41 2-sided p < 0.0001
0.6 2-sided p < 0.0001 0.6

0.5 0.5

0.4 0.4

0.3 0.3

0.2 0.2
0.1 0.1

0.0 0.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Time from first dose (months) Time from first dose (months)
Number of patients at risk Number of patients at risk

O 288 234 196 147 112 89 67 57 39 10 0 O 288 276 264 240 223 212 188 172 146 41 0 0 0 0 0 0
P 53 32 12 1 0 0 0 0 0 0 0 P 53 52 47 41 31 24 21 17 11 8 8 5 2 2 1 0

AURA extension & AURA2 data cut 1 Nov. 2016. Events: PFS, 280/411 (68.1%); OS; 188/411 (45.7%).
IMPRESS data cut 16 Nov 2015. T790M positive subgroup of chemotherapy arm. Events: PFS, 48/61 (78.7%); OS, 44/61 (72.1%).
 Comparison of indirect comparison with results of AURA311

Progression-Free Survival Osimertinib (O, n = 288)

Overall Survival Osimertinib (O, n = 288)
Platinum-based doublet Platinum-based doublet
chemotherapy (P, n = 53) chemotherapy (P, n = 53)
1.0 AURA3 osimertinib (O, n = 279) 1.0 AURA3 osimertinib (O, n = 279)
AURA3 chemotherapy (A, n = 140) AURA3 chemotherapy (A, n = 140)
0.9 0.9
Probability of progression-free survival

0.8 0.8

Probability of overall survival

0.7 0.7
AURA vs AURA311
0.6 IMPRESS 0.6 AURA vs AURA3*
Hazard ratio: 0.28 0.30 IMPRESS
0.5 95% CI: 0.19,0.41 0.23-0.41 0.5
Hazard ratio: 0.41 0.72
0.4 2-sided p: <0.0001 <0.001 0.4 95% CI: 0.27, 0.62 0.34-1.52#
0.3 0.3 2-sided p: < 0.0001 = 0.121

0.2 0.2
0.1 0.1

0.0 0.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Time from first dose (months) Time from first dose (months)
Number of patients at risk Number of patients at risk

O 288 234 196 147 112 89 67 57 39 10 0 O 288 276 264 240 223 212 188 172 146 41 0 0 0 0 0 0
P 53 32 12 1 0 0 0 0 0 0 0 P 53 52 47 41 31 24 21 17 11 8 8 5 2 2 1 0
O 279 240 162 88 50 13 0 0 0 0 0 O 279 271 257 236 179 109 52 11 0 0 0 0 0 0 0 0
A 140 93 44 17 7 1 0 0 0 0 0 A 140 121 112 103 80 42 17 2 0 0 0 0 0 0 0 0

11Mok et al. 2017. * Based on planned data cut, 2 September 2016.

# 99.96% CIs presented for AURA3 to reflect Lan DeMets approach for multiple planned analysis of overall survival.
Estudo AURA3 – Fase 3
AURA3

Critérios chave de elegibilidade Desfechos

• ≥18 anos (≥20 anos no Japão) Primário:
• CPNPC localmente avançado ou metastático • Sobrevida livre de progressão (RECIST
v1.1)
• Evidência de progressão de doença após terapia Osimertinibe (n=279)
Secundários e exploratórios:
com TKI EGFR em 1ª linha 80 mg via oral ao dia
• Sobrevida global
• EGFRm documentada e confirmação central de
mutação T790M de material de biópsia tecidual • Taxa de resposta objetiva
obtida após progressão de doença no • Duração de resposta
tratamento com TKI EGFR de 1ª linha • Taxa de controle da doença
• PS OMS de 0 ou 1 R • Encolhimento tumoral
• Não mais que uma linha de tratamento anterior 2:1 • SLP acessada por BICR
para CPNPC avançado • Desfechos relatados por pacientes
• Ausência de tratamento quimioterápico • Segurança e tolerabilidade
neoadjuvante ou adjuvante nos 6 meses Platina-pemetrexede
anteriores ao primeiro tratamento com TKI EGFR
(n=140)
• Metástase estável assintomática em SNC Pemetrexede 500 mg/m2 +
permitida carboplatina AUC5 ou
cisplatina 75 mg/m2
A cada 3 semanas por até 6
ciclos Crossover opcional
+ Emenda ao protocolo permitiu que
manutenção opcional de pacientes do grupo quimioterapia
pemetrexede# iniciassem tratamento com osimertinibe
após progressão confirmada pós BICR

*Definida como ausência de necessidade de corticosteroide nas 4 semanas anteriores ao tratamento do estudo; #Para pacientes cuja doença não progrediu após
4 ciclos de platina-pemetrexede
HR, hazard ratio; R, randomização; BICR: revisão central independente cega
Adaptado de Mok et al., NEJM 2016.
Dados Demográficos

