The Year in Neurology 2018

Enfermedad de Parkinson y
tracto gastrointestinal
Enfermedad Inflamatoria Intestinal y Apomorfina subcutanea

Jaime Labrín Carrasco.

Residente de Neurología UDD CAS.
 Introducción
• Nuestra comprensión de la disfunción del sistema gastrointestinal (GI)
en pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) ha aumentado en la
última década.
• Todo el tracto GI se ve afectado en estos pacientes, causando
complicaciones que van desde problemas orales , para tragar, hasta
retrasos en el vaciamiento gástrico y constipación.
• El papel multifacético del sistema GI en la EP requiere una evaluación
y un plan de tratamiento específicos y detallados. La presencia de α-
sinucleína generalizada en el tracto GI implica fuertemente este
sistema en la patogénesis de la EP.
Presencia de alfa sinucleina en Colon en
pacientes con EP

2011 Movement Disorder Society

Presencia de alfa sinucleina en Colon en pacientes
con EII

EII: Enfermedad inflamatoria intestinal

2011 Movement Disorder Society
 Rol de disfunción GI en EP
• Papel activo en fluctuaciones motoras  Absorción farmacos
antiparkinsonianos.
• Sistema nervioso enterico  Conducto de propagación de alfa
sinucleina rostro – caudal .

• Biomarcadores diagnósticos:
1) Glandula submandibular.
2) Apendice.
3) Colon.
 Distribución de alfa
sinucleina y alfa
sinucleina fosforilada
en sistema nervioso Patron de Inervación
enterico en pacientes Neuronas de
con EP. proyección
viscemotora
- Concentraciones
más altas de alfa
sinucleina
fosforilada :
Glandula
Submandibular y Nucleo motor
esofago inferior. dorsal del vago

- Concentraciones
mas bajas en
Estomago e
Intestino delgado.
 Distribucion de alfa
sinucleina y alfa
sinucleina fosforilada
en sistema nervioso
enterico en pacientes
con EP.

1
 Distribucion de alfa
sinucleina y alfa
sinucleina fosforilada
en sistema nervioso
enterico en pacientes
con EP.

2
 Distribucion de alfa 3
sinucleina y alfa
sinucleina fosforilada
en sistema nervioso
enterico en pacientes
con EP.
Efecto de la disfunción GI en síntomas clínicos
• Dificultades orales.
- Problemas dentales.
- Hipersalivacion.
• Trastornos de la deglución.
• Desnutrición.
• Problemas al estómago.
- Trastorno de la motilidad gástrica.
- Infección del Helicobacter Pylori.
• Sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SIBO).
• Constipación.
 Dificultades Orales
• Problemas dentales

- Capacidad disminuida de realizar un adecuado cepillado.

