Descripción y caracterización de los síndromes

clínicos que involucran la disfunción de

melatonina
• Existen algunos supuestos síndromes relacionados con la melatonina
que se caracterizan no por hiperproducción o hipoproducción, pero
por el desplazamiento temporal o la extensión del perfil diario de
melatonina. La medición adecuada de la melatonina es un punto
crucial, y varias observaciones deben hacerse en relación con este
punto.
• Y se mide:
• Niveles en sangre de melatonina.
• Melatonina salival.
• 6 -sulfatoxymelatonina en la orina.
• A diferencia de cualquier otra medición de hormonas, donde las muestras
biológicas generalmente se recolectan durante las horas de la mañana, ya
sea para melatonina en sangre o saliva, las muestras se deben recolectar
durante la noche y la noche, a un nivel muy bajo de iluminación,
preferiblemente evitando el espectro azul de ligero. Idealmente, el
paciente estará en una habitación oscura o bajo luz roja de muy baja
intensidad (<50 lux) y tendrá la muestra recolectada cada 30 minutos u
hora durante la víspera de la determinación de DLMO (110). También tenga
en cuenta que la extracción de sangre no debe afectar el sueño de los
pacientes, puede llevar a una falla en la determinación de la fase circadiana
interna.
• Es por eso que la saliva generalmente se recolecta al comienzo de la noche
y no se debe recolectar durante la noche.
• Alternativamente, la excreción urinaria de 6 -sulfatoxymelatonina es
directamente proporcional a la cantidad total de melatonina producida en
una noche determinada, siempre que el paciente descanse bajo un nivel
bajo de iluminación ambiental. La recolección de orina desde el crepúsculo
hasta la primera excreción de orina a la mañana siguiente (por ejemplo, el
paciente debe descartar la excreción de orina a las 1800 horas o 1900
horas y comenzar a recolectar toda la orina producida hasta las 0600 horas
o 0700 horas a la mañana siguiente) es un excelente índice de la
producción nocturna total de melatonina.
• La cantidad de melatonina producida durante la noche es directamente
proporcional a la carga excretada de 6 -sulfatoxymelatonina que se calcula
como concentración por el volumen total de la noche.
• Los valores de la melatonina nocturna o 6 -sulfatoximalatonina varían
individualmente y según el sexo y la edad
Hipomelatoninemia

• La hipomelatoninemia se define por la disminución del valor máximo nocturno de

melatonina o la producción total en comparación con lo que se espera para la población
emparejada por edad y sexo.
• Posiblemente, varios síntomas pueden derivarse de este síndrome que variará de
acuerdo con la patología subyacente básica: trastornos circadianos y del sueño
(insomnio, fatiga crónica durante el día o somnole nece , inicio tardío del sueño,
síndrome de no despertar -24 horas sin sueño); hipertensión; resistencia a la insulina e
intolerancia a la glucosa; dislipidemia; obesidad; síndrome metabólico ; mayor riesgo de
diabetes tipo 2 ; mayor riesgo de cáncer, principalmente cáncer de mama y próstata;
proceso de envejecimiento de baja calidad, como el síndrome de fragilidad, y otros.
• Los trastornos clínicos del sueño, los trastornos del sueño y los trastornos de los ritmos
circadianos, que no deben considerarse como anomalías modestas, sino muy graves con
repercusiones sistémicas que interfieren con todos los demás aspectos de la fisiología
humana. y el comportamiento, poniendo en peligro la salud, la calidad de vida e incluso
la longevidad.
Hipomelatoninemia
• La falta de sueño es una causa bien conocida de trastornos
metabólicos como la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes
y el síndrome metabólico tanto en niños como en adultos. Una
disminución diaria sutil de 30 minutos en el episodio de sueño
nocturno, por ejemplo, puede no ser percibida por el paciente o por
el médico, pero aumenta la resistencia a la insulina y el peso corporal
en pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2 en los primeros
tiempos , empeorando el metabolismo.
• Las alteraciones del sueño derivadas de la reducción de melatonina se
observan claramente en pacientes pinealectomizados.
Hipomelatoninemia
• Alternativamente, en el envejecimiento, se observan algunos de los
aspectos clínicos típicos del síndrome de hipomelatoninemia
esperada, como el sueño y los trastornos circadianos, la insulina
resistencia / diabetes, hipertensión, obesidad, inmunodeficiencia y
una mayor incidencia de tumores. Algunas de estas señales y
síntomas podrían obviarse con la terapia de reemplazo de
melatonina, probablemente indicando el papel fisiopatológico
desempeñado por la reducción natural de la producción de
melatonina en el envejecimiento.
Hipomelatoninemia primaria