Osimertinibe (n=279) Quimioterapia (n=140)

Idade mediana (mín-máx) - anos 62 (25-85) 63 (20-90)

Sexo feminino – n (%) 172 (62) 97 (69)

Brancos – n (%) 89 (32) 45 (32)
Asiáticos – n (%) 182 (65) 92 (66)
Sem história de tabagismo – n (%) 189 (68) 94 (67)
Doença metastática – n (%) 266 (95) 138 (99)
Metástase em SNC – n (%) 93 (33) 51 (36)
T790M – n (%) 275 (99) 138 (99)
Deleção éxon 19 – n (%) 191 (68) 87 (62)
L858R – n (%) 83 (30) 45 (32)

Adaptado de Mok et al., NEJM 2016.

 Sobrevida Livre de Progressão na População ITT

1.0
SLP mediana:
Osimertinib 10.1 meses (95% CI, 8.3-12.3)
0.8
Platinum-pemetrexed 4.4 meses (95% CI, 4.2-5.6)
HR 0.30 (95% CI, 0.23-0.41; p<0.001)
0.6
SLP

0.4

0.2

0
0 3 6 9 12 15 18
Meses
No. em risco
Osimertinibe 279 240 162 88 50 13 0
Platina-pemetrexede 140 93 44 17 7 1 0

• Análise de SLP por BICR foi consistente com a análise pelo investigador: HR 0,28 (IC 95% 0,20 – 0,38), p<0,001; SLP mediana
11,0 versus 4,2 meses.

Population: intent-to-treat
Progression-free survival defined as time from randomisation until date of objective disease progression or death. Progression included deaths in the absence of RECIST progression.
Tick marks indicate censored data; CI, confidence interval
 Análises de Subgrupos

Adaptado de Mok et al., NEJM 2016.

Sobrevida Livre de Progressão na População com Metástase
Cerebral

Adaptado de Mok et al., NEJM 2016.

Taxas de Resposta – Waterfall Plot

Osimertinibe

Quimioterapia

Adaptado de Mok et al., NEJM 2016.

Eventos Adversos

n (%) Osimertinibe (n=279) Quimioterapia (n=136)

Qualquer grau Grau ≥3 Qualquer grau Grau ≥3
Qualquer 273 (98) 63 (23) 135 (99) 64 (47)
Diarreia 113 (41) 3 (1) 15 (11) 2 (1)
Rash 94 (34) 2 (1) 8 (6) 0
Pele seca 65 (23) 0 6 (4) 0
Paroníquia 61 (22) 0 2 (1) 0
Redução de apetite 50 (18) 3 (1) 49 (36) 4 (3)
Tosse 46 (16) 0 19 (14) 0
Náusea 45 (16) 2 (1) 67 (49) 5 (4)
Fadiga 44 (16) 3 (1) 38 (28) 1 (1)
Estomatite 41 (15) 0 21 (15) 2 (1)
Constipação 39 (14) 0 47 (35) 0
Vômito 31 (11) 1 (<1) 27 (20) 3 (2)
Trombocitopenia 28 (10) 1 (<1) 27 (20) 10 (7)
Neutropenia 22 (8) 4 (1) 31 (23) 16 (12)
Leucopenia 22 (8) 0 20 (15) 5 (4)
Anemia 21 (8) 2 (1) 41 (30) 16 (12)
Astenia 20 (7) 3 (1) 20 (15) 6 (4)

Adaptado de Mok et al., NEJM 2016.

Qualidade de Vida

Adaptado de Mok et al., NEJM 2016.

Onde entra a biópsia líquida?
ct-DNA
 Oxnard – 2016 Pacientes recrutados no AURA Fase 1 nas coortes de
escalonamento de expansão (n=402)

Pacientes Excluídos
• Análise exploratória do AURA fase 1 Sem tratamento prévio (n=60)
Com mutação EGFR que não Del19 ou
L858R (n=9)
• Múltiplas doses (cápsula 20 a 240mg e Ausência de EGFRm em tecido ou plasma
(n=25)
comprimido 80mg)

• CPNPC com mutação EGFR (Del19 ou Pacientes elegíveis para esta análise de biomarcador
(n=308)
L858R) previamente tratados

• Cobas, Roche Pacientes sem resultados de Pacientes sem resultados de

genotipagem tumoral central genotipagem plasmática
(n=71) central (n=71)
• Todos os pacientes fizeram coleta de
plasma
Pacientes elegíveis para Pacientes elegíveis para
• PCR (BEAMing (Sysmex Inostics, análise genotípica e de análise genotípica plasmática
desfecho e de desfecho (n=237)
Baltimore, MD) (n=237)

Pacientes elegíveis para comparação diagnóstica,

com ambas testagens disponíveis (n=216)

Adaptado de Oxnard et al., JCO 2016.

