BIOFARMACEUTYKI (ANG.

BIOPHARMACEUTICALS)

Karolina Pniewska
TERMINOLOGIA
 Biofarmacja jest to termin
który opisuje dziedzinę
badań ściśle związanych
z farmakokinetyką.

 Biofarmaceutyki(ang. biopharmaceuticals) są lekami

wytwarzanymi z zastosowaniem biotechnologii. Są to
białka.
Z kolei kwasy nukleinowe używane są do celów
terapeutycznych lub celów diagnostycznych in vivo.
RÓŻNICE
Leki biotechnologiczne i konwencjonalne leki chemiczne
różnią się fundamentalnie pod względem struktury i
mechanizmów działania.

Leki biotechnologiczne są wytwarzane przez żywe

komórki, a leki chemiczne w procesach chemicznych.

Struktura cząsteczek bioleków nieporównywalnie bardziej złożona:

biologiczny interferon β -> masa cząsteczki 19 000 D,

kwasu acetylosalicylowego -> masa 180 D.

 Związki małocząsteczkowe,
otrzymywane na drodze syntetycznej
wypełniają wymóg biorównoważności
dla produktów farmaceutycznych.

 Inaczej jest w przypadku substancji mało- i średniocząsteczkowych

otrzymywanych na bazie surowców naturalnych.
LEKI BIOPODOBNE
Leki produkowane metodami biotechnologicznymi nie
posiadają biogeneryków. W tym wypadku stosuje się leki
biopodobe (biofarmaceutyków naśladowczych).

Różnicą jest przede wszystkim stosowanie zawsze innej linii komórkowej,

innego procesu wytwarzania i oczyszczania, niż w przypadku oryginału.

Należy spodziewać się różnic we własnościach farmakokinetycznych i

farmakodynamicznych leków biopodobnych.

W 2006 roku Europejska Agencja ds. Oceny Produktów Medycznych

(EMEA, European Agency for the Evaluation of Medicinal Products)
dopuściła do stosowania dwa pierwsze leki biopodobne — preparaty
ludzkiego rekombinowanego hormonu wzrostu Omnitrope (biopodobny
do preparatu oryginalnego Genotropin) i Valtropin (wzorowany na
Humatrope)
STRUKTURA
 Biofarmaceutyki charakteryzują się strukturą
trzeciorzędową i czwartorzędową.

Struktury te nie występują w przypadku związków

małocząsteczkowych.

Jest to Model molekularny

białka leczniczego
herceptyny.
Podczas gdy leki chemiczne wpływają na ogół na
jeden lub najwyżej kilka procesów, bioleki wykazują
znacznie bardziej złożone działanie.

Przykładem jest wspomniany interferon, który oddziałuje

na ekspresję ponad 40 genów.

Uwaga! Pełnego mechanizmu działania leków biologicznych nie

można określić.

Ponadto w wielu przypadkach lek biologiczny w swojej postaci

finalnej nie zawiera jednej ściśle określonej cząsteczki, ale w
rzeczywistości jest mieszaniną różnych izoform.
 Biofarmaceutyki są bardzo wrażliwe na warunki
zewnętrzne, takie jak temperatura czy nasłonecznienie.

  Ocenia się, że już ponad 500 milionów chorych było lub

jest leczonych biolekami.
KLASYFIKACJA BIOFARMACEUTYKÓW

  * Czynniki krwi (czynnika VIII i czynnika IX)

    * Czynniki trombolityczne (aktywator plazminogenu tkankowego)

    * Hormony (insulina, glukagon, hormon wzrostu, gonadotropiny )

    * Krwiotwórcze czynniki wzrostu (erytropoetyny, czynniki stymulujące kolonie)

    * Interferony (interferony-α,-β,-γ)

    * Produkty oparte na interleukinach (interleukina-2)

    * Szczepionki (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B)

    * Przeciwciała monoklonalne (różne)

    * Dodatkowe produkty (czynnik obumarcia nowotworu, leczenia enzymami)

PRZYKŁADOWE WYKORZYSTANIE:

* Erytropoetyna - Leczenie niedokrwistości

    * Interferon-α - Leczenie białaczki

    * Interferon-β - Leczenie stwardnienia rozsianego

    * Przeciwciało monoklonalne - Leczenie reumatoidalnego zapalenia

stawów

    * Kolonia czynników stymulujących - Leczenie neutropenii

    * Enzym Glukocerebrozydaza - Leczenie choroby Gauchera's

DUŻA SKALA PRODUKCJI:
Biofarmaceutyki mogą być wytwarzane z :

 komórek bakterii (np. E. coli lub rekombinacji kultur

drożdży),
 linii komórek ssaków (hodowli komórkowej),

 kultur komórek roślinnych ( kultury tkanek roślinnych) i

mchów roślin w różnych konfiguracjach bioreaktorów, w
tym fotobioreaktory.
ZAGROŻENIA
 Potencjalne metody produkcji biofarmaceutyków
obejmują organizmy głównie transgeniczne rośliny i
zwierzęta.

