NEUROPATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

• La agregación de Aβ afecta primero las capas II-V del isocortex,

• Mientras que los NFT surgen primero en el locus coeruleus,
extracelulares de péptidos Aβ seguidas por la corteza entorrinal, la formación hipocampal, la
corteza entorrinal áreas límbicas del cerebro, tales como el
amígdala, la corteza insular y cingulada.
subículo de la formación hipocampal, la amígdala, el tálamo y el
• Se extiende entonces a los núcleos subcorticales, incluyendo el
intracelulares de la proteína Tau claustro, y luego se extienden a regiones neocorticales
estriado, los núcleos colinérgicos del cerebro anterior basal, el
interconectadas
tálamo, el hipotálamo y la sustancia blanca.
 INMUNOTERAPIA PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
• Se demostró que la carga de placas de Aβ en cerebros humanos no se correlaciona con el nivel de deterioro
cognitivo, y que la demencia precede a la deposición de placa en un largo tiempo en modelos animales.
• La mayoría del trabajo anterior se limitó a unir las
• Esto indica claramente que las placas Aβ pueden ser el resultado y no la causa de la neurotoxicidad, y que los agregados
proteicos de Aβmás
placassolubles con la gravedad
pequeños de la enfermedad,
y sus interacciones que
fueron los impulsores de la propagación de la patología.
posteriormente se desaprobó porque la carga de placa
• Se no se correlacionó
demostró que muchoscon el estado
cerebros de laposeen
humanos enfermedad.
una alta carga de placa de Aβ sin demencia, refutando así la
relación causal entre la acumulación de Aβ y la neurodegeneración.

• ´´patología
La proteína Aβ es parte de la patología tau se correlacionaba
y su papel mejordecon
en el desarrollo y tratamiento la EAla
no puede ignorarse.
neurodegeneración y•laInvestigación
demencia, han inmunoterapéutica
convertido a tau ense centró
• unmás
Investigaciones objetivo
extensas demás atractivo
especies para
tau ylos
principalmente
de proteínas enfoques
sus formas
Aβ-amiloide durante
solo terapéuticos´´
en tóxicas. muchos
años.
• Se ha demostrado que la extensión y la •progresiónA diferencia
espacialdedelas
la placas Aβ, la tau
decognitiva
disfunción y la que constituye
muerte neuronal se
correlacionan bien con la carga de patología taulosy la ovillos
distribución espacial en el cerebro,
neurofibrilares (NFT),a otro
diferencia
rasgode lapatológico
carga de Aβ.
de la EA, era muy indicativo del grado de deterioro
• relación causal directa entre la patogénesis tau ycognitivo.
la disfunción neuronal, una relación que no se pudo establecer entre la
carga de Aβ y la demencia.

• Son las especies tóxicas y la causa de la muerte neuronal.

 • La estimulación de la inmunidad innata
INMUNOTERAPIA ACTIVA también se puede usar para mejorar la
patología de la EA mejorando la función de
microglia / macrófagos a través de
• La inmunización activa se puede realizar receptores Toll-like (TLR) o vías
usando péptidosactiva,
´´Inmunoterapia Aβ, péptidos tau fosforilados
que explota el propio . relacionadas.
Estos inmunitario
sistema inmunógenos delsecuerpo,
presentan en natural
es más células yB
por células presentadoras
duradera´´de antígeno .
• ElDausocomode péptidos
resultadoAβ uno alto
péptidos
riesgoptau
de dará
una
lugar a la autoinmune
reacción producción por porquecélulasproduce
B de INMUNOTERAPIA ACTIVA
anticuerpos contra epítopos Aβ o ptau,
meningoencefalitis.
respectivamente.
• La inmunización pasiva puede realizarse mediante
la producción de anticuerpos monoclonales (mAb)
• Una vez que los anticuerpos cruzan la que se unen apasiva
´´inmunoterapia las conformaciones patológicas
es de corta duración de
y por lo
BHE utilizando inmunización activa o Aβ, ptau.
tanto requiere inyecciones continuas de
pasiva actuarán para mejorar el Estos anticuerpos
•anticuerpos, deben
anticuerpos infundirse
pueden sistémicamente
diseñarse con un alto
aclaramiento y la degradación de sus en deconcentraciones
nivel suficientes
especificidad para las cepas de lapara
proteínauna
objetivos. penetración de BHE adecuada ,típicamente solo ~
deseada´´
• Los mecanismos desagregación o 0,1% de un mAb inyectado sistémicamente cruzará
neutralización de es decir bloqueo de la la BHE.
toxicidad.
 ESPECIFICIDAD VS AFINIDAD

Utilizando inmunohistoquímica mostró Mientras que aquellos con la especificidad más alta
que los anticuerpos con la afinidad más fueron los más eficaces para reducir los niveles de
alta mostraron el aclaramiento de tau más tau patológicos.
bajo

Importancia de la especificidad sobre la afinidad

Anticuerpos de alta afinidad no son efectivos para eliminar especies de tau

solubles y proteger a las neuronas de la toxicidad, mientras que los
anticuerpos de baja afinidad sí lo son.
 MECANISMOS DE ACCION DE ANTICUERPOS EN
INMUNOTERAPIA PASIVA

Vacunación activa como pasiva intentan enfocarse en diferentes

sitios de fosforilación, agregación y estados de expansión de tau
en el cerebro.
Involucra varios mecanismos eliminan la proteína tau:

Estudio reciente
Inmunización ha demostrado
pasiva en animalesque TRIM21
JNPL3 un receptor
(un modelo animalpara
eldedominio Fc del
tauopatía) conanticuerpo
anticuerpoexpresado en el citoplasma,
TOMA específico para juega
un papel en ladedirección
oligómeros tau, donde dellos
aclaramiento
oligómerosde tau mediado
pueden aclararsepor
anticuerpos.
mediante
 inmunoterapia pasiva una vía periférica
con MAb86, el anticuerpo unido a tau se endocitosa en la célula y conduce a
la degradación de tau
 Inmunización activa con tau379-408 patógena y tau
 La inmunización pasiva con anticuerpos
hiperfosforilada en sitios tau dirigidos
Ser396 contralos
y 404, diferentes
niveles sitios
de de fosforilación
 Inmunoterapia
mostró una con Aβ reducida
carga y tau utilizan el mecanismo de ´´sumidero periférico´´ en donde se produce
agregados de taudeenagregados
el modelo tauanimal
hiperfosforilados
JNPL3 y htau y mejoras
/ PS1, cognitivas, tau
limpieza de agregados
agregada es captada tau
porextracelulares
elcon
fagosoma, para
que evitar
activa su propagación. la captación de anticuerpos
indirectamente
disminuyeron una reducción en el deterioro cognitivo.
por endocitosis.
A Lala fusión de juega
autofagia estos unfagosomas
papel encon endosomas
la limpieza de losportadores
agregadosde tauanticuerpos le sigue su de
tras la internalización fusión
los
con lisosoma,tau-anticuerpo
complejos que posteriormente conduce a la degradación de los agregados de tau.
en las células.
 BENEFICIO

No se ha observado astrogliosis, lo que confirma aún más la

seguridad de los estudios.

EFECTO SECUNDARIO

Inmunoterapia mediada por anticuerpos dirigida a placas

amiloides puede causar la descomposición de estos agregados
en entidades más pequeñas causando edema o respuesta
autoinmune

INMUNOTERAPIA TAU EN LA PATOLOGÍA AMILOIDE

Inmunización pasiva de un modelo de animal amiloide, Tg2576,

con anticuerpo TOMA (un anticuerpo monoclonal específico de
oligómero tau) reduce el nivel de oligómeros tau tóxicos, lo
que finalmente disminuye la carga del agregado Aβ
 IDEAS FUTURISTAS:
SEGUIMIENTO CLÍNICO
TERAPIA COMBINATORIA

Inmunoterapia con Aβ Inmunoterapia con Tau

• Pacientes con demencia
EA leve a de
moderada
moderada a grave • Pacientes con EA leve a moderada
• Inmunoterapia Pasiva

 Vacuna AN1792
Bapineuzumab es utilizo péptido
un anticuerpo  AADvac-1, una vacuna activa se
• Inmunoterapia
amiloide β Pasiva , que induce la
sintético
monoclonal IgG1 se dirige trasladó recientemente a ensayos
 Gantenerumab
generación el primer anticuerpo
al extremo de N deanticuerpos
Aβ pero fallócontra Aß42
debido clínicos de fase II por su seguridad
Fase pasivo totalmente
mediante Inmunoterapia anti-humano
Activa. anti-Aβ,
seguridad deficiente
La interacción y entreedemalas proteínas tau, Aβfavorable.
y α-sinucleína también
2a
3  interactúa con
Se retiro porque las fibrillas
aprox. Aβ,
el 6%agregadas,
de los
vasogénico podría afectar la patogenicidad  Es

de la EA. el primer
Anticuerpo candidato C2N8E12
tau humanizado, activo de
ypacientes
está destinado a reclutar microglia,
 Solanezumab, Cada un desarrollaron
es inmunoterapia anticuerpo inmunoterapia
se dirigirá a diferentes
 Se proteínas quetaudetiene
demostrópatógenas probado
tau y en
la
activar la fagocitosis
meningoencefalitis y degradar las
monoclonal IgG1 humanizado que se humanos después de mostrar los
placas Aβ, asíen como diferentes etapas
prevenir de
la la patogénesis depropagación
la enfermedad, trans-neuronal
dicha en
dirige al Aβ monomérico
terapia soluble.
de combinación prometedores
podría permitirnos
modelosencontrar perfiles
animales, asíde
y una aclaramiento
potencialmente
formación de nuevas placas de Aβ.
 Aducanumab
Vacuna enCAD106 un
intervención anticuerpo
terapéutica tau que
eficaz de la EA, en modelos
detiene la
también animales.
progresión
puede de la EA.

 Eficacia términos deutilizo péptido
disminución de
monoclonal
amiloide demostró
extenderse
sintético disminuir
, que paralas
induce la muchas otras Pocos pacientes
enfermedades fueron retirados
la carga deβ Aβ, se observo inflamación
formas solubles
generación y fibrilarescontra
neurodegenerativas
de anticuerpos de Aβ Aßen debido a algunos efectos secundarios
focal en las dosis más altas utilizadas. 1-6
Fase
Fase varias
mediante regiones
Inmunoterapiacerebrales
Activa.asociadas como reacciones en el sitio de
 Se observan signos prometedores de
12a
y2  con el deterioro
Era seguro y biencognitivo
tolerado,y sin ralentizar
signos inyección y aumento de
mejoría cognitiva
el
de deterioro cognitivo = ES: mareos,
meningoencefalitis microhemorragias.
dolores de cabeza y diarrea.