Sensibilidade e Especificidade da ct-DNA

Genótipo Plasmático
(BEAMing) Genótipo Tumoral (cobas)

T790M + (n=158) T790M – (n=58)

T790M + (n=129)
111 (sensibilidade de 70,3%) 18

T790M – (n=87)
47 40 (especificidade de 69,0%)

Análise exploratória do estudo AURA

Sensibilidade maior para a mutação primária (82-86%) que para T790M (70%)

Adaptado de Oxnard et al., JCO 2016.

Taxas de Resposta

ORR: 62% (IC95%, 54-70) ORR: 63% (IC95%, 55-70)

A taxa de resposta é semelhante entre casos T790M+ no tumor ou plasma

Adaptado de Oxnard et al., JCO 2016.

 Onde entra a biópsia líquida?

ORR: 26% (IC95%, 15-39) ORR: 46% (IC95%, 36-56)

No entanto, casos negativos pelo plasma ainda podem responder

(falsos negativos)
Casos T790M negativos no plasma

Se negativo no plasma, testar no tumor

Fluxograma Proposto

Se negativo no plasma, testar no tumor

Adaptado de Oxnard et al., JCO 2016.

Osimertinibe em Sistema Nervoso Central
(SNC) em Estudos Fase 2 Agrupados
Desenho do Estudo

N=411
AURA Fase 2 Agrupado, osimertinibe 80 mg ao dia

n=192
Pacientes com metástase cerebral na Tomografia ou
Ressonância Inicial

n=64
n=128
Pacientes sem
Pacientes com Metástase Cerebral
Metástase
avaliáveis pelo RECISTv1.1
Cerebral

n=78
n=50
Pacientes apenas com
Pacientes com ≥1 Lesões
Lesões não Mensuráveis no
Mensuráveis em SNC
SNC
Adaptado de Goss et al.,
IASLC 2016.
Pacientes com lesões estáveis, assintomáticas em SNC foram incluídos.
Os Desfechos de eficácia foram ORR em SNC, PFS em SNC, DCR em
SNC e encolhimento de tumor em SNC.
O efeito de radioterapia anterior na resposta em SNC também foi avaliada.
Características Demográficas Basais

50 pacientes até Novembro de 2015 foram incluídos na avaliação de resposta em SNC

Avaliáveis para
População Geral
Característica Resposta em SNC
(n=411)
(n=50)

Idade (mediana) em anos 61 (35–80) 63 (35–89)

Sexo, %: m / f 32 / 68 32 / 68

Raça, %: branca / asiática / outra / não relatada 37 / 63 / 0 / 0 36 / 60 / 3 / 1

OMS performance status, %: 0 / 1 / 2 22 / 76 / 2 37 / 63 / <1

Mutação EGFR, %:*

Ex19del / L858R / Ex20ins / T790M apenas / G719X / S768I 66 / 30 / 4 / 4 / NR / NR 68 / 29 / 1 / 2 / 2 / 2

Histologia, %:
adenocarcinoma / carcinoma de células escamosas / outra 96 / 2 / 2 97 / 1 / 3

Pacientes com radioterapia cerebral prévia antes de entrar no

74 49
estudo, %

Adaptado de Goss et al., IASLC 2016.

Lesões-Alvo em SNC Apresentaram Encolhimento em Relação
ao Basal
• A ORR em SNC foi de 54% (IC95% 39, 68)
• A porcentagem de mudança mediana da lesão-alvo em SNC em relação ao basal foi de -53%
(-100% a +80%)

100

80
Melhor mudança na lesão-alvo em relação ao basal (%)

60

40

20 *

-20

-40
Resposta completa
-60 Resposta parcial
Doença estável
-80 Doença progressiva
Não avaliável
-100

Adaptado de Goss et al., IASLC 2016.

 Taxa de Resposta Objetiva em SNC

Pacientes Avaliáveis para Resposta em SNC (n=50)

• Taxa de resposta ORR em SNC, % 54 (95% CI 39, 68)
completa confirmada foi Resposta completa, n (%) 6 (12)
de 12% Resposta parcial, n (%) 21 (42)
Doença estável ≥6 semanas, n (%) 19 (38)
• 82% dos pacientes Doença progressiva, n (%) 3 (6)
responderam na primeira Não avaliável, n (%) 1 (2)
avaliação após 6
semanas DCR em SNC, % 92 (95% CI 81, 98)

• DCR em SNC foi de 92% Resposta em SNC Baseada em Radioterapia Prévia

• A resposta em SNC foi Radioterapia ≤6 meses antes da 1ª dose, n 19 / 50

demonstrada a despeito
de radioterapia prévia ORR em SNC, % 32 (95% CI 13, 57)
Resposta completa / resposta parcial % 11 / 21

Sem radioterapia ou RT >6 meses antes da 1ª

31 / 50
dose, n
ORR em SNC, % 68 (95% CI 48, 83)
Resposta completa / resposta parcial % 13 / 55

Adaptado de Goss et al., IASLC 2016.

