Foro Gastroenterologa

Las Palmas

ENFERMEDAD DE WILSON
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Vanessa Ortega Quevedo Octubre 2005

CASO CLINICO

HISTORIA CLINICA
Mujer de 16 aos con esplenomegalia Anamnesis: Asintomtica Exp. Fsica: polo de bazo palpable Antec. personales y familiares: Sin inters

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Hemograma: Leucos = 3600/uL
Hb = 13,5 mg/dL VCM = 87 Plaquetas = 71000/uL

Bioqumica:

Brb=2,5 mg/dL (Indirecta=1,9) AST/ALT: normales GGT: normal FA: 223 Fe = 79 Estudio del Cu: Ceruloplasmina = 4,6 mg/dL (>20) Cu srico = 460 g/L (>800) Examen oftalmolgico: anillo de Kayser-Fleisher

DIAGNOSTICO
Clnica compatible + Ceruloplasmina baja + Anillo de K-F

ENFERMEDAD

DE WILSON

ACTITUD
ECO abdomen: Hgado heterogneo. Colelitiasis. Signos de HTP. No circulacin colateral. Biopsia heptica: Hepatopata crnica con fibrosis. Tincin para Cu (-). TAC craneal: Normal. EW con hepatopata crnica e HTP Tto

EVOLUCION

Inicio con penicilamina, buena tolerancia inicial 17 aos Aparicin de glositis y aftas dolorosas Tras dos intentos de adaptacin se cambia a trientina Leucopenia y trombopenia persistente por hiperesplenismo. Hiperbilirrubinemia indirecta 19 aos EDA: Varices esofgicas pequeas Intolerancia a -bloqueantes (somnolencia) Ausencia de anillo de K-F. Transaminasas

EVOLUCION

19-25 aos: Buena evolucin con trientina 25 aos: Embarazo (igual dosis de trientina) Parto sin complicaciones, nio sano 26 aos: HDA por varices esofgicas (ligadura) Inicio de -bloqueantes Ultima EDA: varices esofgicas grado II

INDICACION DE TRANSPLANTE ??

DEFINICION

Enfermedad hereditaria de transmisin autosmica recesiva que cursa con excrecin inadecuada de cobre en la bilis con acumulacin de Cu en hgado, cerebro, rin y crnea.

HISTORIA

1912- K. Wilson describe la degeneracin hepatolenticular como trastorno familiar con deterioro neurolgico progresivo + hepatopata crnica Kayser y Fleisher observan el depsito corneal 1947- Se establece el papel del cobre 1985- Frydman: HAR (cromosoma 13) 1993- Se identifica el gen responsable

INCIDENCIA
1/30000 recin nacidos vivos No diferencias entre razas ni sexos Heterocigotos para la mutacin = 1/90-180

METABOLISMO DEL CU
Cu dieta >> necesidades metablicas Ingesta Cu (1`5-4 mg/da) 60% absorcin intestinal Unin a albmina Orina (5-15%) HIGADO

Otros tejidos (1-2%)

METABOLISMO DEL CU
En el hgado Eliminacin biliar del Cu (1-4 mg/d).

Unin a apoceruloplasmina = Ceruloplasmina.

Metalotionenas unen Cu de forma atxica.

METABOLISMO DEL CU
CERULOPLASMINA: protena transportadora de Cu Apoceruloplasmina + Cu = Ceruloplasmina > 90% Cu plasmtico protena de fase aguda (embarazo, hepatopata crnica, estrgenos exgenos). COBRE: necesario para sntesis de enzimas esenciales formacin tejidos de unin (crecimiento!!)

DEFECTO GENETICO
Gen ATP 7B (Cr 13q) Prot ATP 7B (transporta Cu dentro del hgado). Localizacin-Funcin: 1. Perinuclear: unin Cu a apoceruloplasmina. 2. Membrana plasmtica: excrecin Cu. Mltiples mutaciones. La mayora heterocigotos (2 mutaciones diferentes).

DEFECTO GENETICO
Homocigotos para la enfermedad.
Heterocigotos para la mutacin.

PATOGENIA
Mutacin gen ATP 7B prot ATP 7B defectuosa.

