Brain Protection

Oscar Leonardo Mosquera Dussan Ingeniero Electrnico.

Agenda
Introduccin Cascada Isqumica Agentes Neuroprotectores
NMDA and AMPA/Kinase-Receptor Antagonist. Bloqueo de canales de Calcio. MK-801. Radicales libres y lipidos antioxidantes. Oxido Nitrico. Hipotermia.

Introduccin
Lesin cerebral
Exgena Endgena

Secuelas neurolgicas
Isquemia Cerebral

Mecanismo Directo

Mecanismo Indirecto

Perfusin

Flujo sanguneo

Relevancia
Cada 15 segundos una persona sufre lesin traumtica cerebral (TBI), De 1M de pacientes tratados, 50k morirn y 80k quedaran lisiados. Lesiones cerebrales ocurren con mayor frecuencia que cncer de seno. La Brain Injury Asociation reporto que TBI es la causa mas frecuente de muerte en nios y adolescente en los Estados Unidos.

Cascada Isqumica
Cascada Isqumica perfusin cerebral y autorregulacin Dficit de oxigeno Decremento ATP (fosforilacion oxidativa) Sodio Potasio (m. cell) Sodio-Calcio ATPase Mitocondria Calcio intracelular ++ Cascada proteolitica -Hipotensin o hipertensin -Imbalance anatmico intracraneal -trauma cerebral -hipoxemia

Metabolismo anaerbico

Hidrogeno-calcio ATPase R.E.

Membrana Celular

Imbalance Inico, liberacin de aspartate, glutamato

Sobre-estimulacin

AMPA

NMDA

despolarizacin de la membrana celular y activacin de NMDA

Influjo de sodio y calcio, eflujo de potasio

Incremento en Calcio intracelular

Cascada de eventos intracelulares

Muerte celular neuronal

Efectos
Calcio Precipita glucolisis durante hipoxia resulta en metabolismo anaerbico y acidosis lctica.

Anoxia

En el cerebro se toma alrededor de 20 minutos durante anoxia para que las reservas de glucosa se agoten. Tejido Peri-infartado, Ischemic penumbra. -> infarto y apoptosis

A. Lctica

Dao estructural en clulas neuronales, ausencia de re- oxigenacin Lactato causa liberacin de iones de hierro, catalizador para generacin de radicales de hidroxilo, junto a radicales de oxigeno, muerte celular. Radicales libres++, puede causar oxidacin de protenas y lpidos a nivel mitocondrial, disrupcin de la membrana.

Agentes Neuroprotectivos
NMDA and AMPA/Kinase-Receptor Antagonist.
Bloqueo de canales de Calcio. MK-801. Radicales libres y lpidos antioxidantes. Oxido Ntrico.

Hipotermia.

NMDA and AMPA/Kinase-Receptor Antagonist.

Investigados extensivamente en modelos animales de isquemia cerebral. Ninguno de estos antagonistas a demostrado clara eficacia en humanos.

Calcium Channel Blockers

Interrupcin del flujo de calcio al interior de la clula, podra prever la cascada isqumica. 5 Principales canales de calcio. Cuales son importantes respecto al CNS? El rol de los bloqueadores in lesiones de la cabeza es aun incierto, y largos estudios deben ser desarrollados.

MK-801
Droga experimental con accin antagonista del receptor NMDA Puede bloquear la entrada de calcio a la clula. (phencyclidine receptor) Terapia crnica puede tener efectos adversos en procesos normales del CNS como aprendizaje y memoria.

Free Radicals and lipid antioxidants

Enzimas endgenas, glutathione peroxidase, superoxide dismutase, catalase, han mostrado que proveen proteccin contra el dao causado por radicales libres en modelos animales de lesin cerebral. Recientes estudios en humanos han fallado en demostrar cualquier beneficio significativo. A pesar de la dificultad de probar el beneficio de estos modelos, investigaciones para descubrir el antioxidante ideal estn en marcha.

Nitric Oxide
Puede ser toxico o neuroprotector, dependiendo de su estado redox. (NO+ nitrosonium es neuroprotector, el NO radical es toxico). Oxido nitrico sintasa NOS (neuronal y endotelial) Estudios demuestran que la activacin de NOS neuronal exacerba necrosis isqumica. Por otro lado, NOS endotelial es neuroprotector. Hasta el momento, se desconoce como activar selectivamente un tipo de NOS en lugar del otro.

Hypothermia
Hipotermia leve por enfriamiento de superficie en humanos ha sido usado efectivamente para proteccin cerebral desde 1980. Mediante hipotermia, los requerimientos de oxigeno son reducidos y el cerebro protegido. Consumo de oxigeno es reducido alrededor de 7% por decremento de grado centigrado en temperatura corporal. Afecta cascada isqumica mediante la reduccin de glutamate, glycine. Factores Claves: Tiempo de inicio. Duracion. Profundidad de hipotermia (mild hypothermia 33 -34C ) Efectos adversos, si el apropiado recalentamiento falla : Bleeding dyscrasias. Atrial or ventricular arrhytmias. Acidosis. Neuropatias sensoriales. Shivering Infusion instravenosa de cold fluids y enfriamiento de la superficie del paciente. Beneficios a largo plazo aun no determinados.

Conclusiones
Es necesario mantener una adecuada presin de perfusin cerebral (probablemente mediante el mantenimiento de una presin arterial media de al menos 80 mm Hg ). Hipotermia leve parece ser benfica. El uso de receptores antagonistas NMDA y bloqueadores parecen ser benficos, pero no se sabe realmente cuales deberan ser las dosis benficas.

Gracias! ?