 Sobrevida Livre de Progressão em SNC
Sobrevida Livre de Progressão(n=50)
100

90 PFS em SNC por BICR Total (n=50)

80 Seguimento mediano
para PFS em SNC 11,2 meses
sobrevida livre de progressão

70

Progressão em SNC ou 19 / 50
Probabilidade de

60

50 morte
40 Maturidade 38%
30 PFS em SNC mediana,
NC (95% CI 7, NC)
20 meses
10
Livre de progressão
0
Em 6 meses 72% (95% CI 57, 83)
0 3 6 9 12 15 18
Em 12 meses 56% (95% CI 40, 70)
Tempo a partir da 1ª dose (meses)

N. em risco 50 41 31 18 13 4

Após 9 meses, 75% (IC95% 53, 88) dos pacientes apresentavam-se sem
progressão em SNC
Adaptado de Goss et al., IASLC 2016.
Osimertinibe na 1ª Linha de Tratamento
no CPNPC EGFRm
Estudo FLAURA
 OSIMERTINIB VS STANDARD-OF-CARE EGFR-TKI
AS FIRST-LINE TREATMENT IN PATIENTS WITH
EGFRm ADVANCED NSCLC: FLAURA
Ramalingam SS1, Reungwetwattana T2, Chewaskulyong B3, Dechaphunkul A4, Lee KH5,
Imamura F6, Nogami N7, Ohe Y8, Cheng Y9, Cho BC10, Cho EK11, Vansteenkiste J12, Voon PJ13,
Zhou C14, Gray JE15, Hodge R16, Rukazenkov Y16, Soria JC17
1Emory University, Winship Cancer Institute, Atlanta, GA, USA; 2Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand; 3Oncology Unit, Department of Medicine,
Chiang Mai University, Chiang Mai, Thailand; 4Prince of Songkla University, Songkhla, Hat-Yai, Thailand; 5Division of Medical Oncology, Chungbuk National University Hospital, Chungbuk
National University College of Medicine, Cheong-ju, Korea; 6Department of Thoracic Oncology, Osaka International Cancer Institute, Osaka, Japan; 7Department of Thoracic Oncology, National
Hospital Organization Shikoku Cancer Center, Matsuyama, Japan; 8Department of Internal Medicine, National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japan; 9Jilin Provincial Cancer Hospital,
Changchun, China; 10Division of Medical Oncology, Department of Internal Medicine, Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Republic of Korea; 11Division of
Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, Gachon University Gil Medical Center, Incheon, Republic of Korea; 12University Hospital KU Leuven, Leuven, Belgium;
13Hospital Umum Sarawak, Kuching, Malaysia; 14Pulmonary Hospital of Tongji University, Shanghai, China; 15Department of Thoracic Oncology, H. Lee Moffitt Cancer Center & Research

Institute, Tampa, FL, USA; 16AstraZeneca, Cambridge, United Kingdom; 17Gustave Roussy Cancer Campus and University Paris-Sud, Villejuif, France

Presented by SS Ramalingam at the European Society of Medical Oncology Congress 2017

 Desenho do Estudo FLAURA – Duplo Cego

Pacientes com CPNPC localmente

avançado ou metastático Osimertinibe
Estratificação (80 mg vo ao
por status de dia) (n=279)
Principais critérios de inclusão
mutação (Del. Avaliação RECIST 1.1 a cada
• ≥18 anos*
éxon 19 / L858R ) 6 semanas¶ até doença
• Performance status OMS 0 / 1 e raça Randomização1:1 progressiva objetiva
• Del. éxon 19 / L858R (teste EGFR local# (asiático /
ou central‡) não-
• Nenhuma terapia sistêmica asiático) TKI-EGFR§;
anticâncer / TKI-EGFR anterior Gefitinibe (250 mg vo ao
• Permitidas metástases estáveis em SNC dia) ou Erlotinibe (150 mg Crossover permitido para pacientes
vo ao dia) (n=277) do braço controle, que poderia
receber osimertinibe aberto após
confirmação central de progressão
e T790M positivo
Desfechos
• Desfecho primário: SLP baseada na avaliação do investigador (de acordo com RECIST 1.1)
• O estudo tinha poder de 90% para detectar HR de 0,71 (representando melhora de SLP mediana de 10 meses para 14,1 meses) em nível
alfa bicaudal de 5%
• Desfechos secundários: taxa de resposta objetiva, duração de resposta, taxa de controle da doença, grau de resposta,
sobrevida global, desfechos relatados por paciente, segurança