 Modyfikacje tych organizmów stanowią duże zagrożenie

dla inwestorów. Jest ono związane z brakiem
sprecyzowanych planów co do uzyskania konkretnego
organizmu oraz problemami etycznymi, co za tym idzie -
brak akceptacji organów rządowych.
 Badania nad lekami biologicznymi mogą stanowić
ryzyko krzyżowań organizmów.
HISTORIA FARMAKOTERAPII
 … czyli stosowanie leków w celu zwalczania chorób lub
ich objawów, sięga początku XX wieku.
Wtedy to Paul Ehrlich którego
podobizna widniała kiedyś na
dwustumarkowym banknocie
został laureatem Nagrody Nobla (1908)
W dziedzinie medycyny.
Wynalazł on pierwszy w miarę skuteczny lek przeciwko
kile.
Dzięki temu jużw latach 80 zostały wprowadzenie
produkty nowoczesnej biotechnologii opartej na
inżynierii genetycznej.
KOSZTY I CZAS ROZWOJU

Według Tufts Center for the Study of Drug Development

koszt wprowadzenia oryginalnego leku dochodzi do 1,3
mld USD, proces zajmuje
10-15 lat a prawdopodobieństwo sukcesu wynosi jeden
lek na 5000 związków poddawanych badaniom
przedklinicznym

Zatwierdzenie może wymagać kilku lat badań klinicznych, z udziałem

ochotników. Nawet po ustaniu badań nad danym lekiem, będzie on
nadal monitorowany pod kątem wydajności i zagrożeń dla
bezpieczeństwa.
OD 1995-2007 W FDA I EMEA ZAREJESTROWANO 174 NOWE
SUBSTANCJE BIOPOCHODNE. SĄ TO PREPARATY STOSOWANE W
LECZENIU UKŁADÓW. DLA:
1. Przewód pokarmowy i metabolizm (np. insulina i jej odpowiedniki) [FDA=16,
EMEA=31]
2. Krew i układ krwiotwórczy (czynniki antytrombotyczne, witamina K oraz inne hemostatyki oraz inne
preparaty przeciwanemiczne i czynniki hematologiczne [FDA=30, EMEA=22]
3. Układ sercowo naczyniowy [FDA=1, EMEA=0]
4. Środki dermatologiczne [FDA=1, EMEA=1]
5. Układ moczowo-płciowy (gonadotropiny oraz inne stymulatory owulacji) [FDA=7, EMEA=4]
6. Ogólnoustrojowe preparaty hormonalne (hormony przedniego płata przysadki oraz analogi, hormony
trzustki, wapniowe środki homeostatyczne) [FDA=17, EMEA=6]
7. Środki działające ogólnoustrojowo w chorobach infekcyjnych (immunoglobuliny) [FDA=15,
EMEA=2]
8. Środki przeciwnowotworowe oraz czynniki immunomodulujące (cytokiny i
immunomodulatory, czynniki immunosupresyjne) [FDA=29, EMEA=28]
9. Układ mięśni szkieletowych [FDA=2, EMEA=3]
10. Układ oddechowy [FDA=3, EMEA=1]
11. Narządy czuciowe [FDA=2, EMEA=1]
12. Inne [FDA=13, EMEA=6]
PREPARATY BIOLOGICZNE ZAREJESTROWANE PRZEZ FDA(FOOD
AND DRUG ADMINISTRATION) W 2006 R. WEDŁUG OWENSA

Nazwa rodzajowa: Alglucosidase alfa (Myozyme);