- Sialorrea : Cambios en el pH.
- Xerostomia : Afecta mecanismo de autolimpieza de la boca.
 Hipersalivación
• Sobreproducción de saliva o aclaramiento salival alterado.
• Efectos Negativos:
- Vergüenza social
- Mala higiene bucal, mal aliento.
- Aumento de bacterias intraorales.
- Dificultad para comer y hablar.
• Prevalencia entre 10%- 80% : Mayor riesgo de neumonias aspirativas.
• OJO: Boca seca 60% EP y coexistir con hipersalivación en un 30% .
 Trastornos de la deglución
• Disfagia orofaringea y esofagica : Prevalencia 35% ( subjetiva) y 82%
(objetiva)
- Aumento del riesgo de aspiración  Infección del tracto superior y
neumonia.
- Prevalencia aspiración 15%-56%.
• Retraso del vaciamiento gástrico :
- 1-5 horas post ingesta
 Desnutrición
• Prevalencia 24% y riesgo de malnutrición de 3% a 60%.
• Factores que mas afectan: Disfagia, ayuno asociado a administración
de fármacos, nauseas inducidas por fármacos y anorexia.
• Otros factores: Envejecimiento, perdida de apetito, depresión, apatia ,
hiposmia y ageusia .
• Discinesias aumentan perdida de peso por mayor gasto energetico.
• Bajo peso corporal se asocia con mayor riesgo de discinesias:
CIRCULO VICIOSO.
 Problemas estomacales
• Trastornos de la motilidad gástrica
- Prevalencia 70%.
- Gastroparesia puede estar presente tanto en EP temprana como
avanzada.
- Clínica: Nauseas, vomitos, saciedad precoz, distensión abdominal.
- Afecta la absorción de levodopa en el intestino delgado.
- Componente centrales y entericos: Rol del nervio Vago y
Neuropeptido Grelina.
 Rol del Helicobacter Pylori (HP)
• Factor de riesgo para ulceras pepticas y cáncer gástrico.
• Genera una respuesta inflamatoria sistémica cronica.
• Estudio Danes: Gastritis por HP se asocio con un aumento del 45% en
el riesgo de EP.
• Respuesta inmune periferica altera BHE  Inflamación mediada por
microglia y efectos neurotóxicos autoinmunes.
• Contribución del HP y fluctuaciones motoras en EP por interferencia
en absorción de levodopa ( retraso en la acción de esta).
Sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SIBO)
• Mecanismos intrinsecos controlan el número y la composición de la
microbiota del intestino delgado.
• Mayor prevalencia de SIBO en EP asociado a la etapa de Hoen y Yahr.
• Prevalencia en EP 55% v/s 20% en personas sanas.
• Pacientes con EP con SIBO tienen fluctuaciones motoras mas severas
• SIBO : Estado inflamatorio periferico aumenta permeabilidad
intestinal , promueve translocación de bacterias y endotoxinas a
traves del epitelio intestinal , desencadenando activación microglial.
• Exacerbando proceso neurodegenerativo.
 Introducción del estudio
• La EII, enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU) son afecciones
crónicas que se inician en la adultez temprana.
• En la CU, la inflamación es superficial y solo afecta al colon, mientras
que en la EC, la inflamación es transmural y puede afectar a todo el
tracto GI.
• La EII se caracteriza por una actividad inmune proinflamatoria
crónica, un rasgo que ahora también se sugiere como un elemento
fundamental de trastornos neurodegenerativos.
• La inflamación intestinal puede ser de particular relevancia en la
patogénesis del parkinsonismo, incluida la enfermedad de Parkinson
(EP) y la atrofia multisistemica (MSA).
 Fisiopatología
• La EII se asocia con alteración en la homeostasis inmune intestinal y existe una
susceptibilidad genética para la EII.
• El gen de la quinasa repetida rica en leucina (LRRK2) es uno de los loci de
genes principales asociados con una mayor susceptibilidad para EC.
• LRRK2 está involucrada en la regulación de las respuestas inflamatorias y el
aclaramiento de alfa sinucleina.
• Un defecto en la respuesta inmune innata podría ser responsable de la
acumulación de α-sinucleina.
• Por ello se piensa que existe un vínculo entre la inflamación intestinal y el
desarrollo lo de PD y MSA.
• Por lo tanto, se realizó un estudio de cohorte de todos los pacientes
diagnosticados con EII en Dinamarca durante 1977-2014 para evaluar la
asociación con el desarrollo posterior de las dos formas de parkinsonismo, EP
idiopática y MSA.
Diagrama de flujo de la población de estudio
0,4%
0,02%

0,5%
0,01%
 Resultados

Probabilidad acumulada de
EP fue mayor en pacientes
con EII que sin EII
 Resultados

Pacientes con EII tiene un riesgo 22% mayor de EP

Resultados
Resultados
 Conclusiones del estudio
• El estudio muestra una asociación significativa entre la EII y la EP
posterior.
• Aunque el riesgo absoluto de EP sigue siendo bajo.
• Existe un mayor riesgo de EP en CU mas que en EC.

• La mutacion de LRRK2 es baja (0,55%) en cohortes danesas de

pacientes con EP.

• La investigación apunta a la superposición de mecanismos

patógenos, que merecen una investigación adicional, ya que pueden
representar objetivos para futuras intervenciones terapéuticas.
Enf Inf Intestinal
y Enf Parkinson
• HR 1,3

Colitis Ulcerosa y
Enf Parkinson
• HR 1,3

Enf de Crohn y
Enf Parkinson
• HR 1,1

Enf Inf Intestinal

no clasificable y
Enf Parkinson
• HR 1,7
 Constipación
• Síntoma gastointestinal más común .
• Informada en 80% - 90% en pacientes con EP.
• Aparición 15%- 30% antes de las características motoras.
• Densidad neuronal reducida en ganglio mienterico y aumento de alfa
sinucleina fosforilada.
• Afecta la absorción de farmacos anticolinergicos y agonistas de
dopamina.
• Defecación disinergica Disfunción dopaminergica Administración
aguda de APOMORFINA mejora los síntomas.
Formulaciones liquidas de Levodopa
DBS Nucleo
subtalamico