FLAURA data cut-off: 12 Junho 2017; NCT02296125

*≥20 anos no Japão; # Avaliação em laboratório central por sensibilidade; ‡cobas EGFR Mutation Test (Roche Molecular Systems); §Sites selecionaram gefitinibe ou erlotinibe como único comparador; ¶A cada 12 semanas após 18 meses
SNC, sistema nervoso central; EGFR, epidermal growth factor receptor; CPNPC câncer de pulmão de não pequenas células; SLP, sobrevida livre de progressão; vo, via oral; RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors version 1.1

51
 Características Basais

Contro
Osimertinib le
Características, %
e (n=279) (n=277
)
Sexo: masculino / feminino 36 / 64 38 / 62
Idade mediana (variação), anos 64 (26–85) 64 (35–93)
Raça: Branco / Asiático / Outro# 36 / 62 / 1 36 / 62 / 1
História de tabagismo: ausente / presente 65 / 35 63 / 37
Metástase em SNC na entrada do estudoǂ 19 23
Performance status OMS§: 0 / 1 40 / 60 42 / 58
Classificação geral da doença¶: metastática /
95 / 5 95 / 5
avançada
Histologia: adenocarcinoma / outra 99 / 1 98 / 2
Mutação EGFR na randomização**: Del. éxon 19
63 / 37 63 / 37
/ L858R
FLAURA data cut-off: 12 Junho 2017
*No braço controle, 66% dos pacientes receberam gefitinibe e 34% receberam erlotinibe; #Incluindo Preto ou Afroamericano e Índioamericano ou Nativo do Alaska. Raça faltou para 1 paciente no braço osimertinibe e 1 paciente no braço controle; ǂMetástase em SNC
determinadas dos dados basais de sítio de lesão, história médica e/ou radioterapia; §Performance status OMS faltou para 1 paciente no braço controle; ¶Classificação de doença global faltou para 1 paciente no braço osimertinibe; **Teste local ou central
 Desfecho Primário: SLP por Avaliação do Investigador
342 eventos em 556 pacientes no cut-off: 62% maturidade; osimertinibe: 136 eventos (49%), comparador: 206 eventos (74%)

1.0
SLP Mediana, meses (IC95%)

Osimertinibe 18,9 (15,2 – 21,4)

0.8
Comparador 10,2 (9,6 – 11,1)
Probabilidade de sobrevida livre de progressão

0.6
HR 0,46
(IC95% 0,37 – 0,57)
p<0,0001
0.4

0.2

0.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Time from randomisation (months)
Número em risco
Osimertin 279 262 233 210 178 139 71 26 4 0
ibe
Compara 277 239 197 152 107 78 37 10 2 0
dor
FLAURA data cut-off: 12 Junho 2017
Marcas indicam dados censurados;
IC, intervalo de confiança; HR, hazard ratio; SLP, sobrevida livre de progressão
 SLP por Subgrupo
Hazard ratio
Subgrupo
Favorece osimertinibe Favorece comparador (IC95%)
Geral (n=556)
Log Rank(primário)
CoxPH 0.46 (0.37,0.57)
0.46 (0.37,0.57)
Sexo
Masculino (n=206) 0.58 (0.41,0.82)
Feminino (n=350) 0.40 (0.30,0.52)
Idade no rastreamento
<65(n=298) 0.44 (0.33,0.58)
≥65(n=258) 0.49 (0.35,0.67)
Raça
Asiático(n=347) 0.55 (0.42,0.72)
Não Asiático(n=209) 0.34 (0.23,0.48)
Histórico de tabagismo
Sim (n=199) 0.48 (0.34,0.68)
Não (n=357) 0.45 (0.34,0.59)
Metástase em SNC
Sim (n=116) 0.47 (0.30,0.74)
Não (n=440)
0.46 (0.36,0.59)
Performance status OMS
0 (n=228) 0.39 (0.27,0.56)
1 (n=327) 0.50 (0.38,0.66)
Mutação EGFR na randomização#
Del. Éxon 19 (n=349) 0.43 (0.32,0.56)
L858R(n=207) 0.51 (0.36,0.71)
Mutação EGFR mutation porctDNAǂ
Positivo (n=359) 0.44 (0.34,0.57)
Negativo (n=124) 0.48 (0.28,0.80)
Mutação EGFR confirmada centralmente§
Positivo(n=500) 0.43 (0.34,0.54)
Negativo(n=6)¶ NC (NC, NC)

