ASPECTOS GENERALES DEL METABOLISMO INTERMEDIO

Los organismos vivos interaccionan con su entorno

Las interacciones metablicas que se dan en todo ser vivo, as como su comunicacin al exterior, permiten mantener su homeostasis. El organismo humano no puede sustraerse a estos dos componentes esenciales de su funcionamiento, dado que como un sistema termodinmico abierto y flexible, requiere el intercambio de materia y energa con su entorno. La comprensin de estos conceptos fundamentales, es indispensable para el estudio del Metabolismo Intermedio

Q.F.B.Graciela Quintero Flores, M.C.

Conceptos de Metabolismo Intermedio

Metabolismo Intermedio puede definirse como: la suma de todas las reacciones qumicas efectuadas en las clulas una actividad celular altamente coordinada, sistemtica, intencionada, en la que intervienen multitud de sistemas enzimticos que conducen al intercambio de materia y energa con el medio ambiente

Funciones especficas del Metabolismo Intermedio

1.

2.
3.

4.

Al metabolismo Intermedio se le han asignado 4 funciones especficas: Obtener energa qumica para los organismos vivos, ya sea de la luz solar o alimentos Convertir nutrientes en componentes celulares (degradacin metablica) Ensamblar esos componentes en macromolculas propias de la clula Formar y degradar molculas requeridas para funciones celulares especializadas

Ciclo del Dixido de Carbono y el oxgeno entre los dominios autotrfico y heterotrfico.

Ciclo del Nitrgeno en la Bisfera.

Diferencias entre Anabolismo y Catabolismo

Rutas Metablicas

Localizacin celular de los procesos metablicos

Las reacciones metablicas ocurren en organelos subcelulares como ncleo, mitocondria, retculo endoplsmico (liso y rugoso), membrana celular, citoplasma, lisosomas, peroxisomas, etc. Esta organizacin celular es ventajosa porque permite el funcionamiento simultneo de vas metablicas diferentes, protege al organismo de la autodigestin, y permite un mejor control de cada proceso. Prcticamente cada organelo subcelular est comprometido en determinados procesos, que en conjunto realizan el metabolismo intermedio de esa clula

Funciones Metablicas de los diferentes organelos

Interrelaciones generales del metabolismo de los nutrientes

Metabolismo de Carbohidratos: Panorama General

Metabolismo de los triacilgliceroles: Panorama General

Panorama General del Metabolismo de los Nutrientes en el humano

Ubicacin de las Vas Metablicas: Interrelacin entre organelos celulares.

Interrelacin entre rganos. Estado Posprandial

Interrelacin entre rganos. Ayuno.

REGULACIN METABLICA

Es comprensible que la realizacin de los miles de reacciones bioqumicas que se realizan en cada clula deben obedecer mecanismos de control muy finos y precisos para mantener la vida. La Regulacin Metablica se realiza a dos niveles interrelacionados entre s como dos partes de un todo: regulacin enzimtica (control de ciertas enzimas llamadas regulatorias) regulacin en el organismo integrado (se refiere a la regulacin mediante seales inter-rganos y tejidos, y equivale a la regulacin hormonal )

MECANISMOS GENERALES DE REGULACIN ENZIMTICA

Mecanismos genticos que aumentan o disminuyen la expresin del gene que tiene la informacin para esa enzima (Induccin, Represin-Desrepresin Las enzimas pueden ser activadas o inactivadas IRREVERSIBLEMENTE por protelisis Las enzimas pueden ser activadas o inactivadas REVERSIBLEMENTE por modificacin covalente Las enzimas pueden ser reguladas por moduladores alostricos La velocidad de degradacin de las enzimas por proteasas en los lisosomas o proteasomas en el citosol determina la vida media de dichas enzimas

Medios Enzimticos de Regulacin Metablica

Enzimas Regulatorias o clave: su ubicacin y caractersticas Funcionalidad de las enzimas clave, depende de: su cantidad, su actividad, la disponibilidad de sustratos y condiciones del medio. Mecanismos que regulan la CANTIDAD de la enzima regulatoria: Expresin de los genes de la(s) enzima regulatoria, en respuesta a los cambios del medio celular o demanda metablica: Induccin, RepresinDesrepresin Recambio Enzimtico Cascadas Enzimticas: Muchas enzimas pueden ser irreversiblemente activadas o inactivadas por enzimas proteolticas (p. ej. Enzimas digestivas o cascadas de la coagulacin sangunea) Mecanismos que regulan la ACTIVIDAD de la enzima regulatoria: Regulacin alostrica Modificacin covalente (muchas enzimas pueden ser reversiblemente activadas o inactivadas por la adicin covalente de grupos qumicos) Ajuste de las condiciones del medio celular