Parches de Rotigotina
Gel Levodopa-
Carbidopa intrajejunal
Apomorfina
Subcutanea
Tratamientos para disfunción GI en EP
 Apomorfina
• Fue sintetizada, procedente del opio, en 1869.
• Descrita por primera vez en 1884 su posible utilidad en la enfermedad
de Parkinson. Los primeros estudios en enfermedad de Parkinson se
llevaron a cabo por Schwab et al.
• La apomorfina es un agonista dopaminérgico D1-D2 no ergótico. A
pesar de sintetizarse a partir de la morfina, no tiene propiedades
narcóticas ni actividad analgésica y no produce adicción o
dependencia.
• Su estructura de amina terciaria le permite un rápido paso a través de
la BHE y alcanza concentraciones en el SNC nueve veces superiores a
las plasmáticas.
 Apomorfina
• La magnitud y patrón de la respuesta motora es de la misma calidad que la
levodopa, con un inicio de acción más rápido y una duración más corta.
• La latencia y la duración de la respuesta es dosis dependiente, no así la
magnitud de la respuesta.
• Rápido inicio del efecto de la acción (10 min) de la apomorfina con
respecto a la levodopa.
• Actividad terapéutica máxima entre los 30 y 60 minutos después de la
inyección . Su potencia es mucho mayor que la de otros agonistas
dopaminérgicos, pero tiene importantes efectos emetizantes e
hipotensores.
• Se utiliza sólo por vía subcutánea y tiene una biodisponibilidad del 100%.
Efectos Adversos Apomorfina
 Introducción del estudio
• La infusión subcutánea de apomorfina es una terapia establecida para
pacientes con EP con fluctuaciones motoras que no se controlan de
manera óptima con medicamentos orales.
• Se ha demostrado que la infusión de apomorfina es eficaz para reducir el
tiempo OFF, las discinesias y la dosis de levodopa, pero no hay pruebas
confirmatorias de estudios doble ciego controlados.
• El objetivo fue investigar la eficacia y seguridad de la infusión de
apomorfina en comparación con el placebo en pacientes con EP con
fluctuaciones motoras persistentes a pesar del tratamiento oral o
transdérmico optimizado.
 Metodología
• En el estudio TOLEDO se incluyeron pacientes con enfermedad de
Parkinson de al menos 3 años de evolución con fluctuaciones motoras
y episodios OFF sin buen control a pesar de la medicación
convencional administrada.
• Participaron investigadores de 23 hospitales de Europa.
• Al paciente que participaba se le administraba durante 3 días antes
domperidona 10 mg cada 8 horas para prevenir mareos, nauseas o
vómitos y después pasaba a recibir o bien infusión de apomorfina o
bien infusión placebo (suero salino).
 Metodología
• Durante 4 semanas el médico tenía la posibilidad de ajustar la dosis
de medicación (ya fuera apomorfina o placebo), siendo la infusión
administrada durante 16 horas del día (margen entre 14 y 18 horas).
• La dosis del flujo de infusión de 3 a 8 mg cada hora, además de poder
reducir el resto del tratamiento que el paciente recibía.
• Después de la fase de ajustes, había una segunda fase de 8 semanas
en las cuales se hacía el seguimiento sin poder hacer ya ajustes del
tratamiento que se había optimizado, con el fin de poder ver y
comparar la respuesta.
Diseño del estudio
 Objetivos del estudio
• El objetivo principal fue comparar frente a placebo la reducción del
tiempo OFF diario en base a los diarios de los pacientes a las 12
semanas (3 meses).

• También evaluaron la seguridad del fármaco y eventos adversos. Al

finalizar el estudio, los pacientes podían pasar a una segunda fase
abierta donde recibirían apomorfina subcutánea durante 54 semanas
(resultados no publicados).
 TRIAL
PROFILE
 Apomorfina Placebo

TRIAL
PROFILE
Características
de ambos
grupos
 Apomorfina Placebo
Características
de ambos
grupos
Cambio entre la línea de base y la semana 12 en
los resultados de eficacia
 Resultados
Cambios promedio
en varios estados
motores de la EP
entre la línea de
base y la semana 12
 Resultados
Cambio de la
línea de base a
la semana 12 en
tiempo OFF
 Resultados
Cambio de la línea
de base a la
semana 12 en el
tiempo transcurrido
sin disquinesia
problemática
Resultados
Eventos
Adversos
Eventos
Adversos
 Conclusiones
• El presente estudio TOLEDO viene a corroborar lo que desde hace
tiempo se conoce en la práctica clínica diaria , que los pacientes
tratados con apomorfina en infusión mejoran , incrementando el
tiempo ON diario sin empeorar de las discinesias.

• El mayor inconveniente tal vez son los efectos secundarios locales,

aunque leves en su mayoría. Se esperan los resultados de la fase
abierta de 54 semanas para comprobar cual es el manejo con los
nódulos subcutaneos.
2019…….
 The Year in Neurology 2018

Enfermedad de Parkinson y
tracto gastrointestinal
Apomorfina subcutanea y Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Jaime Labrín Carrasco.

Residente de Neurología UDD CAS.