• factores que afectan directamente la pineal o su inervación, la

formación embrionaria o la síntesis de melatonina pineal como
resultado de una enfermedad genética o innata. Podría depender de
la agenesia o hipoplasia pineal, agenesia de inervación pineal
simpática y defectos bioquímicos en la síntesis de melatonina pineal,
como es el caso de polimorfismos genéticos relacionados con las
enzimas involucradas en la vía de síntesis de melatonina y tambien en
pinealectomía quirúrgica.
Hipomelatoninemia secundaria

• Se desarrolla como consecuencia de un evento primario, como otra enfermedad, o como consecuencia de
factores ambientales, incluidos los medicamentos (iatrogénicos).
Transección cervical de la médula espinal, que resulta en tetraplejia.
Simpatectomía cervicotorácica.
Envejecimiento, enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Alzheimer, depresión)
Enfermedades genéticas no relacionadas directamente con el origen de la glándula pineal y su inervación (p.
ej., deficiencia de sepiapterina reductasa que conduce a una reducción de la deficiencia de serotonina).
Insomnio familiar fatal y síndrome de Morvan.
Hiperclucemia asociada a diabetes; obesidad.
Exposición a la luz por la noche.
Uso de medicamentos que reducen la producción de melatonina (p. ej., bloqueadores beta, bloqueadores de
los canales de calcio, inhibidores de la síntesis y la acción de la angiotensina)
Trabajo por turnos.
Hipermelatoninemia

Existen cinco situaciones clínicas.

• Hiperhidrosis de hipotermia espontánea, asociado con altos niveles de melatonina
circulante también durante el día (1000 pg / mL).
• Hipogonadismo hipogonadotrófico.
• Anorexia nerviosa.
• Síndrome de ovario poliquístico.
• Síndrome de Rabson-Mendenhall (que es un trastorno genético poco común que
muestra una hiperplasia pineal asociada con un alto nivel de melatonina de plasma y
urinario 6-sulfatoxymelatonina).
• Finalmente, la hipermelatoninemia iatrogénica se caracteriza por valores nocturnos altos
generalmente asociados con la duración prolongada, lo que da como resultado niveles
elevados de melatonina en la mañana, que se determinan por control inadecuado de la
melatonina prescrita. Los síntomas reportados en la hipermelatoninemia son
somnolencia diurna, episodios de sueño, baja temperatura corporal, mareos e hipotonía
Desplazamiento circadiano

