(S.

6 Betalactmicos)

Vctor H. Olavarra C.

BETALACTMICOS
Antibiticos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana. Todos poseen en su estructura un anillo betalactmico.

Subgrupos de betalactmicos
Penicilinas G, V Aminopenicilinas Ureidopenicilinas (especifica para pseudomonas) Cefalosporinas 4 generaciones Carbapenems Imipenem Meropenem Monobactam Aztreonam

Peniclinas G y V
Cubren bien cocos +, excepto S.Aureus Peni G es mas efectiva para Neisseria y algunos anaerobios ( clostridiums), tambien para cocos (todos los streptos menos el enterococo) Ninguna penicilina cubre amebas, hongos, ricketsias, plasmodios o virus. El antibiotico va dirigido a la pared. Y estos no tienen pared, por eso no tiene efecto. Y genera resistencia, y con esta resistencia transcribirla o congujarla a otra bacteria y hacerla resistente.

G
V.o se abs 33% en tgi. Cmax: 30-60min Los alimentos interfieren con la abs. Excrecin renal: el 6090% de 1 dosis se excreta en orina en la 1era hora (sec. Tub) delicado en pacientes con aleteracion renal.

V
Es mas estable en el pH cido y tiene > abs. La Cmax que alcanza es 2 a 3 veces > Excrecin renal I.M: Cmax 15-30 min hay preparados de liberacin prolongada ( proc,benzatnica)

GyV
Ambas tienen unin a protenas plasmticas del 60%. Concentran en bilis, rin, semen, lquido sinovial, linfa, intestinos, LCR (slo cuando hay proceso inflamatorio, si pasa se excreta por transporte activo, que a su vez, ste puede inhibirse con probenecid y dar convulsiones) La dosis debe ajustarse en dilisis, Insuficiencia Renal , I. Hepatica.

Usos terapeticos
Faringitis por bacterias sensibles Neumonas de la comunidad no complicadas con grmen sensible Meningitis (cubre Listeria M.) Profilaxis en hacinados- internados. Profilaxis para recurrencias de fiebre reumtica Profilaxis para maniobras quirrgicas en paciente con valvulopatas.

Ureidopeniclinas: piperacilina
Cubre Pseudomona, Proteus y B.fragiles Siempre se usa asociada a tazobactam (ibl) Tiene el espectro ms amplio de todas las penicilinas Concentra muy bien en bilis Se usa para infecciones graves por gram en mbito intrahospitalario!!! Se administra via parenteral

Ampicilina vs Amoxicilina
Es estable en pH cido Cmax: 2hs La abs se modifica con los alimentos T1/2: 80 min Concentra en bilis Pasa por circulacin enteroheptica Se excreta tb por heces Tiene >abs v.o Espectro idntico (sta cubre ademas Shigella) D menos efectos adversos GI Se une 20% a protenas plasmticas Se excreta en forma activa por orina

Efectos Adversos
Hipersensibilidad: rash, erupcin, urticaria, fiebre, BC, vasculitis, anafilaxia ( pueden persistir hasta 1 semana) Letal: hipotensin repentina y profunda con muerte rpida. Otros comunes: colitis pseudomembranosa, TGI, nefritis intersticial,transaminasas (efectos sobre el higado), anemia, neutropenia, convulsiones.

CEFALOSPORINAS
Se dividen en 4 generaciones segn su espectro.

Cefalosporinas de 1
Cubren bien gram + (strepto) y moderadamente gram NO: enterococo La t1/2 es de 50 min a 2 hs. No se metaboliza y se excreta por orina Via oral: cefalexina y cefadroxil Via endovenosa: cefalotina y cefazolina Via i.m: cefazolina

Cefalosporinas de 2
Cubren gram + y un Grupo a): cefotetn ( e.v, poco ms de gram 2g c/12h, t1/2: 3hs); que las de 1 cefoxitina (e.v, 2g c/4h, Cubren bien: E.Coli, t1/2 40 min); cefmetazol. Klebsiella, Proteus M. Grupo b): cefamadol (e.v, Moraxella t1/2 45min), cefonicid (e.v, 2g/da, t1/2: 4hs), Se dividen en 2 grupos cefaclor (v.o 1g c/8h 40), a) cubre B.fragiles b) cefuroxima ( e.v 3g c/8h y no cubre v.o 500mg c/12h 90)