Producent: Genzyme;
Wskazania: chorobą Pompego, czyli niedobór enzymu
α -glukozydazy, który przekształca glikogen w cukier;
Sposób działania: Enzymatyczna terapia zastępcza dostarcza brakujący
enzym.
Co to jest Myozyme?
 Myozyme jest proszkiem, z którego przygotowuje się roztwór do infuzji
(wlewu dożylnego). Preparat zawiera substancję czynną alglukozydazę alfa.
 Preparat podaje się co dwa tygodnie w dawce 20 mg na kilogram masy
ciała. Zaleca się rozpoczęcie infuzji z szybkością początkową 1 mg/kg na
godzinę i stopniowe jej zwiększanie o 2 mg/kg/godz. co 30 minut, do
osiągnięcia maksymalnej szybkości 7 mg/kg/godz. Preparat Myozyme
można podawać dzieciom, młodzieży, osobom dorosłym i pacjentom w
podeszłym wieku.
 Substancja czynna preparatu, jest kopią ludzkiego enzymu, wyprodukowaną
metodą zwaną jako „technologia rekombinacji DNA”
PREPARATY BIOLOGICZNE ZAREJESTROWANE PRZEZ FDA(FOOD
AND DRUG ADMINISTRATION) W 2006 R. WEDŁUG OWENSA
 Nazwa rodzajowa: Ranibizumab (Lucentis);
 Producent: Genentech;

 Wskazania: wysiękową postacią zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem

(AMD, ang. age-related macular degeneration). Choroba ta dotyczy centralnej
części siatkówki (określanej jako plamka żółta) na dnie oka i powoduje utratę
widzenia „na wprost”.;
 Sposób działania: blokowanie substancji określaną jako naczyniowo-
śródbłonkowy czynnik wzrostu A ( anty-VEGF) Blokując ten czynnik,
ranibizumab zmniejsza wzrost naczyń krwionośnych i ich przepuszczalność..
Przez pierwsze trzy miesiące wykonuje się jedno wstrzyknięcie co miesiąc.
Przez trzy dni przed wstrzyknięciem i trzy dni po wykonaniu wstrzyknięcia
stosuje się krople do oczu z antybiotykiem w celu zapobieżeniu zakażeniu oka.
Co to jest Lucentis?
Lucentis jest roztworem do wstrzykiwań do oka.
Preparat zawiera substancję czynną ranibizumab
(która jest niewielkim elementem przeciwciała
monoklonalnego).
PREPARATY BIOLOGICZNE ZAREJESTROWANE PRZEZ FDA(FOOD
AND DRUG ADMINISTRATION) W 2006 R. WEDŁUG OWENSA
Nazwa rodzajowa: Idursulfase(Elaprase);
Producent: Shire Human Genetic Therapies;
Wskazania: zespół Huntera, mukopolisacharydoza II jest rzadką chorobą
dziedziczną występującą głównie u mężczyzn. Pacjenci z zespołem Huntera
nie wytwarzają enzymu o nazwie sulfataza-L-iduronianu. Enzym ten jest
konieczny do rozkładania występujących w organizmie substancji zwanych
glikozoaminoglikanami (GAG).;
Sposób działania: Preparat Elaprase podaje się raz w tygodniu w postaci infuzji
(we wlewie dożylnym). Dawka podawana dorosłym, dzieciom i młodzieży
wynosi 0,5 mg/kg masy ciała. Przed użyciem odpowiednią dawkę preparatu
Elaprase należy rozpuścić w soli fizjologicznej. Infuzja powinna trwać 3
godziny. Substancja czynna preparatu Elaprase, sulfataza iduronianu, jest
kopią ludzkiego enzymu.

Co to jest Elaprase?Elaprase to koncentrat do sporządzania roztworu do

infuzji zawierający jako substancję czynną sulfatazę iduronianu. W dniu 11
grudnia 2001 r. preparat Elaprase uzyskał więc status ‘leku sierocego’ (leku
stosowanego w rzadkich chorobach).
PREPARATY BIOLOGICZNE ZAREJESTROWANE PRZEZ FDA(FOOD
AND DRUG ADMINISTRATION) W 2006 R. WEDŁUG OWENSA
Nazwa rodzajowa: Panitumumab(Vectibix);
Producent: Amgen;
Wskazania: Preparat Vectibix stosuje się w leczeniu raka
okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Preparat stosuje się
w monoterapii u pacjentów, których komórki rakowe posiadają na powierzchni białko zwane
receptorem nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) oraz które zawierają gen zwany „KRAS”
który stymuluje wzrost guza. Preparat Vectibix stosuje się po ustaniu działania leków
przeciwnowotworowymi zawierającymi fluoropirymidynę (jak np. 5-fluorouracil), oksaliplatynę i
irynotekan.;
Sposób działania: Substancja czynna preparatu, panitumumab, jest przeciwciałem monoklonalnym,
którą stworzono w celu dołączania się do receptora EGFR, który można znaleźć na powierzchni
określonych komórek, w tym komórek w niektórych nowotworach. Na skutek tego dołączenia
komórki nowotworu nie mogą już otrzymywać informacji przekazywanych przez EGFR, których
potrzebują do wzrostu, progresji i rozprzestrzeniania się (przerzutów).
Zalecana dawka preparatu Vectibix wynosi 6 mg na kilogram masy ciała podawane raz na dwa
tygodnie w postaci infuzji