0.1 0.2 0.3 0.4 0.6 0.8 1.0 2.0 10.0

Hazard ratio de SLP e IC95%

FLAURA data cut-off: 12 Junho 2017

Hazard ratio <1 implica menor risco de progressão com osimertinibe 80 mg. Tamanho do círculo é proporcional ao número de eventos
*Por avaliação do investigador; # Teste local ou central; ǂResultado faltante para 36 pacientes no braço osimertinibe e 37 pacientes no braço controle; §Resultado faltante para 21 pacientes no braço osimertinibe e 29 pacientes no braço controle; ¶Categorias de subgrupo com
menos de 20 eventos foram excluídos da análise

SNC, sistema nervoso central; ctDNA, circulating tumour DNA; EGFR, epidermal growth factor receptor; SLP, sobrevida livre de progressão; OMS Organização Mundial da Saúde
 SLP em Pacientes com e sem Metástase em SNC à Entrada no
Estudo

Com Metástase em SNC (n=116) Sem Metástase em SNC (n=440)

SLP Mediana, meses (IC95%) SLP Mediana, meses (IC95%)
Osimertinibe 15,2 (12,1 - 24,4) Osimertinibe 19,1 (15,2 – 23,5)
1.0 Controle 9,6 (7,0 – 12,4) 1.0
Controle 10,9 (9,6 – 12,3)

0.8 HR 0,47 0.8 HR 0,46

(IC95% 0,30 – 0,74) (IC95% 0,36 – 0,59)
p=0,0009 p<0,0001
Probability of progression-free survival

0.6 0.6

0.4 0.4

0.2 0.2

0.0 0.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Tempo da randomização (meses) Tempo da randomização (meses)
N. em risco
Osimertin 53 51 40 37 32 22 9 4 1 0 226 211 193 173 146 117 62 22 3 0
ibe
Controle 63 57 40 33 24 13 6 2 1 0 214 182 157 119 83 65 31 8 1 0

Eventos de progressão em SNC ocorreram em 17 (6%) vs 42 (15%) pacientes recebendo osimertinibe vs

controle (todos os pacientes)
FLAURA data cut-off: 12 Junho 2017
As marcas indicam os dados censurados; *Por avaliação do investigador

IC, intervalo de confiança; SNC, sistema nervoso central; HR, hazard ratio; SLP, sobrevida livre de progressão
 Taxa de Resposta Objetiva*

Duração de resposta
Osimertinib Comparad
Duração de resposta mediana, meses (IC95%)
e (n=279) or 1.0
(n=277)
0.9 Osimertinibe 17.2 (13.8, 22.0)
TRO (95% CI) 80% (75 - 85) 76% (70 -81)
0.8 Controle 8.5 (7.3,9.8)

Odds ratio# (95% CI) 1,28 (0,85 – 1,93); p=0,2335 0.7

Probabilidade de se manter em resposta

0.6
Resposta completaǂ, n (%) 7 (3) 4 (1)
0.5
Resposta parcialǂ, n (%) 216 (77) 206 (74)
0.4
Doença estável ≥6 semanas, n 47 (17) 46 (17)
14 (5) 0.3
(%) 3 (1)
7 (3) 0.2
Progressão, n (%) 6 (2)
Não avaliável, n (%) 0.1
0.0
Resposta estimada em§,
(IC95%)
12 meses
64% (58 - 71) 37% (31 - 44)
18 meses 49% (41 - 56) 19% (13 - 26) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Tempo da 1ª resposta (meses)
N. em risco
Osimertinibe 205 181 160 128 82 40 14 0 0
223
Controle 210 180 136 95 69 39 17 4 1 0
FLAURA data cut-off: 12 Junho 2017
Marcas indicam dados censurados
*Pela avaliação do investigador # Análise realizada utilizando regressão logística estratificada por raça (asiático versus não asiático) e tipo de mutação (Del. éxon 19 versus L858R); ǂResposta sem confirmação necessária; §Calculado utilizando Kaplan-Meier

IC, intervalo de confiança; TRO taxa de resposta objetiva

 Análise Interina de Sobrevida Global

141 mortes in 556 pacientes na data de cut-off: 25% maturidade; osimertinibe: 58 mortes (21%), controle: 83 mortes (30%)
1.0

0.8
Probabilidade de sobrevida global

0.6

0.4

Sobrevida global mediana HR 0,63

ǂUm valor de p <0,0015 foi necessário
Osimertinibe Não atingido (IC95% 0,45 – 0,88)
para significância estatística na
0.2
Controle Não atingido p=0,0068ǂ
maturidade corrente