Cefalosporinas de 3
Menos activas para gram + y > actividad para enterobacterias productoras de betalactamasas. SI: Serratia, gonococo, neumococo, pyogenes y S. Aureus Se dividen de 2 grupos a) no cubre Ps. Au b) cubre Ps. Au Grupo a): cefotaxima (e.v 2g c/4h t1/2 1h). Ceftriaxona (e.v 2g c/1224h t1/2 8), ceftizoxime (e.v 3g c/8h t1/2 1.6hs) Grupo b): ceftazidima (e.v 2g c/8h t1/2 2hs), cefoperazona: e.v 2g c/6-8 hs, t1/2 2hs, no ajustar en IR, si en IH, dar c/vit K, d disulfiram

Cefalosporinas de 4
Su mejor espectro son los bacilos gram aerobios resistentes a las de 3 Requiere ajustar dosis en IR Se excreta por orina y alcanza altas concentraciones en LCR CEFEPIMA: es e.v, 2g c/12 hs y t1/2 2hs. Uso intrahospitalario!!!!

Consideraciones:
NINGUNA cefalosporina sirve para cubrir: Listeria Monocytogenes Xantomona ( stenotrofomona maltfila) Acinetobacter Campilobacter jejuni

Efectos adversos
Hipersensibilidad: fiebre, urticaria, eosinofilia, BC, anafilaxia ( considerar el antecedente de alergia a penicilinas) Nefrotoxicidad: d necrosis tubular aguda, por eso NO asociarlo con gentamicina!!!! Diarrea, y asociado con alcohol-disulfiram Granulocitopenia, disfuncin plaquetaria e hipoprotrombinemia -dar vitamina K

Usos terapeticos
1: infeccin de piel, partes blandas e inefeccin urinaria baja. 2: infeccin respiratoria, pie diabtico y profilaxis quirrgica cubriendo anaerobios 3: neumonas, meningitis, gonorrea e infecciones graves. 4: tratamiento emprico de infecciones intrahospitalarias!!

PENICILINAS Mecanismo de accin

Unin covalente a PBP
Transpeptidasa Carboxipeptidasa Gram +: PBP 1,2, 4 Gram -: PBP 5,6 ( Alto PM)

(-) Sintesis peptidoglicano

(-) Formacin enlaces Cruzados (fase final)

bactericidas Resistencia por inactivacin Por betalactamasas Muy alto indice De seguridad Inductores de la penicilinasa Del stafilococo Ef. Adv tipo inmunolgico cidos de Pk bajo

Via oral Y parenteral

cido resistentes
cido Lbiles

Excrecin renal

filtracin PENICILINAS
Secrecin tubular

T1/2 0,5 a 1,5 h Independiante de La fraccin ligada A prot. plasmticas

No pasan a LCR Con meninges Normales salvo en inflamacion

probenecid

RESISTENCIA POR INACTIVACION POR BETALACTAMASAS BACTERICIDAS

ALTO INDICE DE SEGURIDAD

CEFALOSPORINAS

REACCIONES ADVERSAS TIPO INMUNOLOGICO

POTENCIALIDAD NEFROTOXICA

ALERGIA CRUZADA CON PENICILINAS

POTENCIACION CON OTROS NEFROTOXICOS

ACIDO LABIL

LABIL A PENICILINASA

VIDA MEDIA 0,5 HS PENICILINA G

SALES

SODICA

POTASICA

ESPECTRO: Strepto Stafilo Neumococo Meningococo Espiroquetas Clostridium (no C.difficile)

LIBERACION PROLONGADA

PROCAINICA- BENZATINICA

La mas alergizante

PENICILINAS Farmacocintica general

I: Absorcin: variable (pobre), via oral: peni V amoxi/ ampi, cloxa/dicloxacilina II: Distribucin: amplia, no pasan a LCR si no hay inflamacin menngea III: Metabolismo: mnimo, t1/2 0,5- 1,5 hs IV: Excrecin: renal sin cambios ( 90% secrecin tubular) o biliar (nafcilina)

UREIDOPENICILINAS piperacilina, mezlocilina, azlocilina

Administracin parenteral Excrecin biliar significativa Activas para strepto,enterococo, anaerobios, Ps. Au, enterobacterias ( 30% resistencia) Uso general en asociacin ( resistencia, efecto incuo, baja tasa bactericida) Indicaciones principales: infeccin grave por gram y neutropenia febril

Tipos de reacciones alrgicas a penicilina

Inmediata (en la 1 hora) Acelerada ( 1eras 72 hs)
Urticaria Edema larngeo Broncoespasmo Hipotensin

Tarda ( mas de 72hs)

Rash morbiliforme Enfermedad del suero urticaria

Otras

Sme Stevens Johnson Nefritis intersticial Neumonitis intersticial Vasculitis Anemia hemoltica Neutropenia Trombocitopenia

Generacin

Nombre

Espectro
strepto, E.coli, Proteus, Klebsiella Menor potencia en cocos + y mayor potencia para gram y Haemophillus I.