Defecto unin Cu a apoceruloplasmina: Niveles de ceruloplasmina plasmtica No significacin clnica Defecto de la secrecin biliar de Cu: Acumulacin de Cu en hgado

PATOGENIA
El exceso de Cu en el hgado 1. Unin a metalotionenas en citoplasma hasta exceder su capacidad 2. Depsito en lisosomas y produccin de radicales libres 3. Dao en hepatocito (disfuncin mitocondrial)

PATOGENIA
Depsito de Cu excede capacidad hepatocito salida de Cu a la sangre dao de otros rganos (cerebro, rin)

PATOGENIA (ESQUEMA)

ANATOMIA PATOLOGICA
A nivel celular: 1. Cu ligado a MT de forma difusa (tincin -) 2. Cu en lisosomas (tincin +)

ANATOMIA PATOLOGICA
A nivel histolgico: - Inicio; esteatosis, inclusiones de glucgeno en ncleo, necrosis focal - Fibrosis periportal ( hepatitis autoinmune) - Cirrosis micro o macronodular

ANATOMIA PATOLOGICA
Cambios mitocondriales: - Muy especficos: en ausencia de colestasis patognomnico - Util en pacientes jvenes con afectacin mnima - Visibles al microscopio electrnico - Dilatacin de las cisternas mitocondriales

CLINICA
6-40 aos (casos en < 3 y >60 aos) * * Mutaciones, penetrancia, ambiente Presentacin variable (depende de la edad) Nios afectacin heptica Adultos jvenes afectacin neurolgica Clsicamente; 40% hepatopata, 50% neurolgicos, 10% tubulopata o anemia hemoltica Ahora; muchos ms casos asintomticos

HEPATOPATIA

Forma asintomtica: Sospechar en nios con transaminasas , hepatomegalia o esteatosis H. crnica/Cirrosis: forma ms comn - Insuficiencia hepatocelular; ictericia,
hipoalbuminemia, alteracin coagulacin

- Signos de HTP; hepatoesplenomegalia, ascitis,

hemorragia

HEPATOPATIA

Simular H. Autoinmune:
Sntomas inespecficos (artralgias, erupcin cutnea) Inmunoglobulinas y Ac inespecficos Evolucin desfavorable al tratar con corticoides Diagnstico precoz; evolucionan bien

Hepatitis fulminante: nios o jvenes

Insuf. heptica severa, anemia hemoltica, IRA Transaminasas < 1500 (AST>ALT), FA , Brb Transplante heptico urgente, mal pronstico

PRESENTACION NEUROLOGICA

2-3 dcada. Implica salida de Cu del hgado dao cerebral Afectacin heptica (clnica o subclnica) Anillo de Kayser-Fleisher (95%) Clnica:

- Trast. movimiento: temblor de reposo, falta coordinacin. - Distona rgida: facies de mscara, alteracin marcha. - Trast. pseudobulbar: babeo, disfagia, disartria.

LCR: Niveles de Cu .

PRESENTACION PSIQUIATRICA
Acompaando sntomas neurolgicos 20% slo sntomas psiquitricos Depresin, alteracin de la conducta (disminucin rendimiento intelectual, NO del intelecto) Personalidad antisocial, esquizofrenia

SIGNOS OCULARES
Anillo de Kayser-Fleisher:
Depsito de cobre en la crnea Ausente en 15-50% hepatopata Ausente en 5% de enf neurol. No especfico (otras colestasis)

Catarata en girasol:
Depsito de Cu en cristalino
NO interfieren con la visin NO correlacin clnica

FORMAS RARAS

Anemia hemoltica (Coombs -): crnica o en crisis.

Pensar en Wilson en nios con colelitiasis!!

Nefropata: Sndrome de Fanconi, nefrolitiasis Osteomuscular: artritis, osteoporosis precoz Cardaca: miocardiopata, arritmias, muerte sbita Endocrino: hipoparatiroidismo, amenorrea, infertilidad Pancreatitis Hepatocarcinoma: mucho menos frecuente que en otras
hepatopatas, relacin con la duracin de la enfermedad

DIAGNOSTICO

Datos clnicos + analticos.