0.0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Tempo a partir de randomização (meses)
N. em risco
Osimertin 279 276 269 253 243 232 154 87 29 4 0
ibe
Controle 277 263 252 237 218 200 126 64 24 1 0
FLAURA data cut-off: 12 Junho 2017; Marcas indicam dados censurados
IC, intervalo de confiança; HR, hazard ratio
 Resumo de Segurança do Estudo FLAURA

EA, de qualquer causa*, n (%) Osimertinibe (n=279) Controle (n=277)

Qualquer EA 273 (98) 271 (98)
Qualquer EA Grau ≥3 94 (34) 124 (45)
Qualquer EA que levou a óbito 6 (2) 10 (4)
Qualquer EA sério 60 (22) 70 (25)
Qualquer EA levando à descontinuação 37 (13) 49 (18)
EA, possivelmente causal#, n (%)
Qualquer EA 253 (91) 255 (92)
Qualquer EA Grau ≥3 49 (18) 78 (28)
Qualquer EA que levou a óbito 0 1 (<1)
Qualquer EA sério 22 (8) 23 (8)

FLAURA data cut-off: 12 Junho 2017

*Pacientes com múltiplos eventos na mesma categoria foram considerados apenas uma vez naquela categoria. Pacientes com eventos em mais de uma categoria foram considerados apenas uma vez em cada uma das categorias; # Avaliado pelo investigador. Inclui
EAs com data de início na ou após a data da primeira dosagem e até 28 dias (inclusive) da data de última dose de medicação no estudo

EA, evento adverso

 Eventos Adversos por todas as Causas* (≥15% dos Pacientes)

Duração de exposição mediana: osimertinibe = 16,2 meses (0,1 a 27,4); controle = 11,5 meses (0 a 26,2 meses)

Osimertinibe (n=279) Controle (n=277)

EAs por termo
de preferência, Qualquer Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4 Qualquer Grau 1 Grau 2 Grau 3 Grau 4
n (%) grau grau
116
Diarreia 161 (58) 120 (43) 35 (13) 6 (2) 0 159 (57)* 35 (13) 6 (2) 0
(42)
Pele seca 88 (32) 76 (27) 11 (4) 1 (<1) 0 90 (32) 70 (25) 17 (6) 3 (1) 0
Paroníquia 81 (29) 37 (13) 43 (15) 1 (<1) 0 80 (29) 46 (17) 32 (12) 2 (1) 0
Estomatite 80 (29) 65 (23) 13 (5) 1 (<1) 1 (<1) 56 (20) 47 (17) 8 (3) 1 (<1) 0
Dermatite
71 (25) 61 (22) 10 (4) 0 0 134 (48) 71 (26) 50 (18) 13 (5) 0
acneiforme
Redução de apetite 56 (20) 27 (10) 22 (8) 7 (3) 0 51 (18) 24 (9) 22 (8) 5 (2) 0
Prurido 48 (17) 40 (14) 7 (3) 1 (<1) 0 43 (16) 30 (11) 13 (5) 0 0
Tosse 46 (16) 34 (12) 12 (4) 0 0 42 (15) 25 (9) 16 (6) 1 (<1) 0
Constipação 42 (15) 33 (12) 9 (3) 0 0 35 (13) 28 (10) 7 (3) 0 0
AST aumentada 26 (9) 18 (6) 6 (2) 2 (1) 0 68 (25) 38 (14) 18 (6) 12 (4) 0
ALT aumentada 18 (6) 11 (4) 6 (2) 1 (<1) 0 75 (27) 31 (11) 19 (7) 21 (8) 4 (1)
FLAURA data cut-off: 12 Junho 2017. Prolongamento QTc grau 3 baseados em valores de ECG digital foram gravados em 3 pacientes no braço osimertinibe e em 2 pacientes no braço controle. *No braço controle houve 1 paciente com Grau
não descrito e 1 paciente com diarreia Grau 5.
EA, eventos adversos; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase
 Conclusões
• Osimertinibe resultou em melhora significativa de SLP em relação ao controle, HR = 0,46
(IC95% 0,37 – 0,57); p<0,0001
– Redução de 54% no risco de progressão ou morte em comparação com o controle,
com separação precoce das curvas de Kaplan-Meier
– Benefício consistente em pacientes com e sem metástase em SNC à entrada do
estudo
– Dobro da duração de resposta (mediana: 17,2 meses versus 8,5 meses)
• Resultados interinos de SG mostraram sobrevida promissora favorecendo osimertinibe
versus o controle, HR = 0,63 (IC95% 0,45 – 0,88); p=0,0068 (NS)
– Um valor de p<0,0015 foi necessário para significância estatística* com maturidade
de 25%
• O perfil de segurança de osimertinibe foi comparável com o padrão, apesar de menores
taxas de EA grau ≥3 e menor taxa de descontinuação