Mecanismos Genticos

Represin Desrepresin: Producto final como seal represora (u otro metabolito). Se une a protenas reguladoras que bloquean al sitio O (opern), e inhiben la lectura de una informacin gentica, lo que disminuye la sntesis de una protena o enzima regulatoria. Cuando disminuye la seal represora, ocurre la Desrepresin. Induccin: Sustrato u otro metabolito como Inductores. Se une a protenas represoras inactivndolas, lo que activa al sitio O y permite la transcripcin de la informacin.

Modelo del Operon (Jacobs y Monod)

Operon 1 Represin enzimtica

Operon 2- Induccin enzimtica

Recambio Enzimtico

Depende de las velocidades de sntesis y degradacin de la enzima regulatoria: (Kdeg/Ks) Kdeg y Ks pueden ser afectadas por: -Factores fisiolgicos -Factores nutricionales -Factores hormonales -Condiciones del medio Ejemplos: Arginasa Heptica: aumenta Ks al aumentar la dieta protica y disminuye Kdeg en animales hambrientos. Triptofano oxigenasa: Glucocorticoides aumentan su Ks y en presencia de triptofano, disminuye su Kdeg.

Regulacin de la Cantidad de una Enzima Regulatoria:

Cascadas Enzimticas

Mecanismos Enzimticos que regulan la ACTIVIDAD de la enzima regulatoria:

REGULACION ALOSTRICA: Efectores alostricos positivos y negativos Caractersticas de las Enzimas alostricas: Cooperatividad Comportamiento cintico: enzimas K y V Inhibicin por retroaccin: Producto final Sistema de asas mltiples REGULACION POR MODIFICACION COVALENTE Unin covalente de grupos fosfato u otros grupos qumicos Enzimas Convertidoras CONDICIONES DEL MEDIO CELULAR ORGANIZACIN DE COMPLEJOS ENZIMTICOS. COMPARTIMENTALIZACION.

Diferencia en el comportamiento cintico entre

enzimas catalticas y enzimas alostricas.

Inhibicin por Retroalimentacin: Regulaciones Especficas

Inhibicin por Retroalimentacin: Asas Mltiples

Regulacin de la actividad enzimtica Modificacin Covalente por fosforilacin

Modificacin Covalente
(otras formas)

Las protenas enzimticas tambin pueden modificarse por Acetilacin en residuos de Lisina, mediante la participacin de Enzimas Convertidoras. En otros casos, la entrada de A.G. largos: (mirstico que se une a NH2 terminal y palmtico que se une a residuos de cistena) tambin modifican covalentemente una enzima. Ciertas protenas se activan por interaccin con RNA (adenoribosilacin) Modificacin por asociacin a otras protenas. (Ej: Calmodulina que se activa por iones Ca++, y modifica la conformacin de otras protenas como proten-quinasas)

Envo de seales entre rganos y tejidos Neurotransmisores y hormonas

S. Nervioso: transmite sus seales elctricamente por vas nerviosas bien definidas, y solo utiliza sustancias qumicas (neurotransmisores) para la comunicacin de clula a clula (receptores especficos)
S. Endocrino: utiliza sangre generalmente para enviar sus seales (hormonas) a sus tejidos blanco (receptores especficos)

Neurotransmisores y hormonas (diferencias)

Propiedad
Va de transmisin Accin

S. neuronal
nervios paracrina

S. endocrino
sangre Endocrina (principal) (paracrina, autocrina, neurocrina) Lento (seg, hrs) Larga (seg, hrs) Mltiples y diseminados

Tiempo de respuesta (velocidad) Duracin de la seal Tejidos blanco

Coordinacin

Rpida (<1seg) Corta (<1seg) nicos y localizados

Funcin motora

Regulacin metablica

Neurotransmisores y hormonas (semejanzas)