Hepatopata + anillo de K-F + ceruloplasmina = DCO DEFINITIVO (minora de casos). Ningn dato analtico aislado es concluyente. PENSAR en EW ante individuo de cualquier edad con anomalas hepticas y neurolgicas. Diagnstico y tratamiento precoz Buen pronstico. Error + frecuente: pensar que todos los parmetros deben estar alterados.

DIAGNOSTICO
Presentacin clsica:

DIAGNOSTICO

Datos analticos:
Normal 20-35 700-1520 <40 20-50 EW 0-20 190-640 100-1000 >200

Ceruloplasmina (mg/dL) Cu srico (g/L) Cu urinario (g/d) Cu heptico (g/g p.s.)

En neonatos tendencia a retener Cu: Cu heptico ; Ceruloplasmina

CERULOPLASMINA
85-90% EW tienen ceruloplasmina < 20 mg/dL
Si clnica compatible (anillo de K-F) dco. definitivo Si clnica inespecfica: ceruloplasmina < 5 mg/dL

VPP 6% Complementar con Cu urinario o BH Falsos - : Hepatopata (Inflamacin)

Nios pequeos Mtodo de medicin

Falsos + : Malab. intestinal, desnutricin, nefrosis

10% heterocigotos EW, aceruloplasminemia

COBRE SERICO
Cu srico = Cu libre + Cu unido a ceruloplasmina Cu srico = Cu libre (10%) + Cu-ceruloplasmina (90%) COBRE LIBRE: Normal= 90-100 g/L EW>200 g/L Mtodo de dco. inexacto (medicin indirecta): Cu libre= Cu srico Cu-ceruloplasmina Mejor para monitorizacin del tratamiento

COBRE URINARIO
Cu urinario 24 h > 100 g/da

Falsos resultados: - 25 % asintomticos: cupruria 24 h normal - Cupruria elevada en otras hepatop. crnicas Util para el diagnstico y la monitorizacin del tratamiento

COBRE URINARIO

PRUEBA DE PROVOCACION:
Penicilamina (500 mg/VO/12 horas) Cu urinario 24 h Normal: excrecin 20 veces el valor basal EW: cantidades mayores (> 25 mol/24 h) - Tan fiable como Cu heptico - Requiere ms estudios en adultos y en diferenciar homocigotos y heterocigotos

BIOPSIA HEPATICA
Histologa: inespecfica. Evalua la gravedad. Tincin: + en estado avanzado Cuantificar cobre: algunos lo consideran indispensable SI SUPONE UN RIESGO POSTPONER

COBRE HEPATICO

250 g/ g. peso seco EW (PATRON ORO) Problemas: - Estado inicial: fiable (distribucin difusa) Estado avanzado: menos fiable (heterognea) biopsia menos segura - Valores limtrofes en heterocigotos - Positiva en colestasis crnica (clnica )

ESTUDIO DE ISOTOPOS

Incorporacin de Cu radioactivo a la ceruloplasmina Casos de difcil diagnstico: - Contraindicacin de biopsia - Sospecha de otras causas de anillo de K-F o de Cu heptico elevado Poco utilizado

ANALISIS GENETICO

Sensibilidad 99% Problemas:

- Ms de 200 mutaciones en diferentes localizaciones - Precio elevado - Solo en familiares de pacientes diagnosticados

En pases con alta prevalencia para una mutacin se realiza anlisis gentico para diagnstico de sintomticos

DIAGNOSTICO PRESINTOMATICO

Familiares de primer grado

- 25% de hermanos afectos (diferente comportamiento)

Laboratorio (funcin heptica, ceruloplasmina, Cu urinario): cada 5-10 aos en nios Anlisis de la mutacin: marcadores genticos que flanquean el gen afecto

HEPATITIS FULMINANTE
1.

2. 3. 4. 5.

6.