1 Cefalotina Cefazolina Cefalexina Cefadroxil 2 Cefamandol Cefaclor a) Cefuroxima Acetil-

b) Cefoxitina Cefotetn
3 Cefotaxima Ceftriaxona

Cubre B.fragilis y menos H.I

Gram resistentes a las de 2

b) Cefoperazona/Ceftazidim Cubre Pseudomona Au.

4 Cefepima Gram - aerobios

BETALACTAMICOS
Mecanismos de resistencia
I: Betalactamasas: gram + exoenzimas inducibles/ plsmidos Gram - espacio periplsmico/ sintesis inducibles o constit./ plsmidos o cromosmicos II: Mutacin de PBP: infrecuente por unin a mltiples PBP III: Impermeabilidad: Pseudomonas sp. IV: Tolerancia: inactivacin de autolisinas Stafilo aureus y strepto pneumoniae

INHIBEN BETALACTAMASAS

ESTRUCTURA BETALACTAMICA

ALGO MAS POTENTE

INDUCTOR DE BETALACTAMASAS

ACIDO CLAVULANICO SULBACTAM

DEMOSTRARON EFICACIA CON AMINO Y UREIDO PENICILINAS

ALGO MENOS POTENTE FARMACOCINETICA SIMIL A AMINOPENICILINAS

Mecanismos de resistencia a los antibiticos betalactmicos

Alteraciones en la penetracin Inactivacin enzimtica (betalactamasas) Modificacin de las PBPs Tolerancia (CMB es 32 veces mayor que CMI)

Betalactamasas
Enzimas que hidrolizan irreversiblemente el enlace amida del ncleo betalactmico de los antibiticos betalactmicos, transformndolos en compuestos inactivos, incapaces de ejercer su accin antibitica.

Betalactamasas
Caractersticas de los microorganismos con peptidoglicano. Descritas ms de 200 Papel no bien conocido (sntesis de pared bacteriana, mecanismo de defensa frente a betalactmicos producidos por bacterias ambientales y hongos) Factor ms importante: utilizacin clnica de betalactmicos

Betalactamasas Historia
1940. Descripcin por Abraham y Chain. Extracto de E.coli era capaz de inactivar soluciones de penicilina (penicilinasa). 1944. Kirby observ que la produccin de penicilinasa se correlacionaba con R a Pen en aislados de S.aureus. Incremento de cepas productoras. Aos 60. Introduccin de aminopenicilinas y cefalosporinas. Aparicin de cepas R por produccin de betalactamasas.

Betalactamasas Caractersticas (1)

Codificacin:
Cromosmicas. Gran nmero. Caractersticas de gnero, especie o subespecie Extracromosmicas. Posible difusin intragnica o intergnica. Amplia distribucin. En general distintas a cromosmicas con excepciones (SHV-1, AmpC)

Betalactamasas Caractersticas (2)

Sntesis:
Inducibles. Codificadas por un gen no funcional por represin activa que se derreprime en presencia de inductor Constitutivas. No se requiere presencia de inductor, formndose enzima en cantidades constantes cuantitativa y cualitativamente

Betalactamasas Caractersticas (3)

Localizacin/excrecin:
Exoenzimas. Se excretan al medio. Caractersticas de la mayora de bacterias Grampositivas. Intracelulares: Retenidas en espacio periplsmico. Su eficacia est en funcin de la capacidad de los sustratos para penetrar. Caractersticas de las bacterias Gramnegativas.

Betalactamasas Caractersticas (4)

Espectro:
Penicilinasas Cefalosporinasas Amplio espectro

 Bacterias Gramnegativas:

Betalactamasas Caractersticas (5)

enzimas intracelulares, constitutivas o inducibles y codificadas por genes cromosmicos o extracromosmicos. En algunos casos acceden fcilmente al exterior (Haemophilus, Neisseria, B.fragilis). Expresin variable (especie, copias plsmido o gen).

Bacterias Grampositivas:
exoenzimas inducibles, mediadas normalmente por genes extracromosmicos, situados en plsmidos pequeos no autotransferibles. Actividad generalmente penicilinasa.

1. Qu es la clorhexidina, cul es su mecanismo de accin y cuales son las presentaciones comerciales que existen de este compuesto (nombrar concentraciones comerciales?

2. Cual es el mecanismo de accin de flor como agente anticaries, mencione y explique un efecto secundario producto de elevadas dosis de fluor?

3. Cual es el mecanismo de accin de las enzimas aminoglucosidasa y glucosaoxidasa en la proteccin dental, explique?