Ambos requieren receptores especficos : glucoprotenas Muchos metabolitos tienen funcin como neurotransmisores y hormonas (Ej. Insulina, glucagon, colecistocinina: hormonas clsicas con funcin neurocrina) Dopamina (neurotransmisor clsico, tiene funcin hormonal en el eje hipotalmico-hipofisiario) Ambos pueden utilizar sustancias qumicas similares o idnticas para sus efectos biolgicos: (AMP cclico p. Ej.) Ambos pueden actuar sobre los mismos tejidos, a veces con efectos idnticos (Ej. Liplisis en adipocitos estimulada por hormonas adrenales y/o por sistema nervioso simptico) En algunos casos tienen estructura qumica muy semejante. (Ej: adrenalina y noradrenalina) Pueden tener mecanismos de almacenaje y secrecin semejantes (dependientes de Ca++, en algunos casos)

Regulacin hormonal. Conceptos esenciales

(consultar referencias de apoyo)

Caractersticas generales del sistema endocrino Concepto de tejido blanco Caractersticas de los receptores hormonales Niveles circulantes de las hormonas Transporte plasmtico de las hormonas Inactivacin de las hormonas luego de pasar su seal Transduccin de la seal Cascadas hormonales

Activacin esencial del sistema endocrino

Transduccin de seales recibidas al interior de la celula

Diferentes receptores hormonales de superficie

CASCADAS HORMONALES
El eje hipotalmico-hipofisario comprende 5 ejes que regulan la biosntesis y liberacin de: H. tiroideas, glucocorticoides, esteroides, H. del crecimiento, prolactina.

Factores que afectan la respuesta a la hormona en la clula blanco

Velocidades de sntesis y secrecin de la hormona Velocidad de disociacin del par hormona-protena portadora (si hay) Conversin de la hormona a su forma activa Velocidad de destruccin de la hormona Cantidad, actividad y estado de ocupacin de los receptores Presencia de otras protenas o factores en la clula para pasar la seal Desensibilizacin del receptor en la clula blanco Regulacin positiva o negativa del receptor

Caractersticas generales de las hormonas (clasificacin segn su solubilidad)

Clasificacin de las hormonas (segun su naturaleza qumica)

Pptidos y Protenas
Esteroides Derivados de Aminocidos

Derivados de cidos Grasos Esenciales (Eicosanoides)

Diferentes tipos de estructura qumica de las hormonas

Derivados de cidos grasos esenciales: Eicosanoides

Miembros de los diferentes grupos de hormonas segun su naturaleza quimica

A)Hormonas Peptdicas (Sntesis Ribosomal: Muchas como pro o pre-pro hormonas. 1) Oligopptidos (Menos de 20 AA) Vasopresina, oxitocina Hormona liberadora de hormonas tiroideas (TRH) Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) Somatostatina Colecistocinina, secretina, PIG, PIV Endorfinas

2) Hormonas polipeptdicas H. paratiroidea, calcitonina Insulina, glucagon Polipptido pancretico Factores de Crecimiento insulnicos I y II (FCI, I, II) Epidrmico (FCF), Neural (FCN) Hormona Adrenocorticotrpica (ACTH)

3) Protenas (Ms de 50 AA) Somatotropina u Hormona del crecimiento (GH) Prolactina Somatomamotropina corinica Renina 4) Glucoprotenas Folitropina (FSH) (H. Folculo estimulante) Luteotropina (LH) Gonadotropina corinica (hCG) Tirotropina (TSH) Eritropoyetina

B) Derivados de Aminocidos 1) Tirosina Catecolaminas: Adrenalina (epinefrina) Nor-adrenalina (nor-epinefrina) Dopamina Hormonas tiroideas Tiroxina (T4) Triyodotironina (T3) 2) Triptofano Serotonina Melatonina Histamina

Precursor: Tirosina

Precursor: Tirosina

Precursor: Triptofano Triptofano Glutamato

C) Esteroides y derivados: Precursor: Glucocorticoides (Cortisol y relacionadas) Colesterol Mineralocorticoides (Aldosterona y otras) Hormonas Sexuales (Andrgenos, Estrgenos, progestgenos) Colecalciferol y otras formas de vitaminas D D) Derivados de Acidos Grasos esenciales : Eicosanoides (Prostaglandinas, Prostaciclinas, Tromboxanos, Leucotrienos)

Clasificacin de las Hormonas segn la localizacin de su receptor

Hormonas con receptor de superficie (en la membrana celular)

Hormonas con receptor intracelular (citoplasma o ncleo)

Location of Receptor

Classes of Hormones

Principle Mechanism of Action

Cell surface receptors (plasma membrane)

Proteins and peptides, catecholamines and eicosanoids

Generation of second messengers which alter the activity of other molecules - usually enzymes - within the cell

Intracellular receptors (cytoplasm and/or nucleus)