Anemia hemoltica Coombs (-) con signos de hemlisis intravascular Coagulopata que no responde a vit K IV Progresin rpida a insuficiencia renal Transaminasas < 2000 desde el inicio Fosfatasa alcalina normal (< 40 IU/L) Hembra/ varn (2:1)

TRATAMIENTO
La mayora tendrn una vida media normal con un tratamiento efectivo Tto quelante: elimina el exceso de Cu y previene la reacumulacin Consigue: - Evolucin favorable de asintomticos - Normaliza funcin heptica de los presintomticos - Mejora 50% hepatopata avanzada Lactancia: no seguridad en el beneficio del tratamiento Comienzo a partir de los 3 aos

DIETA
No hay evidencia de que sea necesaria Evitar alimentos ricos en cobre: mariscos, hgado, nueces, chocolate y hongos Usar agua destilada si la concentracin de Cu es alta

PENICILAMINA
Frmaco

de 1 eleccin en EW Mecanismo: - excrecin urinaria de Cu (forma quelato soluble)

- activa la sntesis de MT (fijador de Cu no txico)

Dosis:
- Inicio: 1-1`5 g/da (4 tomas-en ayunas) - Mantenimiento: 750 mg/da - Asociar piridoxina (25 mg/da)

PENICILAMINA-EFECTOS 2
Aparecen

en un 30%!! Reacciones de hipersensibilidad (10%):

- Aparicin temprana (1 semana) - Fiebre, erupcin cutnea, adenopatas - Sustituir por otro quelante (trientina) o disminuir dosis y asociar prednisona

Sntomas neurolgicos:
- 25 % secuelas sustituir por trientina + Zinc o tetratiomolibdato

PENICILAMINA-EFECTOS 2
Efectos graves (5%):
- Sangre: trombopenia, leucopenia, anemia aplsica. - Sndrome nefrtico (Goodpasture), LES, miastenia. SUSPENDER.

Reacciones cutneas:
- Acantosis nigricans, pnfigo, elastosis serpinginosa perforante. SUSPENDER. Efectos menores (ageusia, malestar G-I, estomatitis). NO SUSPENDER

TRIENTINA
Terapia

de 2 lnea Menos potente pero igual de efectiva clnicamente Mecanismo: excrecin urinaria de Cu
interfiere con la absorcin intestinal

Dosis: 1-2 g/da (3 tomas-ayunas) Efectos adversos: menor toxicidad

- Anemia sideroblstica, ferropenia - Desaparecen los efectos adversos de penicilamina

ZINC
Mecanismo: activa sntesis de MT
- Enterocito: dismininuye la absorcin intestinal - Hepatocito: une Cu de forma atxica

Dosis: 150 mg/da (3 dosis). Separado de quelante. Efectos adversos: gastritis Indicaciones:
- Pacientes asintomticos - Mantenimiento tras detoxificacin - Combinado

TETRATIOMOLIBDATO
El

quelante ms potente Mecanismo:

- Forma complejo no txico con el cobre (previene su depsito en los tejidos) - Fija el Cu unido a MT

Indicaciones: - Deterioro neurolgico con penicilamina Problemas:

- Menos efectivo que trientina + Zinc y ms txico - No comercializado

TRANSPLANTE HEPATICO

Indicaciones: - Hepatitis fulminante (Indice pronstico) - Insuficiencia heptica aguda por abandono del tratamiento - Cirrosis descompensada Supervivencia: 79-87% al ao Enfermedad neurolgica severa: poca experiencia Transplante de donantes vivos heterocigotos Restablecimiento metabolismo normal (no tto)

EMBARAZO

Continuar el tratamiento Penicilamina, trientina y Zinc SIN RIESGO para el feto y la madre Si hay cirrosis, riesgo impredecible y no prevenible de HDA por VGE Si se prevee cesrea reducir dosis de penicilamina/trientina 6 semanas antes Evitar lactancia materna

MONITORIZACION

Efectos colaterales: Penicilamina/Trientina Hemograma + Funcin renal + Urianlisis Trientina: estudiar Fe Zinc Zinc srico Eficacia: Cu libre (<100 g/L). Evitar < 10 g/L Cupruria 24 horas (500-800 g/d)

RESPUESTA AL TTO

La clnica comienza a mejorar a partir del 6 mes La funcin heptica mejora lentamente Las transaminasas pueden persistir elevadas El abandono produce un rpido deterioro

INICIO DE MANTENIMIENTO
Asintomticos Funcin heptica normalizada Cu libre normal Cu urinario en el rango

Hasta 5 aos para conseguir terapia de mantenimiento

GRACIAS!!!

Foro Gastroenterologa

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Recomendaciones actuales

Vanessa Ortega Quevedo Octubre 2005