• En este síndrome putativo, la magnitud del pico diario de melatonina

generalmente no se altera, pero la curva nocturna de melatonina en sangre
se desplaza en el tiempo. Puede estar completamente desplazado al día
como en el síndrome de Smith-Magenis, retrasado como en el trastorno
por déficit de atención / hiperactividad, o extendido a la mañana,
superando el episodio del sueño nocturno.
• Los síntomas asociados con un desplazamiento de la melatonina circadiana
son el resultado de la consecuente cronodisrupción e incluyen el sueño y
los estados de vigilia asignados a momentos inusuales, somnolencia diurna
o incluso episodios de sueño, bajo rendimiento diurno, insomnio nocturno,
conducta alimentaria crónicamente errónea, insulina resistencia o
sensibilidad no relacionada temporalmente con el ciclo sueño-vigilia, y
otros
Receptor de melatonina inadecuado -
respuesta mediada
• En el caso de una respuesta mediada por el receptor de melatonina inadecuado,
la producción de melatonina pineal es adecuada, está restringida temporalmente
a la noche y está controlada por el reloj circadiano y el fotoperíodo anual. Sin
embargo, debido principalmente a las variaciones genéticas de los receptores de
melatonina (ya sea MT1 o MT2), generalmente polimorfismos de nucleótido
único, las respuestas centrales y periféricas de los órganos diana a la melatonina
están dañadas.
• La respuesta inadecuada del receptor puede hacer que el sistema fisiológico no
responda al papel regulador ejercido por la melatonina y, en consecuencia,
expresará una respuesta no adaptativa a las demandas fisiológicas y conductuales
rítmicas diarias y anuales. La consecuencia inmediata es la cronodisrupción, con
los síntomas descritos anteriormente. Las patologías propuestas asociadas con las
variantes del receptor de melatonina son diabetes tipo 2, diabetes gestacional,
trastornos del sueño y circadianos, enfermedad de Graves, respuesta metabólica
alterada a una dieta hipocalórica, metástasis, síndrome de ovario poliquístico
Uso terapéutico de la melatonina, su
farmacocinética y toxicología
• Esta sección aborda los criterios generales que deben considerarse cuando los médicos
intentan prescribir melatonina a sus pacientes. Es más una serie de preguntas que deben
considerarse en lugar de la determinación de valores de dosis, formulación y tiempo de
administración específicos.
• Además, a pesar de los diversos antagonistas disponibles de los receptores de
melatonina [por ejemplo, Ramelteon, Agomelatine®, Tasimelteon ® , el presente debate
se limita a la melatonina, el producto biológico natural [Circadin) es pura melatonina en
una formulación de liberación lenta]. El dominio del tiempo es un factor crítico a
considerar en los tratamientos crónicos de melatonina, ya que esta molécula tiene una
característica única de ser una hormona que regula el tiempo del organismo su fisiología
y comportamiento.
• La producción fisiológica de melatonina se cronometra con precisión todos los días, y el
comienzo de su síntesis ayuda a ajustar la hora circadiana al reloj central, junto con el
desencadenamiento de la noche biológica para el SNC y los objetivos periféricos.
• La madrugada que cierra su producción, cronometrada por el reloj central y reforzada
por las luces de la madrugada, detiene la noche biológica y activa el día biológico.
Uso terapéutico de la melatonina, su
farmacocinética y toxicología
• La historia de la duración de las noches biológicas a lo largo del año es el calendario anual del
organismo.
• Además de esta variación diaria y estacional del dominio de tiempo de la señal de melatonina,
cada organismo tiene una historia ontogenética particular de la magnitud del pico diario de
producción de melatonina. Además, se debe considerar que el perfil de melatonina es único para
cada, sin embargo, para cada individuo, “el tiempo, la amplitud e incluso los detalles del perfil son
altamente reproducibles de día a día
• También se debe considerar que una cierta dosis de melatonina podría resultar en diferentes
concentraciones plasmáticas en diferentes pacientes debido a las diferencias interindividuales en
la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de la melatonina, que se relacionan
con la edad (desde bebés prematuros hasta personas mayores) y condición clínica (relativamente
sano a crítico), patologías e integridad funcional de algunos sistemas fisiológicos, como el tracto
gastrointestinal, el hígado y el riñón. Estas diferencias sustanciales, si no se toman en cuenta
adecuadamente, pueden impactar potencialmente la eficacia clínica deseada.
• Todas las afirmaciones antes mencionadas apuntan al hecho de que una terapia de reemplazo
hormonal con melatonina crónica adecuada solo se logra cuando la dosis y la formulación se
eligen con cuidado y se adaptan y controlan individualmente para lograr el efecto clínico deseado.
Observaciones finales
• Esta revisión consideró la melatonina como una hormona pineal.
Como se dijo, la melatonina es una hormona especial que actúa en el
dominio del tiempo biológico. La forma inmediata de acción es similar
a la clásica y conocida interacción hormona-ectorial. Además, debido
a sus mecanismos especiales de síntesis y sincronización con el ciclo
de luz / oscuridad ambiental, la melatonina actúa como un
sincronizador interno de los ritmos circadianos y circanuales,
sincronizando en consecuencia la fisiología y el comportamiento del
organismo con el día, la noche y las estaciones. del año.
• Además, la melatonina es crucial para la transferencia
transplacentaria transplacentaria del tiempo circadiano y estacional.
• Teniendo en cuenta estas características fisiológicas hormonales particulares de
la melatonina, es posible definir algunos síndromes patológicos relacionados con
la melatonina y discutir Pautas generales hacia la evaluación clínica del
tratamiento con melatonina. Además de los síndromes hormonales clásicos
relacionados con la producción de hipomelatonina e hipermelatonina, también se
deben considerar los síndromes clínicos relacionados con la respuesta
inadecuada mediada por el receptor de melatonina y los efectos característicos
del tiempo de melatonina.
• En lo que respecta a la terapia con melatonina, se deben tener en cuenta varias
precauciones: restringir la administración crónica a la noche; el tiempo de
administración debe elegirse cuidadosamente de acuerdo con el efecto deseado;
y la dosis y la formulación deben adaptarse individualmente para construir un
perfil de melatonina en sangre que imita al fisiológico y termina al comienzo de la
mañana.
•
• Además, se debe tener en cuenta la sociedad urbana actual ya que dependen de la
presencia de luces interiores durante la noche e incluyen el uso profuso de dispositivos
electrónicos cuyas pantallas son ricas en luz azul de longitud de onda.
• La luz durante la noche retrasa el inicio del episodio secretor de melatonina y reduce su
nivel máximo, causando hipomelatoninemia crónica, privación del sueño y,
eventualmente, cronodisrupción.

• Es hora de que las ciencias endocrinas y neuronales consideren la pineal como una
glándula y la melatonina como una hormona, incluida la adición de estos sujetos a los
programas de cursos de ciencias biológicas y médicas, y para definir los síndromes
clínicos que involucran alteraciones en la producción de melatonina. como se describió
anteriormente. Al mismo tiempo, es crucial discutir y establecer pautas para el uso
clínico de la melatonina para fines de tratamiento.
• La presente revisión tuvo como objetivo arrojar luz sobre algunos de estos temas,
estimulando una forma más amplia y clara de pensar y percibir la melatonina.