Steroids and thyroid hormones

Alter transcriptional activity of responsive genes

Hormonas con receptor de superficie

(clasificacin segn su 2. Mensajero)
Second Messenger Examples of Hormones Which Utilize This System

Cyclic AMP

Epinephrine and norepinephrine, glucagon, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, thyroid-stimulating hormone, calcitonin, parathyroid hormone, antidiuretic hormone

Protein kinase activity (actividad de tirosin quinasa)

Insulin, growth hormone, prolactin, oxytocin, erythropoietin, several growth factors

Calcium and/or phosphoinositides

Epinephrine and norepinephrine, angiotensin II, antidiuretic hormone, gonadotropin-releasing hormone, thyroid-releasing hormone.

Cyclic GMP

Atrial naturetic hormone, nitric oxide

Clasificacin de hormonas segn su mecanismo de accin

Mecanismos de accin hormonal

Hormonas que utilizan receptores acoplados a protenas G (mecanismo del AMP cclico y del Ca++/fosfoinositoles) Hormonas que utilizan GMP cclico Hormonas que utilizan receptores con actividad de tirosn quinasa (RTK) Hormonas que utilizan receptores intracelulares

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G (GPCR)

Es la familia mas grande de receptores hormonales conocida Responden a muchas hormonas (p. ej: catecolaminas, TSH, PTH, derivados del acido araquidonico) y tambien a muchos neurotransmisores (glutamato, dopamina, GABA), asi como a muchos odorizantes y saborizantes (que estimulan el olfato, gusto) y a la luz (rodopsina) Tienen 7 helices transmembrana con un segmento N-terminal extracelular como parte del dominio que recibe a los ligandos, y un segmento C-terminal intracelular que interactua con proteinas G Proteinas G de membrana: son heterotrimeros formados por 3 subunidades (alfa, beta, gama) que dependen de nucleotidos de guanina. Se activan por GTP, se inactivan por GDP, los cuales se asocian a la subunidad alfa, que se disocia de las beta-gama y actua sobre un efector (adenil ciclasa o fosfolipasa C)

Ejemplo de Receptor acoplado a proteinas G

Activacin de las protenas G de membrana por el complejo Hormona-Receptor, y terminacin de la seal. (E1 es Adenil ciclasa en el mecanismo del AMPc, o Fosfolipasa C en el mecanismo del Ca++/FI)

Mecanismo de hormonas que utilizan AMP ciclico (sntesis y destruccin del AMPc)

Imagen de adenil-ciclasa

Mecanismo del AMP ciclico. (subclasificacin de las hormonas que lo utilizan)

Sistema de segundo mensajero de la adenilato ciclasa

Protein-quinasas A como mediadoras del AMPc

Efectos fisiolgicos del AMP cclico

Mediante la activacin de Protein-Quinasas-A, causa la fosforilacin de protenas (enzimas) modificando sus acciones, tales como: Modificacin de enzimas en el citoplasma celular Regulacin de canales inicos (para la secrecin de agua en el intestino por ejemplo)

Activacin de protenas cromosmicas

Expresin de genes (protenas CREB en ncleo). Genes inducibles por AMPc

Efectos del AMP c

Efectos biolgicos dependientes de AMPc

Genes inducibles por AMPc

Mecanismo del Ca++/Fosfoinositoles (fosfolpidos de membrana)

Mecanismo: Calcio/Fosfoinositoles Fosfatidil-Inositol (Fosfolpido de membrana)

Contiene grupos Fosfato en los OH 4,5 Accin hormonal (mediante Prot G)

Segundos mensajeros en el mecanismo del Ca++/FI: IP3 y diacil-glicerol

Mecanismo del Fosfatidilinositol y Calcio

Mecanismo del Fosfatidilinositol y el Calcio

Visin en conjunto de los Sistemas de AMPc y Fosfatidil Inositol/Calcio

Regulacin por GMPc como segundo mensajero

Receptor de Insulina: Cascada de quinasas

Receptor de insulina

Hormonas con receptor intracelular (lipoflicas) (eventos)

La hormona entra a la clula y activa a su receptor en citoplasma o ncleo El complejo Hormona-receptor se une al elemento o unidad de respuesta hormonal en el ncleo a travs de protenas nucleares especficas (generalmente en pares) Se activa la transcripcin de los genes afectados por el complejo hormona-receptor

Mecanismo de accin de las hormonas lipoflicas

Unidad de Respuesta Hormonal