Co to jest Vectibix?
 Vectibix jest koncentratem do sporządzania roztworu do infuzji (wlewu dożylnego). Preparat
zawiera substancję czynną panitumubab. U około 90 % pacjentów otrzymujących preparat
Vectibix występują działania niepożądane na skórze.
KOLEJNE LATA:
 W roku 2007 FDA zaaprobował 10
farmakoterapeutyków pochodzenia biologicznego.

 W roku 2008 zostało zarejestrowanych 7 szczepionek

oraz 6 biofarmaceutyków min.:
-miplostin do leczenia trombocytopenii idiopatycznej
-certolizumab pegol dla dorosłych chorych na chorobę Crohna
OTRZYMYWANIE BIOFARMACEUTYKÓW:

Otrzymywanie wg technologii Otrzymywanie wg technologii

standardowych: zaawansowanych:
-przeciwciała monoklonalne
-szczepionki -białka rekombinowane
-cytokiny
-preparaty z krwi -białka funkcyjne
-hormony
-toksyny -komórki macierzyste
-kom. autologiczne, allogeniczne,
-surowce lecznicze ksenogeniczne
-szczepionki DNA
-enzymy -wektory wirusowe
-geny terapeutyczne
INNOWACJE:
 Preparaty pochodzenia biologicznego znajdują się w
obrocie farmaceutycznym od 1982 r. w momencie
wprowadzenia rekombinowanej insuliny. Dąży się do
polepszenia farmakokinetyki leków, dzięki czemu
powstały białka lecznicze II generacji.

 Zmniejszono częstotliwość podawania leku i kosztów

terapii dzięki wiązaniom:

Biofarmaceutyków Fuzji z regionem

z polimerami Fc przeciwciała
Białkami krwi
WYBRANE WŁAŚCIWOŚCI:
 Leki biotechnologiczne są mało toksyczne ze w względu
na podobieństwo do substancji naturalnie
występujących w organizmie.

 Natomiast skomplikowana struktura daje wybiórczość

działania.

 Biofarmaceutyki nie powinny wywoływać mutagenezy

czy karcynogenezy chemicznej.
ZANIECZYSZCZENIA BIOLOGICZNE:
 Istnieje jednak problem immunogenności, wynikający z
zanieczyszczeń biologicznych biofarmaceutyków. (przez
bakterie, wirusy, mikoplazmy, czyli posibakterie, itp.).

 Obserwuje się działania niepożądane w trakcie tzw. IV

fazy badań klinicznych .
FARMAKOTERAPIA – ZASADY:
 „właściwy lek dla właściwego pacjenta we właściwej
dawce”

Personalized Medicine
AKTUALNOŚCI:
 Najnowsza generacja biofarmaceutyków to cząsteczki
przeciwsensowne, które mogą zaburzać proces
komunikacji prowadzący do wytwarzania przez komórki
niepożądanych białek.
 Pierwszy lek z tej grupy — oligonukleotyd
przeciwsensowny stosowany w leczeniu zapalenia
siatkówki spowodowanego zakażeniem
cytomegalowirusem u chorych na zespół nabytego
niedoboru odporności.
ŹRÓDŁA INFORMACJI:

1. Michał Nowicki, Joanna Zimmer-Nowicka, Biofarmaceutyki oryginalne i

biopodobe, Czasopismo „Onkologia” ,Via Medica 2007, ISSN 1734–3542

2. Komitet Biotechnologii PAN, Instytut Chemii Bioorganicznej PAN, Kwartalnik

Biotechnologia 2(85) ‘2009, ISSN 0660 7796

3. Materiał źródłowy: EGA Handbook On Biosimilar Medicines,  www.egagenerics.com

4. http://www.scribd.com/doc/9264163/Poradnik-GMO

5. http://www.emea.europa.eu/ [Europejskie Publiczne Sprawozdania Oceniające

(EPAR)]
Dziękuję za uwagę.