Osimertinibe é no novo padrão de tratamento para 1ª linha no tratamento de CPNPC avançado EGFRm

*Determinado por modelo de O’Brien-Fleming

EA, eventos adversos; IC, intervalo de confiança; SNC, sistema nervoso central; EGFRm, epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor sensitising mutation-positive; KM, Kaplan-Meier; NS, não significante; CPNPC câncer de pulmão de não pequenas células;
SG, sobrevida global; SLP, sobrevida livre de progressão
ASTRIS Brazil – 1st Interim Analysis
Data cut-off on November 3rd 2016

SBOC 2017
 Delineamento
• Estudo aberto, multinacional, multicêntrico, de acesso em mundo real
• Braço único AZD9291
• Pacientes com CPNPC avançado/metastático EGFR T790M+
• Terapia prévia com EGFR-TKI

Critério de inclusão Desfechos

- CPNPC
- T790M Osimertinibe
SG
- EGFR Tki prévio 80mg SLP
- PS - WHO = 0-2 Tempo para deterioração
- Lab adequado Taxa de resposta
Testagem molecular
Critério de exclusão Eventos adversos
- Doença SNC sintomática Eventos adversos graves
- Pneumonite
- Prolongamento QTi

SBOC 2017
 ASTRIS Brazil
Características de base (N=40)
Idade, anos
Média (SD) 65.3 (11.42)
Mediana (variação) 63.5 (36-89)
Sexo
Masculino 14 (35.0%)
Feminino 26 (65.0%)
WHO performance
0 11 (27.5%)
1 26 (65.0%)
2 3 (7.5%)
Mutação primária de EGFR
Deleção exon 19 25 (62.5%)
L858R 13 (32.5%)
S768I 1 (2.5%)
Inserção exon 20 6 (15.0%)
EGFR TKi prévio
Gefitinibe 20 (50.0%)
Erlotinibe 24 (60.0%)
Afatinibe 1 ( 2.5%)
SBOC 2017
 ASTRIS Brazil Molecular testing

Pesquisa de EGFR T790M

Material usado no diagnóstico de n=40
T790M
Tecido 18 ( 45.0%)
Sangue 22 ( 55.0%)
Tecido acessado para biópsia n=17
Tumor primário 8 ( 47.1%)
Metástases 9 ( 52.9%)

Type of Test data isn't currently collected when Type of Laboratory is Sponsor Central Lab. As per the Covance Central laboratory
services SOW (statement of work), Sponsor Central Labs should only use Roche Cobas EGFR assay.

SBOC 2017
 ASTRIS Brazil - Adverse Events

Resumo de eventos adversos

Osimertinibe (n= 40)
Número de participantes com ≥ 1 EA:
Evento adverso (EA)
EA que levou a modificação de dose 2 (5.0%)
EA que levou a descontinuação 2 (5.0%)
EA de interesse especial 1 (2.5%)
EA que causou óbito 1 ( 2.5%)
EA grave 5 ( 12.5%)

SBOC 2017
Caso clínico

• 65 anos, feminino
• Adenocarcinoma de pulmão III EGFR mutado / ALK wt
(pulmão E, mediastinal e SCE)
• RT + EP até set/2013
• PD óssea e pleural nov/15
• RT hipofracionada em coluna dorsal D9 - 20 Gy
• Erlotinibe desde nov/2015
• PD pulmonar E, pleuropericárdica junho/2016
• Carbo-alimta x 4 - Alimta manutenção x 4
Caso clínico

• PD pulmonar + nodal + óssea + hepática dez/2016

• Nivolumabe paliativo x 4
• PD pleural + nodal + óssea + hepática 04/2017
• T790M pela biópsia líquida
• Tagrisso 80 mg/dia desde 13/04/2017
Caso clínico

11/04/2017 04/07/2017
 11/04/2017 04/07/2017

Melhora sintomática, redução dos nódulos subcutâneos em couro cabeludo,

melhora total da dor
Conclusões
Conclusões

• Osimertinibe é o tratamento padrão para pacientes com CPNPC e progressão pós-TKI

EGFR que apresentam mutação T790M
• É fundamental a pesquisa da mutação nestes pacientes após apresentarem progressão
de doença
• Recomenda-se a biópsia líquida e, caso o resultado seja negativo para T790M, deve-se
solicitar a pesquisa de mutação em tecido
• Osimertinibe mostrou-se eficaz, com perfil ótimo de segurança e melhora da qualidade
de vida relacionada à doença
• Osimertinibe também se mostrou eficaz no tratamento de pacientes com metástase
cerebral e em primeira linha
 Obrigado
Luiz Henrique Araujo, MD, PhD
luiz.lima@inca.gov.br
luizaraujo@institutocoi.org