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Efectos
antiproliferativos
La importancia de los metabolitos del acido araquidónico como moléculas diana en el
diseño de agentes terapéuticos se debe a su intervención en el control y regulación de una gran
diversidad de procesos fisiológicos, tales como: INFLAMACION, AGREGACIÓN PLAQUETARIA,
TONO VASCULAR, SECRECIÓN GÁSTRICA PROCESOS ANAFILÁCTICAS.
La presencia de oxigeno, la acción de la enzima ciclooxigenasa sobre el acido araquidónico conduce
al ENDOPEROXIDO CICLICO PGG2. Por acción posterior se llega a la PGH2, compuesto altamente
inestable y que es el precursor de los productos finales de esta ruta biosintética, la prostaciclina
(PGI2), con actividad vasodilatadora e inhibitoria de la agregación plaquetaria, el tromboxano A2
(TXA2), agregante plaquetario y vasoconstrictor y las prostaglandinas (PGF2alfa, PGE2 y PGD2),
responsables de gran cantidad de procesos fisiológicos entre los que destacan, por su potencial
terapéutico.
Aunque el potencial terapéutico que ofrecen los metabolitos del acido araquidónico es muy amplio,
su empleo como fármacos es relativamente escaso hasta el momento. Ello se debe a los bajos
rendimientos de los procesos de extracción a partir de FUENTES NATURALES Y DE SU ESCASA
ESTABILIDAD QUIMICA. Por otra parte la síntesis total o la semi-síntesis requieren largos y
complejos con bajos rendimientos globales.
Las prostaglandinas derivan del núcleo del acido trans-prostanoico (ácido 7-
(trans-2-octilciclopentil) heptanoico, distinguiéndose siete familias (A-G) en
función del grado de OXIDACION del anillo ciclopentanoico, si bien algunas de
ellas no son naturales sino artefactos del proceso de extracción.
Por otra parte, para cada una de las familias pueden existir tres subtipos (1-3)
que se diferencian por el numero y localización de los dobles enlaces en las
cadenas laterales. En todos los casos , el grupo hidroxilo de la posición 15 del
acido trans prostanoico presenta la configuración absoluta S.
Algunas prostaglandinas se utilizan con fines terapéuticos. Así la
PGE2 (dinoprostoma) se emplea como inductor del parto por su
capacidad para contraer la musculatura uterina y tanto la PGE1
(alprostadilo) como la PGI2 (prostaciclina) se emplean como
antiagregantes plaquetarios.
Un análogo sintetico de la PGE1 es el misoprostol, utilizado como
antisecretor gástrico y sus efectos en la inducción en el trabajo de
parto.
Las principales modificaciones con respecto a la PGE1 se centran en el grupo éster, que aumenta la vida media
plasmática en relación con el acido libre y en la funcionalización en C16 con un grupo hidroxilo terciario, que aumenta
la estabilidad metabólica del compuesto.
El latanoprost es una análogo de la PGF2alfa que se emplea en el tratamiento del glaucoma por su acción hipotensora
ocular.
Los fármacos inhibidores de la enzima ciclooxigenasa (COX) se emplean
fundamentalmente como ANTIINFLAMATORIOS, razón por la que se les
conoce como AINES. Las familias mas representativas son:
a.- Salicilatos
b.- Fenamatos
c.- Acidos Arilalcanoicos
d.- Derivados de la 3,5- pirazolidindiona
e.- Oxicams
f.- Inhibidores de la COX 2
Se emplean como ANTIINFLAMATORIOS a nivel periférico y como ANALGESICOS
ANTIPIRETICOS a nivel del SNC. Se ha demostrado la participación de los
salicilatos en la inhibición de la agregación plaquetaria por bloqueo de la
biosíntesis de TXA2, también se utiliza en la prevención de trastornos
cardiovasculares como embolias o infarto del miocardio.
Los derivados acetilados del acido salicílico dan lugar a la inhibición irreversible de la
CICLOOXIGENASA como consecuencia del cambio conformacional derivado de la
acetilación del resto de serina terminal. En cambio los derivados no acetilados son
inhibidores reversibles no competitivos. Dado que el acido acetilsalicílico
experimenta hidrolisis metabólica rápida por parte de las estearasas plasmáticas para
dar el correspondiente salicilato, su modo de acción puede considerarse doble.
B.-FENAMATOS: Son derivados del acido ANTRANÍLICO, sustituido con un grupo arilo en el átomo de
nitrógeno. Presentan un perfil farmacológico similar al de los salicilatos. En cuanto a la introducción de
sustituyentes sobre el anillo aromático del acido antranílico conduce a resultados negativos, mientras que
la actividad máxima se observa en derivados sustituidos en posición orto del otro grupo arilo como
en el acido mefenámico o en el acido meclofenámico.
C.- ÁCIDOS ARILALCANOICOS: En este grupo se encuentran los compuestos
mas potentes descritos hasta la fecha como antiinflamatorios. En general
presentan un grupo carboxilato separado por no mas de un átomo de carbono
de un sistema aromático o heteroaromatico. El átomo de carbono que sirve de
puente entre el sistema aromático y el grupo carboxilato puede estar
sustituido generalmente por un grupo metilo, lo que aumenta la potencia
antiinflamatoria. En estos casos el centro esterogénico creado da lugar a un
par de enantiómeros de los que (S) suele ser el mas potente.
D.- DERIVADOS DE LA 3, 5- PIRAZOLIDINDIONA: Los derivados de las 3, 5-
pirazolidindionas datan de alrededor de los años 40.La fenilbutazona puede
considerarse el compuesto cabeza de serie, presenta propiedades analgésicas,
antipiréticas y antiinflamatorias, aunque terapéuticamente son también interesantes
por dar lugar a efectos uricosuricos, mayores incluso que los mostrados por el acido
acetilsalicílico.